CN107459536B - 一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种绿色合成4‑二茂铁基喹啉衍生物的新方法。本发明的突出特色是在少量有机酸的催化下，二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺在水中发生三组分环化反应，一步高效合成了2‑二茂铁基喹啉衍生物。本发明与现有技术相比具有不使用重金属盐、不使用有毒溶剂甲苯、不需惰性气体保护、反应条件温和、产率高、成本低、绿色环保等优点。对丰富结构多样性的喹啉金属有机衍生物提供了新的有效途径，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于金属有机杂环化合物的合成领域，具体涉及一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法。
背景技术
喹啉是一种重要的含氮稠杂环有机化合物，其衍生物结构丰富多样，具有广泛的生物活性。在许多天然产物、医药、农药和染料等化学品分子中都有喹啉杂环骨架存在，特别是在新药开发领域，将喹啉环引入某些有机化合物的分子结构中，往往会呈现出诸如抗微生物、抗疟疾、抗艾滋病毒、抗结核病、抗肿瘤等生物活性((a)Heiniger,B.；Gakhar,G.；Prasain,K.；Hua,D.H.；Nguyen,T.A.Anticancer Res.2010,30,3927.(b)Teguh,S.C.；Klonis,N.；Duffy,S.；Lucantoni,L.；Avery,V.M.,Hutton,C.A.；Baell,J.B.；Tilley,L.J.Med.Chem.2013,56,6200.(c)Kouznetsov,V.V.；Gómez,C.M.M.；Derita,M.G.；Svetaz,L.；Olmo,E.；Zacchino,S.A.Bioorg.Med.Chem.2012,20,6506.(d)Puskullu,M.O.；Tekiner,B.；Suzen,S.Mini-Rev.Med.Chem.2013,13,365.)。此外，将喹琳环引入某些小分子药物结构中，可有效提升其生理活性，增强其药效(Biot,C.；Castro,W.；Botte,C.Y.；Navarro,M.Dalton Trans.2012,41,6335.)。因此，喹啉及其衍生物的设计合成方法学研究一直备受青睐。
二茂铁是一种重要的金属有机化合物，具有独特的夹心结构，不仅性质稳定，而且毒性低，被广泛用于医学、生物、染料、电化学、液晶材料、感光材料等领域((a)Sen,R.；Saha,P.；Sarkar,A.；Ganguly,S.；Chatterjee,M.Free Radical Res.2010,44,1289.(b)Dive,D.；Biot,C.Chem.Med.Chem.2008,3,383.)。研究发现，在某些生物活性分子中引入二茂铁结构能显著提高其生物活性((a)Top,S.；Tang,J.；Vessières,A.；Carrez,D.；Provot,C.；Jaouen,G.Chem.Commun.1996,955.(b)Hillard,E.；Vessières,A.；Thouin,L.；Jaouen,G.；Amatore,C.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,285.(c)Hamels,D.；Dansette,P.M.；Hillard,E.A.；Top,S.；Vessieres,A.；Herson,P.；Jaouen,G.；Mansuy,D.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9124.(d)Kilpin,K.J.；Dyson,P.J.Chem.Sci.2013,4,1410.)。因此，把二茂铁结构引入喹啉衍生物，不仅可以扩展其结构的多样性，而且有望获得生物活性更好的二茂铁-喹啉衍生物，具有重要的研究意义。
鉴于二茂铁所具有的化学结构与反应特性，使二茂铁-喹啉衍生物的合成非常富有挑战性。近年来，随着过渡金属催化的喹啉衍生物合成方法学的发展，某些二茂铁-喹啉衍生物才得以成功合成。例如，通过芳香胺、芳香醛和二茂铁乙炔的三组分反应可以较好地实现4-二茂铁基喹啉衍生物的合成((a)Chen,S.；Li,L.；Zhao,H.；Li,B.Tetrahedron.2013,69,6223.(b)Xi,G.L.；Liu,Z.Q.Eur.J.Med.Chem.2014,86,759.)。然而，这些方法的合成效率较低，尤其是使用了金属催化剂，不仅成本高，而且容易造成重金属污染。此外，合成反应使用了甲苯溶剂，容易带来环境污染，不符合绿色合成的要求。因此，亟需发展一种绿色合成二茂铁-喹啉衍生物方法，高效合成结构多样的二茂铁-喹啉衍生物，对拓展其在各个领域中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明旨在针对上述技术分析中存在的问题，发明了一种绿色合成4-二茂铁基喹啉衍生物的新方法。本发明的突出特色是以二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺为原料，以有机酸为催化剂，在水或乙醇或甲醇中一步高效合成4-二茂铁基喹啉衍生物。本发明与现有技术相比具有不使用重金属盐、不使用有毒溶剂甲苯、不需惰性气体保护、反应条件温和、产率高、成本低、绿色环保等优点，具有广阔的应用前景。
本发明采用以下技术方案：
一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法，该合成方法包括：
以有机酸为催化剂，二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺在溶剂中进行三组分环化反应，一步生成4-二茂铁基喹啉衍生物；所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或乙酸，所述溶剂为水、乙醇或甲醇；
其中，所述芳香醛的结构式如下所示：
Ar-CHO
所述芳香伯胺的结构式如下所示：
所述4-二茂铁基喹啉衍生物的结构式如下所示：
以上结构式中，R为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br，R可分别位于喹啉环的5、6、7或8位；Ar分别为邻、间、对位含有取代基的苯基或二茂铁基、4-吡啶基、α-呋喃基、α-噻吩基，其中取代基分别为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
与现有合成4-二茂铁基喹啉衍生物的方法相比，本发明摒弃了重金属盐催化剂和甲苯等的使用，选择对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或乙酸为催化剂和水、乙醇或甲醇为反应溶剂，优选价格低廉的对甲苯磺酸为催化剂和水为反应溶剂，实现了4-二茂铁基喹啉衍生物的高效、绿色合成，对扩展此类化合物的多样性合成，发现具有潜在应用价值的二茂铁-喹啉衍生物具有重要意义。本发明技术不需要惰性气体保护，在水中一步高效合成4-二茂铁基喹啉衍生物，反应条件温和，产率高，成本低，为此类二茂铁-喹啉衍生物的开发利用提供了新的途径，对拓展其在药物化学、材料化学、电化学传感等领域的应用具有重要意义。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，尽管二茂铁-喹啉衍生物具有广阔的开发和应用前景，但其有效合成相对困难，因此，亟需开发高效的绿色合成技术。
鉴于此，本发明提供一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法，该合成方法包括：
以有机酸为催化剂，二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺在溶剂中进行三组分环化反应，一步生成4-二茂铁基喹啉衍生物；所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或乙酸，所述溶剂为水、乙醇或甲醇；
其中，所述芳香醛的结构式如下所示：
Ar-CHO
所述芳香伯胺的结构式如下所示：
所述4-二茂铁基喹啉衍生物的结构式如下所示：
以上结构式中，R为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br，R位于喹啉环的5、6、7或8位；Ar为邻、间或对位含有取代基的苯基或二茂铁基、4-吡啶基、α-呋喃基、α-噻吩基，其中取代基为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br。
在试验研究中，本发明人发现以对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或乙酸为催化剂，催化以二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺为原料的三组分环化反应，能够达到十分优异的催化效果，使得反应条件温和，反应时间短，产率高，反应溶剂可采用水、乙醇或甲醇，而不需要有毒溶剂甲苯。
本发明采用下列反应式表示：
本发明中所用的二茂铁乙炔、芳香醛、芳香伯胺和有机酸均为普通化学品或参照文献方法自制，所用各种溶剂为普通化学品。
进一步的，当二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺在溶剂中反应生成含有目标产物的混合物后，经提纯得到4-二茂铁基喹啉衍生物。
在本发明优选的实施方案中，具体的提纯方法为：向含有目标产物的混合物中加入有机溶剂，经无机碱溶液和食盐水洗涤、干燥后，蒸出有机溶剂得粗产品；粗产品经重结晶或柱层析分离纯化得4-二茂铁喹啉衍生物。
更具体提纯方法为：向含有目标产物的混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出有机溶剂得粗产品；粗产品经重结晶或柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯和石油醚混合溶剂)，得4-二茂铁喹啉衍生物。
在本发明优选的实施方案中，所述芳香伯胺包括邻、间或对位含有不同取代基的苯胺，其中取代基分别为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br；所述芳香醛为邻、间或对位含有不同取代基的苯甲醛，或二茂铁甲醛、4-吡啶甲醛、α-呋喃甲醛、α-噻吩甲醛，其中取代基为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br。
在本发明优选的实施方案中，二茂铁乙炔和芳香伯胺的摩尔用量分别为芳香醛用量的1.1倍。
在本发明优选的实施方案中，所述催化剂摩尔用量为芳香醛用量的10％。
在本发明优选的实施方案中，所用有机酸为对甲苯磺酸，经试验验证，该有机酸催化效果好、易于操作、价格低廉。
在本发明优选的实施方案中，所述溶剂为水或乙醇；进一步优选的，所述溶剂为水。
在本发明优选的实施方案中，反应温度为80～100℃，反应时间为2～3小时。
本发明中所述的三组分环化反应在空气中实施，不需要惰性气体保护。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率90％，m.p.145-146℃。HR-MS:Calcd for C25H19FeN[M]+:390.0945,Found:390.0975；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.61(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),8.23-8.20(m,3H,Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),7.72(t,J＝6.6Hz,1H,Ar-H),7.58-7.51(m,4H,Ar-H),4.84(s,2H,Cp-H),4.54(s,2H,Cp-H),4.24(s,5H,Cp-H)。
实施例2
2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、三氟甲磺酸(0.015g,0.10mmol)和乙醇(1mL)的混合物，于80℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率95％。结构表征数据同实施例1。
实施例3
2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、三氟乙酸(0.011g,0.10mmol)和乙醇(1mL)的混合物，于80℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率55％。结构表征数据同实施例1。
实施例4
2-(4-甲基苯基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、对甲基苯甲醛(0.120g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率95％，m.p.127-129℃。HR-MS:Calcd for C26H21FeN[M+H]+:404.1151,Found:404.1102；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.58(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.12(m,3H,Ar-H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),4.82(s,2H,Cp-H),4.53(s,2H,Cp-H),4.23(s,5H,Cp-H),2.47(s,3H,CH3)。
实施例5
2-(4-甲氧基苯基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、对甲氧基苯甲醛(0.136g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率93％，m.p.163-164℃。HR-MS:Calcd for C26H21FeNO[M+H]+:420.1051,Found:420.1060；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.55(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),8.18-8.16(m,3H,Ar-H),8.09(s,1H,Ar-H),7.68(t,J＝6.9Hz,1H,Ar-H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.07(d,J＝6.9Hz,2H,Ar-H),4.79(s,2H,Cp-H),4.50(s,2H,Cp-H),4.20(s,5H,Cp-H),3.89(s,3H,OCH3)。
实施例6
2-(4-羟基苯基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、对羟基苯甲醛(0.122g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率82％，m.p.186-188℃。HR-MS:Calcd for C25H19FeNO[M+H]+:406.1060,Found:406.0894；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.60(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.07-8.00(m,3H,Ar-H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),4.82(s,2H,Cp-H),4.53(s,2H,Cp-H),4.23(s,5H,Cp-H)
实施例7
2-(4-硝基苯基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、对硝基苯甲醛(0.151g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率69％，m.p.178-179℃。HR-MS:Calcd for C25H18FeN2O2[M+H]+:435.0803,Found:435.0796；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.41(s,4H),8.24(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),4.85(s,2H,Cp-H),4.58(s,2H,Cp-H),4.24(s,5H,Cp-H)。
实施例8
2-(2-吡啶基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、α-吡啶甲醛(0.107g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率81％，m.p.155-157℃。HR-MS:Calcd for C24H18FeN2[M+H]+:391.0884,Found:391.0898；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.90(s,2H,Ar-H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.16(s,3H,Ar-H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),4.84(s,2H,Cp-H),4.57(s,2H,Cp-H),4.24(s,5H,Cp-H)。
实施例9
2-(2-呋喃基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、α-呋喃甲醛(0.096g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率79％，m.p.182-183℃。HR-MS:Calcd for C23H17FeNO[M+Na]+:402.0558,Found:402.0561；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),8.19-8.04(m,2H,Ar-H),7.66-7.64(m,2H,Ar-H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.25(s,1H,Ar-H),6.60(s,1H,Ar-H),4.79(s,2H,Cp-H),4.49(s,2H,Cp-H),4.20(s,5H,Cp-H)。
实施例10
2-(2-噻吩基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、α-噻吩甲醛(0.112g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率81％，m.p.156-157℃。HR-MS:Calcd for C23H17FeNS[M+H]+:396.0509,Found:396.0521；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.53(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.12(t,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.04(s,1H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.53-7.49(m,2H,Ar-H),7.22(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),4.81(s,2H,Cp-H),4.53(s,2H,Cp-H),4.23(s,5H,Cp-H)。
实施例11
8-甲基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、邻甲基苯胺(0.118g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率91％，m.p.131-133℃。HR-MS:Calcd for C26H21FeN[M+H]+:404.1151,Found:404.1104；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.40(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.31(d,J＝6.6Hz,2H,Ar-H),8.20(s,1H,Ar-H),7.56(s,3H,Ar-H),7.48(t,J＝6.6Hz,1H,Ar-H),7.41(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),4.80(s,2H,Cp-H),4.49(s,2H,Cp-H),4.21(s,5H,Cp-H),2.94(s,3H,CH3)。
实施例12
7-甲基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、间甲基苯胺(0.118g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率93％，m.p.144-146℃。HR-MS:Calcd for C26H21FeN[M+H]+:404.1151,Found:404.1114；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.50(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),8.20(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),8.02(s,1H,Ar-H),7.60-7.52(m,3H,Ar-H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),4.82(s,2H,Cp-H),4.52(s,2H,Cp-H),4.23(s,5H,Cp-H),2.60(s,3H,CH3)。
实施例13
6-甲基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、对甲基苯胺(0.118g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.4)得红色固体，产率89％，m.p.129-131℃。HR-MS:Calcd for C26H21FeN[M+H]+:404.1151,Found:404.1104；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.40(s,1H,Ar-H),8.20(d,J＝7.2Hz,3H,Ar-H),8.11(s,1H,Ar-H),7.62-7.53(m,3H,Ar-H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),4.83(s,2H,Cp-H),4.54(s,2H,Cp-H),4.24(s,5H,Cp-H),2.59(s,3H,CH3)。
实施例14
8-羟基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、邻羟基苯胺(0.120g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10,v/v,Rf＝0.5)得红色固体，产率87％，m.p.189-190℃。HR-MS:Calcd for C25H19FeNO[M+H]+:406.1060,Found:406.0909；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.19-8.10(m,3H,Ar-H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.56-7.47(m,3H,Ar-H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),4.80(s,2H,Cp-H),4.49(s,2H,Cp-H),4.17(s,5H,Cp-H)。
实施例15
7-羟基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、间羟基苯胺(0.120g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:5,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率85％，m.p.222-223℃。HR-MS:Calcd for C25H19FeNO[M+H]+:406.1060,Found:406.0999；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.71(s,1H,OH),8.43(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.55-7.50(m,3H,Ar-H),7.45(s,1H,Ar-H),7.17(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),4.78(s,2H,Cp-H),4.49(s,2H,Cp-H),4.19(s,5H,Cp-H)。
实施例16
8-硝基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、邻硝基苯胺(0.152g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率79％，m.p.150-152℃。HR-MS:Calcd for C25H18FeN2O2[M+H]+:435.0803,Found:435.0796；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.73(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),8.28-8.16(m,3H,Ar-H),7.92(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.57-7.45(m,4H,Ar-H),4.77(s,2H,Cp-H),4.53(s,2H,Cp-H),4.18(s,5H,Cp-H)。
实施例17
8-氯-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、邻氯苯胺(0.140g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率89％，m.p.181-183℃。HR-MS:Calcd for C25H18FeNCl[M+H]+:424.0555,Found:424.0561；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.49(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),8.32(s,2H,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝5.5Hz,1H,Ar-H),7.56(s,2H,Ar-H),7.55-7.50(m,1H,Ar-H),7.49-7.41(s,1H,Ar-H),4.79(s,2H,Cp-H),4.52(s,2H,Cp-H),4.21(s,5H,Cp-H)。
实施例18
8-溴-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、邻溴苯胺(0.187g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率86％，m.p.155-156℃。HR-MS:Calcd for C25H18FeNBr[M+H]+:468.0050,Found:468.0100；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.53(d,J＝5.9Hz,1H,Ar-H),8.35(s,2H,Ar-H),8.23(s,1H,Ar-H),8.04(s,1H,Ar-H),7.56(s,2H,Ar-H),7.52-7.46(m,1H,Ar-H),7.40-7.34(m,1H,Ar-H),4.80(s,2H,Cp-H),4.53(s,2H,Cp-H),4.22(s,5H,Cp-H)。
实施例19
6-溴-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、对溴苯胺(0.187g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率83％，m.p.221-222℃。HR-MS:Calcd for C25H18BrFeN[M]+:466.9972,Found:466.9993；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.98(s,1H,Ar-H),8.19(d,J＝6.9Hz,2H,Ar-H),8.08(s,2H,Ar-H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.63-7.48(m,3H,Ar-H),4.81(s,2H,Cp-H),4.57(s,2H,Cp-H),4.25(s,5H,Cp-H)。
实施例20
5,7-二甲基-2-苯基-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、苯甲醛(0.106g,1.0mmol)、3,5-二甲基苯胺(0.133g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率95％，m.p.153-154℃。HR-MS:Calcd for C27H23FeN[M+H]+:418.1258,Found:418.1275；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.59(s,1H,Ar-H),8.24(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.57(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.51-7.47(m,1H,Ar-H),7.05(s,1H,Ar-H),4.54(s,2H,Cp-H),4.40(s,2H,Cp-H),4.28(s,5H,Cp-H),2.48(s,3H,CH3),2.08(s,3H,CH3)。
实施例21
2,4-双二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、二茂铁甲醛(0.214g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率83％，m.p.189-190℃。HR-MS:Calcd for C29H23Fe2N[M+H]+:498.0608,Found:498.0556；1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.47(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),5.13(s,2H,Cp-H),4.80(s,2H,Cp-H),4.53-4.51(m,4H,Cp-H),4.26(s,5H,Cp-H),4.13(s,5H,Cp-H)。
实施例22
2-(2-羟基苯基)-4-二茂铁基喹啉的合成
将二茂铁乙炔(0.231g,1.1mmol)、邻羟基甲醛(0.122g,1.0mmol)、苯胺(0.093g,1.1mmol)、对甲苯磺酸(0.017g,0.1mmol)和水(1mL)的混合物，于100℃搅拌反应2.5小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，滤液减压蒸出溶剂得粗产品。粗产品经柱层析分离纯化(硅胶：200-300目，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10,v/v,Rf＝0.3)得红色固体，产率89％，m.p.189-190℃。HR-MS:Calcd for C25H19FeNO[M+H]+:406.1060,Found:406.1050；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.30(s,1H),8.06-8.00(m,2H,Ar-H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.39(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),4.82(s,2H,Cp-H),4.53(s,2H,Cp-H),4.22(s,5H,Cp-H)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法，其特征是，该合成方法包括：
以有机酸为催化剂，二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺在溶剂中进行三组分环化反应，一步生成4-二茂铁基喹啉衍生物；所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或乙酸，所述溶剂为水、乙醇或甲醇；
其中，所述芳香醛的结构式如下所示：
Ar-CHO
所述芳香伯胺的结构式如下所示：
所述4-二茂铁基喹啉衍生物的结构式如下所示：
以上结构式中，R为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br，R位于喹啉环的5、6、7或8位；Ar为邻、间或对位含有取代基的苯基或二茂铁基、4-吡啶基、α-呋喃基、α-噻吩基，其中取代基为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述芳香醛为邻、间或对位含有不同取代基的苯甲醛，或二茂铁甲醛、4-吡啶甲醛、α-呋喃甲醛、α-噻吩甲醛，其中取代基为H、CH3、CH3O、OH、NO2、Cl或Br。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是：二茂铁乙炔和芳香伯胺的摩尔用量分别为芳香醛用量的1.1倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是：所用有机酸为对甲苯磺酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述催化剂摩尔用量为芳香醛用量的10％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述溶剂为水或乙醇。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述的三组分环化反应在空气中实施；反应温度为60～100℃，反应时间为2～3h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是：当二茂铁乙炔、芳香醛和芳香伯胺在溶剂中反应生成含有目标产物的混合物后，经提纯得到4-二茂铁基喹啉衍生物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征是：具体的提纯方法为：向含有目标产物的混合物中加入有机溶剂，经无机碱溶液和食盐水洗涤、干燥后，蒸出有机溶剂得粗产品；粗产品经重结晶或柱层析分离纯化得4-二茂铁喹啉衍生物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征是：所述重结晶或柱层析分离的溶剂为乙酸乙酯和石油醚混合溶剂。
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| Green Chemistry Approach to the Synthesis of 2-Aryl-4-ferrocenyl-quinoline Derivatives under Microwave Irradiation;Ning Ma等;《J. Heterocyclic Chem.》;20110411;第48卷;803-807 * |
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