CN107629051B - 一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法。首先以N，N‑二甲基苯胺作为反应原料经氧化羰基化反应得到N‑甲基靛红酸酐，再经胺解反应得到N‑(2‑吲哚乙基)‑2‑(甲氨基)苯甲酰胺，最后通过环化反应三步合成吴茱萸碱化合物。本发明方法合成手段新颖，反应原料简单易得，合成步骤简洁，反应条件温和，操作工艺简单，符合绿色化学的发展要求，并且利用羰基化反应成功合成了吴茱萸碱。

Description

一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法
技术领域
本发明属于医药、临床、细胞生物学等技术领域，具体涉及一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法。
背景技术
吴茱萸属芸香科植物，是一种传统的中药，始载于《神农本草经》，其在临床上的应用已有数百年的历史。吴茱萸碱是吴茱萸的有效成分之一，具有散热止痛、健脾止呕、助阳止泻、调节体温、减肥等功效。吴茱萸碱的传统合成方法主要有四种，都是以N-甲基邻氨基苯甲酸作为反应原料，而N-甲基邻氨基苯甲酸需要以邻氨基苯甲酸为反应原料经甲基化制备；因此传统的合成方法往往反应步骤繁琐，反应效率较低。在这样的研究背景之下，我们提出了一种利用羰基化反应构建吴茱萸碱的新方法，通过羰基化反应三步法合成了吴茱萸碱，为该类化合物的合成提供了一条新颖的合成路线，该路线所涉及的原料廉价易得，反应条件温和，反应路线简洁。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法。
本发明思路：以N，N-二甲基苯胺作为反应原料经氧化羰基化反应、胺解反应、环化反应三步合成吴茱萸碱化合物。
具体步骤为：
(1) 取N，N-二甲基苯胺置于容器中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，套上充有一氧化碳和氧气混合气体的气球，一氧化碳和氧气的体积比为10:1~100，于40~150℃下搅拌反应1~10小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到N-甲基靛红酸酐；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1~40:1。
(2) 取步骤(1)制得的N-甲基靛红酸酐置于圆底烧瓶中，加入色胺并用乙腈溶解，于常温下搅拌反应1~48小时，薄层色谱法跟踪检测至反应结束，过滤，萃取，分离提纯得到N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺，实现胺解过程；所述N-甲基靛红酸酐与色胺的摩尔比为1:1~4。
(3) 取步骤(2)制得的N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺置于圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸作为催化剂，用甲苯溶解，加入过量的原甲酸三乙酯，100~140℃下回流反应1~72小时至反应结束，过滤，萃取，分离提纯得到吴茱萸碱，实现环化过程。
所述催化剂为氯化钯、碘化钯、溴化钯、醋酸钯、二氯二乙腈钯、三氟乙酸钯或双三苯基磷二氯化钯，且催化剂的加入量为：催化剂与N，N-二甲基苯胺的摩尔比为0.05~0.5:1。
所述氧化剂为氧气、对苯醌、二氧化锰、碳酸银、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化铜、氯化亚铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、硝酸铜或过硫酸钾，且氧化剂的加入量为：氧化剂与N，N-二甲基苯胺的摩尔比为1~4:1。
所述溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比例为0.01~100:1。
所述气球的压力为1~100个大气压。
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明方法合成手段新颖反应原料简单易得，合成步骤简洁，反应条件温和，操作工艺简单，符合绿色化学的发展要求，并且利用羰基化反应成功合成了吴茱萸碱。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
图2为本发明实施例1中得到的N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺的核磁共振氢谱。
图3为本发明实施例1中得到的N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺的核磁共振碳谱。
图4为本发明实施例1中合成的吴茱萸碱的核磁共振氢谱。
图5为本发明实施例1中合成的吴茱萸碱的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，氯化钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌反应5小时。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率27%。
(2) 在25 mL的圆底烧瓶中加入1.0毫摩尔步骤(1)制得的N-甲基靛红酸酐，1.0毫摩尔色胺，加入乙腈作为反应溶剂，于常温下搅拌反应8小时。TLC（薄层色谱法）跟踪检测，待反应结束后停止搅拌，反应液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺，产率95%。
N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺的结构表征数据如下所示：（见图2和图3）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.0, 152.7, 135.7, 132.6, 114.6, 110.9,108.6, 29.6。
根据以上数据推断所得N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺的结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
(3) 在25 mL的圆底烧瓶中加入1.0毫摩尔步骤(2)制得的N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺，0.3毫摩尔对甲苯磺酸，加入甲苯作为溶剂溶解，加入1.5毫摩尔原甲酸三乙酯，于120℃下回流反应36小时。TLC（薄层色谱法）跟踪检测，待反应结束后停止搅拌，反应液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到化合物吴茱萸碱，产率74%。
本实施例所得吴茱萸碱的结构表征数据如下所示：（见图4和图5）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H)。
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.0, 152.7, 135.7, 132.6, 114.6, 110.9,108.6, 29.6。
根据以上数据推断所得吴茱萸碱的结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
实施例2：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，双三苯基磷二氯化钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率49%。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。
实施例3：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率68%。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。
实施例4：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率17%。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。
实施例5：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，氯化铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为10:1，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到痕量的N-甲基靛红酸酐。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。
实施例6：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为溶剂，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率10%。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。
实施例7：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为5:1，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率37%。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。
实施例8：
(1) 在25 mL的试管中加入N,N-二甲基苯胺0.2毫摩尔，二氯二乙腈钯0.01毫摩尔，醋酸铜0.2毫摩尔，加入甲苯（PhMe）和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 3毫升作为混合溶剂，体积比为1:1，套上含有一氧化碳和氧气（体积比为：1:1）的气球作为羰基源，于100℃下搅拌。TLC（薄层色谱法）检测反应结束后将反应液冷却到室温，取下气球，缓慢放空未反应的一氧化碳和氧气。 反应液过滤，滤液减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到N-甲基靛红酸酐，产率21%。
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。

Claims (1)

1.一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法，其特征在于具体步骤为：
(1) 取N，N-二甲基苯胺置于容器中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，套上充有一氧化碳和氧气混合气体的气球，一氧化碳和氧气的体积比为1:1，于40~150℃下搅拌反应1~10小时，反应结束后冷却至室温，拆除气球，反应液过滤，减压蒸除溶剂后，得粗产物，经柱层析提纯得到N-甲基靛红酸酐；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1~40:1；
(2) 取步骤(1)制得的N-甲基靛红酸酐置于圆底烧瓶中，加入色胺并用乙腈溶解，于常温下搅拌反应1~48小时，薄层色谱法跟踪检测至反应结束，过滤，萃取，分离提纯得到N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺，实现胺解过程；所述N-甲基靛红酸酐与色胺的摩尔比为1:1~4；
(3) 取步骤(2)制得的N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺置于圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸作为催化剂，用甲苯溶解，加入过量的原甲酸三乙酯，100~140℃下回流反应1~72小时至反应结束，过滤，萃取，分离提纯得到吴茱萸碱，实现环化过程；
所述催化剂为氯化钯、碘化钯、溴化钯、醋酸钯、二氯二乙腈钯、三氟乙酸钯或双三苯基磷二氯化钯，且催化剂的加入量为：催化剂与N，N-二甲基苯胺的摩尔比为0.05~0.5:1；
所述氧化剂为氯化铜或醋酸铜，且氧化剂的加入量为：氧化剂与N，N-二甲基苯胺的摩尔比为1~4:1；
所述溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，其中甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比例为10:1；
所述气球的压力为1~100个大气压。
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