CN108689901A - 一种氮杂环丙烯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种氮杂环丙烯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(II)所示氮杂环丙烯类化合物的合成方法，其在碱存在下，使用式(I)所示肟酯衍生物发生分子内亲核环化反应得到，其中，R1选自C1‑C3的烷基、苯基，取代苯基，萘基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1‑C6的烷基，C1‑C6的烷氧基，环己基；R2选自氢、苯基；R3选自氢、C1‑C6的烷基、卤素。本发明反应条件温和、生产成本低、适用范围广且合成产率高，为合成具有药物活性的氮杂环丙烯类化合物提供了简捷的新途径。

Description

一种氮杂环丙烯类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氮杂环丙烯类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
现代制药、农药行业中，氮杂环丙烯类化合物广泛用于有机杂环中间体制备和药物合成。在有机合成中，氮杂环丙烯作为一种非常重要的中间体被广泛用于合成含氮杂环化合物（如吡咯、吡啶、吲哚、异喹啉、噁唑等）。传统合成氮杂环丙烯的方法主要有两种：（1）加热或者光催化下烯基叠氮的重排反应；（2）N-磺酰基肟的分子内环化反应。第一种方法使用易爆炸的叠氮化合物作为原料；第二种方法原料不易制备，副反应多。这些方法都不符合绿色化学的发展方向，且这些方法存在所用试剂的毒性大，昂贵，而且对环境污染严重，对设备具有强烈的腐蚀性以及原料不易制备，不适宜大规模生产等缺点。
鉴于现有制备方法的种种不足，开发出一种反应条件温和、生产成本低、底物适用范围广泛且产率高的制备氮杂环丙烯类化合物的新方法具有很强的实际应用意义，它将简化反应程序，提高反应效率，变得安全而且易于操作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、生产成本低、适用范围广、合成产率高的氮杂环丙烯类化合物的制备方法。
本发明实现过程如下：
一种合成式（II）所示氮杂环丙烯类化合物的方法，在碱存在下，式（I）肟酯衍生物发生分子内亲核环化反应得到式（II）所示氮杂环丙烯类化合物，
其中，R1选自C1-C3的烷基、苯基，取代苯基，萘基；R2选自氢、苯基；R3选自氢、C1-C6的烷基、卤素。
所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，环己基。
所述的碱为无机碱，如碳酸铯，碱用量为式（I）肟酯衍生物用量的20~120 mol%。
上述反应溶剂为DMA、DMF、DMSO、NMP，优选为DMF。
上述反应在惰性气体环境中进行，所述惰性气体为氩气。
上述反应温度为60~100oC，优选的反应温度为60~80oC。
本文中使用的“Et”是指乙基，“Ac”是指乙酰基，“ t Bu”是指叔丁基。
本发明方法具有反应条件温和、操作简单、适用范围广、生产成本低、合成产率高等特点。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，现举例说明，但是这些实施例并不以任何方式限定本发明的范围。
实施例1：由1,2-二苯乙酮肟酯I-a制备2,3-二苯基-2H-氮杂环丙烯II-a
向100mL圆底烧瓶中，加入1,2-二苯乙酮肟酯I-a（1.27 g, 0.005 mol），碳酸铯（1.95g, 0.006 mol, 120 mol%）和15 mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），在一个氩气的反应体系中，加热至80 ℃，薄层色谱检测反应，3小时后冷却至室温，反应混合物用水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，对反应物的粗品进行重结晶或通过柱色谱分离得纯品0.79 g，产物为黄色固体，产率82%。
结构分析：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.52(m, 3H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 163.4, 140.8, 133.2, 129.9, 129.2, 128.2, 127.0, 126.0,124.0, 34.4. HRMS Calcd (ESI) m/z for C14H11NNa: [M+Na] + 216.0784. Found:216.0786。
实施例2：由对氟-二苯乙酮肟酯I-b制备2H-氮杂环丙烯II-b
向10mL圆底烧瓶中，加入对氟-二苯乙酮肟酯I-b（54.2 mg, 0.2 mmol），碳酸铯（13.0mg, 0.04 mmol, 20 mol%）和1 mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），在一个大气压的氩气气氛中抽气之后再充气，这样重复三次之后80 ℃反应，薄层色谱检测反应直到反应结束为止，反应混合物用水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，对反应物的粗品通柱色谱分离得纯品31.5 mg，产物为黄色固体，产率75%。
结构分析：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H),7.30-7.22 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 165.6 (d, J CF = 253.9 Hz), 162.5, 140.5, 132.2 (d, J CF = 9.2 Hz),128.3, 127.2, 126.0, 120.4, 116.7 (d, J CF = 22.3 Hz), 34.5. HRMS Calcd (ESI)m/z for C14H10FNNa: [M+Na] + 234.0689. Found: 234.0698。
实施例3：由肟酯I-c制备氮杂环丙烯II-c
向10mL圆底烧瓶中，加入肟酯I-c （53.4 mg, 0.2 mmol），碳酸铯（78.2 mg, 0.24mmol, 120 mol%）和1 mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），将圆底烧瓶在一个大气压的氩气气氛中抽气之后再充气，这样重复三次之后60 ℃反应，薄层色谱检测反应直到反应结束为止，待反应结束后，冷却至室温，反应混合物用水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相并将其真空旋干，对反应物的粗品通过柱色谱分离得纯品34.8 mg，产物为黄色固体，产率84%。
结构分析：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.18 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.49 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 167.4, 141.7, 128.3, 127.8, 126.9, 42,7, 12.8. HRMS Calcd (ESI) m/zfor C15H13NNa: [M+Na] + 230.0940. Found: 230.0947。
使用不同的式(I)二苯乙铜肟酯衍生物参照上述实例，具体制备氮杂环丙烯衍生物方法，其结果如下表所示。
注：1-26反应均在惰性气体氩气氛围中进行。 a 肟酯衍生物(I) (0.2 mmol); b 肟酯衍生物(I) (5 mmol)。

Claims (10)

1.一种合成式（II）所示氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：在碱存在下，式（I）肟酯衍生物发生分子内亲核环化反应得到式（II）所示氮杂环丙烯类化合物，
其中，R1选自C1-C3的烷基、苯基，取代苯基，萘基，所述取代苯基的取代基选自卤素，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，环己基；
R2选自氢、苯基；
R3选自氢、C1-C6的烷基、卤素。
2.根据权利要求1所述合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：所述的碱为无机碱。
3.根据权利要求2所述合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸铯。
4.根据权利要求1至3任意之一所述合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：碱用量为式（I）肟酯衍生物用量的20~120 mol%。
5.根据权利要求1所述的合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：反应溶剂为DMA、DMF、DMSO、NMP。
6.根据权利要求5所述的合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：反应溶剂为DMF。
7.根据权利要求1所述的合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：反应在惰性气体环境中进行。
8.根据权利要求7所述的合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：所述惰性气体为氩气。
9.根据权利要求1所述的合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：反应温度为60~100oC。
10.根据权利要求9所述的合成氮杂环丙烯类化合物的方法，其特征在于：反应温度为60~80oC。
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