CN112390701B - 一种双烯雌酚前体的制备方法与应用 - Google Patents

一种双烯雌酚前体的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双烯雌酚前体的制备方法与应用。所述双烯雌酚前体的制备方法包括：在保护性气氛中，使包含有烯基硼、钯催化剂、碱性物质、添加剂和溶剂的均匀混合反应体系于25～100℃反应1～24h，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得所述双烯雌酚前体。本发明提供的双烯雌酚前体的制备方法具有选择性高、反应条件温和、操作简单、反应高效和官能团兼容性良好等优点。

Description

一种双烯雌酚前体的制备方法与应用
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种双烯雌酚的制备方法与应用。
背景技术
双烯雌酚作为一种常见的人工合成非甾类雌激素，可调节动物的生长模式。20世纪60年代起，该类激素作为促生长剂被广泛用于畜牧业和水产业，从而促进动物蛋白质沉积和快速增重。所述双烯雌酚前体具有式(Ⅱ)所示的结构。目前该类化合物的传统合成方法存在反应选择性较差、产物结构不单一、合成步骤繁琐等难点。因此，发展一种高效、简单、高选择性的制备该类化合物的方法具有重要的实际应用价值。
Figure BDA0002170880510000011
发明内容
本发明的主要目的在于提供了一种双烯雌酚前体的制备方法与应用，以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种双烯雌酚前体的制备方法，其包括：在保护性气氛中，使包含有烯基硼、钯催化剂、碱性物质、添加剂和溶剂的均匀混合反应体系于25～100℃反应1～24h，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得所述双烯雌酚前体。
进一步地，所述双烯雌酚前体具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0002170880510000021
其中，R1包括氟基和/或甲氧基，R2包括甲基，且不限于此。
本发明实施例还提供了前述方法制备的双烯雌酚前体于制备医药合成中间体的应用。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
1)本发明提供的双烯雌酚前体的制备方法以简单、经济、易得的原料为底物，高效的、高选择性合成双烯雌酚前体，这类化合物在合成药物中间体以及有机光电材料科学中有很大的应用前景；
2)本发明提供的双烯雌酚前体的制备方法改进了传统制备方法中存在反应选择性控制困难、产物结构不单一、合成步骤繁琐等缺点。而本发明反应条件相对温和、操作简单、原料经济易得、反应选择性高且官能团兼容性好；
3)本发明采用的原料烯基硼已有合成方法，制备简单，这在一定程度上提高了该反应的可操作性，实现了原料的高值化利用。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是使用了一种全新的反应路线，使用烯基硼试剂作为原料，在钯催化剂的条件下，“一锅法”高选择性地实现了双烯雌酚前体的合成。
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例的一个方面提供了一种双烯雌酚前体的制备方法，其包括：在保护性气氛中，使包含有烯基硼、钯催化剂、碱性物质、添加剂和溶剂的均匀混合反应体系于25～100℃反应1～24h，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得所述双烯雌酚前体。
进一步地，所述双烯雌酚前体具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0002170880510000031
其中，R1包括氟基和/或甲氧基，R2包括甲基，且不限于此。
在一些实施例中，所述添加剂、烯基硼、钯催化剂、碱性物质的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(0.01～0.3):(1.0～5.0)。
进一步地，所述钯催化剂包括二氯化钯和/或双(三苯基膦)二氯化钯，且不限于此。
进一步地，所述碱性物质包括碳酸钠，且不限于此。
进一步地，所述添加剂包括对甲苯磺酰氯，且不限于此，所述添加剂可以通过商业购买或者其他途径获得。
进一步地，所述溶剂包括叔丁醇与水的混合溶剂，优选的，所述叔丁醇与水的体积比为1:1。
进一步地，所述淬灭剂包括石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种，且不限于此。
进一步地，所述保护性气氛包括氮气气氛和/或惰性气体气氛，且不限于此。
在一些具体实施例中，本发明的双烯雌酚前体的制备方法的反应方程式如下：
Figure BDA0002170880510000041
其中，R1包括氟基和/或甲氧基，R2包括甲基，且不限于此。
在一些实施例中，所述的制备方法后处理包括：在所述的反应淬灭后，对所获混合物萃取、干燥、浓缩、柱层析分离，获得所述双烯雌酚前体。
进一步地，所述萃取过程中使用的萃取剂包括石油醚和/或乙酸乙酯和/或二氯甲烷，且不限于此。
进一步地，所述干燥过程中使用的干燥剂包括无水硫酸钠，且不限于此。
本发明实施例的一个方面还提供了前述方法制备的双烯雌酚前体于制备医药合成中间体的应用。
综上所述，藉由上述技术方案，本发明的制备方法以简单、经济、易得的原料为底物，在钯金属催化剂、碱性物质和添加剂的参与下高效的、高选择性地合成双烯雌酚前体，反应条件相对温和、操作简单、原料经济易得、官能团兼容性良好，获得的目标产物在制备药物中间体以及有机光电材料科学中有很大的应用前景。
下面结合若干优选实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下面所用的实施例中所采用的实验材料，如无特殊说明，均可由常规的生化试剂公司购买得到。
实施例1
在氮气氛围下，将烯基硼1(0.5mmol)，二氯化钯(0.025mmol)，对甲苯磺酰氯(0.25mmol)，碳酸钠(1.0mmol)，叔丁醇(3mL)，水(3mL)和磁子依次加入到烘烤过的25mL玻璃耐压管中。随后将玻璃耐压管于室温下(25℃)反应12小时。反应结束后，向体系中加入石油醚淬灭反应并萃取，柱层析分离得到产物，产率79％。
Figure BDA0002170880510000051
本实施例获得产物的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.09(m,4H),7.08–7.03(m,4H),5.16(d,J＝7.6Hz,2H),1.84–1.76(m,4H),0.80(t,J＝7.6Hz,6H)ppm；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.7(d,J＝244.8Hz),142.7,135.7(d,J＝3.6Hz),133.7,131.3(d,J＝8.1Hz),114.9(d,J＝21.2Hz),22.8,14.2ppm。
实施例2
在氮气氛围下，将烯基硼3(0.2mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(0.02mmol)，对甲苯磺酰氯(0.1mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，叔丁醇(5mL)，水(5mL)和磁子依次加入到烘烤过的25mL玻璃耐压管中。随后将玻璃耐压管于35℃反应12小时。反应结束后，向体系中加入石油醚淬灭反应并萃取，柱层析分离得到产物，产率63％。
Figure BDA0002170880510000052
本实施例获得产物的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.28(q,J＝6.8Hz,2H),3.83(s,6H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,145.0,132.3,130.9,125.1,113.4,55.2,15.2ppm；
HRMS(ESI)calcd for C20H22O2[M]+:294.1620；found:294.1623。
实施例3
在氮气氛围下，将烯基硼3(0.5mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(0.03mmol)，对甲苯磺酰氯(0.1mmol)，碳酸钠(0.5mmol)，叔丁醇(5mL)，水(5mL)和磁子依次加入到烘烤过的25mL玻璃耐压管中。随后将玻璃耐压管于100℃反应1小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯淬灭反应并萃取，柱层析分离得到产物，产率50％。
Figure BDA0002170880510000061
实施例4
在氮气氛围下，将烯基硼3(0.1mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(0.001mmol)，对甲苯磺酰氯(0.1mmol)，碳酸钠(0.1mmol)，叔丁醇(5mL)，水(5mL)和磁子依次加入到烘烤过的25mL玻璃耐压管中。随后将玻璃耐压管于25℃反应24小时。反应结束后，向体系中加入二氯甲烷淬灭反应并萃取，柱层析分离得到产物，产率70％。
Figure BDA0002170880510000062
综上所述，本发明提供的双烯雌酚前体的制备方法以简单、经济、易得的原料为底物，在钯金属催化剂、添加剂和碱性物质的参与下高选择性地合成了双烯雌酚前体，反应条件相对温和、操作简单、原料经济易得、反应高效，官能团兼容性良好，获得的双烯雌酚前体在制备药物中间体中有很大的应用前景。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外，除非具体陈述，否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性，而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。

Claims (7)

1.一种双烯雌酚前体的制备方法，其特征在于包括：在保护性气氛中，使包含有烯基硼、钯催化剂、碱性物质、添加剂和溶剂的均匀混合反应体系于25~100℃反应1~24 h，然后加入淬灭剂淬灭反应，再经后处理制得所述双烯雌酚前体；
其中，所述烯基硼的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
时，所述双烯雌酚前体的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；或者，所述烯基硼为的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
时，所述双烯雌酚前体的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
所述钯催化剂选自二氯化钯和/或双（三苯基膦）二氯化钯；所述碱性物质选自碳酸钠；所述添加剂选自对甲苯磺酰氯；所述溶剂选自叔丁醇与水的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂、烯基硼、钯催化剂、碱性物质的摩尔比为1.0:（1.0~5.0）:（0.01~0.3）:（1.0~5.0）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叔丁醇与水的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1:1；所述淬灭剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护性气氛选自氮气气氛和/或惰性气体气氛。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括：将所述的反应淬灭后，对所获混合物萃取、干燥、浓缩、柱层析分离，获得所述双烯雌酚前体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述萃取过程中使用的萃取剂选自石油醚和/或乙酸乙酯和/或二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述干燥过程中使用的干燥剂选自无水硫酸钠。
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