CN113429398B - 一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及苯乙酮肟酯咪唑衍生物技术领域，具体涉及一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用，本发明设计合成了一系列新的(E)‑1‑(2,2‑二甲基苯并[d][1,3]二恶酚‑5‑基)‑2‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑1‑乙酮肟酯咪唑衍生物，并进一步探究了这类衍生物对LPS诱导的神经炎症的抑制活性，同时结合不同取代基对抑制活性的影响探讨了化合物的分子结构与抑制活性之间的相互联系，为进一步的扩大咪唑衍生物在抗神经炎方面的深入研究，以及开发新的阿尔兹海默症的药物提供了实验和理论依据。

Description

一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及苯乙酮肟酯咪唑衍生物技术领域，具体涉及一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
咪唑衍生物一直是国内外研究的热点，咪唑环体系在包括有机合成在内的药物化学中具有重要的地位。苯乙酮咪唑肟类衍生物因具有相当的杀虫、抗菌、除草、抗植物病毒等活性而引人关注，肟类结构已成为农药研发中的常用基团，此类结构大多数具有低毒高效的优点。奥昔康唑(Oxiconazole)和咪康唑(Miconazole)是该类化合物在抗菌方面的典型代表，它们对霉菌病菌等真菌具有广泛的抑制作用，同时对部分细菌也具有抑制作用。该类化合物被报道具有抗惊厥活性，如N-[1-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]羟胺酯在动物模型中表现出抗惊厥活性，包括6-Hz精神运动性癫痫发作试验等(Eur J Med Chem,2016,124:407-416)。此外，苯乙酮咪唑肟类衍生物也具有抗增殖活性，如(E)-1-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙-1-O-(6-甲氧基烟酰基)肟对人癌细胞株(MCF-7、HeLa、MGC803和HepG2)具有有明显的抗增殖活性(Bioorg Med Chem,2017,25(24):6581-6588.)。
近年来苯乙酮咪唑肟类衍生物的农用研究愈发深入，然而其他方面的活性报道相对较少，尤其是在抗神经炎和治疗阿尔兹海默症方面的活性报道并没有发现。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一类苯乙酮肟酯咪唑类衍生物及其制备方法和应用，本发明设计合成了一系列新的(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-乙酮肟酯咪唑衍生物，并进一步探究了这类衍生物对LPS诱导的神经炎症的抑制活性，同时结合不同取代基对抑制活性的影响探讨了化合物的分子结构与抑制活性之间的相互联系，为进一步扩大咪唑衍生物在抗神经炎方面的深入研究，以及开发新的阿尔兹海默症的药物提供了实验和理论依据。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其结构式如式①所示：
Figure BDA0003152815170000021
其中，R2选自：碳原子数6-30的芳环、亚甲基桥连的碳原子数6-30的芳环、或乙烯基桥连的碳原子数6-30的芳环；
所述芳环还可以被一个或多个取代基所取代，这些取代基选自碳原子数为1-6的烷基、CF3或卤素。
优选的，所述R2选自
Figure BDA0003152815170000022
Figure BDA0003152815170000023
当R2选自
Figure BDA0003152815170000024
时，取代基选自碳原子数为1-6的烷基或卤素；
当R2选自
Figure BDA0003152815170000025
时，取代基选自碳原子数为1-6的烷基、CF3或卤素。
优选的，所述R2选自：
Figure BDA0003152815170000031
Figure BDA0003152815170000032
Figure BDA0003152815170000033
中的一种。
本发明还保护了苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
由原料儿茶酚经傅-克酰基化反应生成化合物2，将化合物2通过缩醛保护得到化合物3，化合物3经N-烷基化获得化合物4，然后于碱性条件下，化合物4与NH2OH·HCl回流制得化合物5，化合物5于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺条件下，与不同的羧酸衍生物通过酯化反应制得一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物；
其中，化合物2为2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮；化合物3为2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮；化合物4为1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮；化合物5为1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟。
优选的，所述羧酸化合物为
Figure BDA0003152815170000034
Figure BDA0003152815170000035
Figure BDA0003152815170000041
Figure BDA0003152815170000042
中的一种。
本发明还保护了苯乙酮肟酯咪唑衍生物在制备抗神经炎药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、咪唑类小分子因其独特的生物学特性，具有抗菌、抗真菌、抗结核、抗氧化剂、抗溃疡、抗甲状腺、抗疟疾、抗丙型肝炎、抗艾滋病和抗癌等活性，被认为是很有前途的药物制剂。在本发明的研究中，结合本课题组化合物库，筛选出了一类具有改善体外LPS诱导的神经炎症活性先导化合物-苯乙酮肟酯咪唑化合物。
2、本发明以儿茶酚为初始原料设计合成了一系列新的(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-乙酮肟酯咪唑衍生物，并进一步探究了这类衍生物对LPS诱导的神经炎症的抑制活性，同时结合不同取代基对抑制活性的影响探讨了化合物的分子结构与抑制活性之间的相互联系，具体如下：
本发明对所有合成的化合物进行了对LPS诱导的神经炎症的NO抑制活性的IC50值测定，大多数化合物表现出优异的NO抑制活性，IC50值范围为0.54μM～9.30μM，其中6a、6q、6r表现最为显著IC50值，其分别为0.54μM、0.87μM、0.70μM；结果表明，当化合物酯基都是苯甲酸时，苯环上间位含有甲基的化合物6a的NO抑制活性明显高于其他取代基的化合物；酯基为肉桂酸时，取代基为对三氟甲基肉桂酸的化合物6l的NO抑制活性最好；当酯基为萘酸时，取代基为4-甲基-1-萘酸的化合物6r的NO抑制活性最好。总的来说，取代基在芳香烃上取代位置的不同以及取代基的差异都会影响其对NO的抑制活性，这类衍生物的良好抗神经炎活性为苯乙酮肟酯咪唑类化合物的修饰和抗神经炎药物的开发提供了新的思路和参考。
3、为了避免因为供试化合物对Bv-2细胞有杀伤作用而影响NO的测试结果，供试化合物的细胞毒实验被测试，结果显示所有化合物在20μM的浓度下均无明显的细胞毒(存活率>90％)，这一点增加了这类苯乙酮肟酯咪唑衍生物成为抗神经炎药物的可能。
附图说明
图1为本发明实施例1-24的反应路线图；
图2为本发明实施例3制得的化合物6c的氢谱图；
图3为本发明实施例3制得的化合物6c的碳谱图；
图4为本发明实施例3制得的化合物6c的质谱图；
图5为本发明实施例8制得的化合物6h的氢谱图；
图6为本发明实施例8制得的化合物6h的碳谱图；
图7为本发明实施例8制得的化合物6h的质谱图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮肟酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)的制备：
将6.0g、45mmol的氯化铝加入至20mL的1,2-二氯乙烷中，于5℃下搅拌30min后，于搅拌条件下缓慢加入4.0g、36.2mmol的儿茶酚(化合物1)，并继续搅拌20min，之后再于5℃下加入4.4g、38.6mmol的氯乙酰氯，并自然升温至室温，再于室温下搅拌20h，反应完成后，于5℃下用70mL、0.5mol/L的稀盐酸溶液淬灭，将反应停止在所需的阶段，再自然升温至室温后搅拌3h，过滤获得固体物并水洗；
将湿固体物进行脱色，具体为：将湿固体物溶解在乙酸水溶液中并加热0.5h，再加入0.3g碳并搅拌30min后过滤，将滤液冷却后再过滤并得到第二固体物，第二固体物水洗后干燥，得到2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)；
反应式：
Figure BDA0003152815170000061
(2)2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)的制备：
将6.0g、32.6mmol的2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)与0.95g五氧化二磷Ⅰ在120mL无水甲苯中混合均匀，于氮气保护下在75℃下搅拌反应4h，每反应20min后在搅拌下加入0.55mL丙酮，并在反应的4h内每30min添加0.85g五氧化二磷Ⅱ，添加的五氧化二磷Ⅱ的总量为6.8g，添加的丙酮的总量为5.2mL，反应结束后，加入24mL、质量分数为20％的氢氧化钠溶液后，通过倾析除去水相并弃去，将有机相用去离子水洗涤3次，除去甲苯溶剂后将得到的固体真空干燥，得到化合物2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)；
反应式：
Figure BDA0003152815170000071
(3)1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)的制备：
将3.750mmol的1H-咪唑和2.868mmol的碳酸钾溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并在室温下搅拌0.5h，然后加入2.206mmol的2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)，并在室温下继续搅拌3h后，将混合物用水洗涤后用乙酸乙酯萃取，除去有机相并通过柱色谱法纯化，得到化合物1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)；
反应式：
Figure BDA0003152815170000072
(4)化合物1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)的合成：
将0.774mmol的1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)、1.96mmol的乙酸钠、1.936mmol的盐酸羟胺、50mg的无水硫酸镁溶解在4mL无水乙醇中，在65℃下搅拌8h，减压蒸发溶剂后，加5mL水溶解，再采用二氯甲烷萃取，取有机层并减压除去溶剂，将有机相经过柱色谱纯化后，得到1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)；
反应式：
Figure BDA0003152815170000073
(5)(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮肟酯6a的合成：
将
Figure BDA0003152815170000081
(1.7当量)和1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)(1当量)加入到2mL无水的二氯甲烷溶液中，然后在搅拌条件下添加4-二甲氨基吡啶(DMAP、0.7当量)，EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3当量)，无水三乙胺(Et3N、3当量)，将混合物在室温搅拌4h，之后将反应后的混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3溶液处理，分离各相，水相用二氯甲烷萃取，有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，然后使用柱色谱法纯化得到化合物6a；无色油，收率60％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85–7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.15(dd,J＝8.1Hz,1.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(s,2H),2.43(s,3H),1.69(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.49,159.63,150.68,148.49,138.90,137.48,134.73,130.39,130.23,128.81,128.34,126.82,125.07,121.90,119.53,119.19,108.51,107.41,42.40,26.00,21.45.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H21N3O4 392.1604[M+H]+,found 392.1602；
反应式：
Figure BDA0003152815170000082
苯乙酮肟酯咪唑衍生物的反应式为：
Figure BDA0003152815170000083
实施例2
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000091
替换为
Figure BDA0003152815170000092
得化合物6b，无色油，收率48％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(s,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.36(s,2H),2.44(s,3H),1.69(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.26,159.51,150.54,148.37,144.75,137.40,130.05,129.72,129.56,125.55,125.05,121.81,119.38,119.11,108.37,107.30,42.22,25.87,21.76.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H21N3O4 392.1604[M+H]+,found 392.1601。
实施例3
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000093
替换为
Figure BDA0003152815170000094
得化合物6c，无色油，收率54％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝7.7Hz,5.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.26–7.15(m,4H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.37(s,2H),1.72(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.31(d,JC-F＝255.8Hz),162.37,159.81,150.80,148.54,137.41,132.40(d,JC-F＝9.5Hz),130.29,124.95,124.69(d,J＝3.0Hz),121.94,119.59,119.12,116.25(d,JC-F＝22.2Hz),108.53,107.36,42.42,25.98；.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H18FN3O4 396.1354[M+H]+,found 396.1352。
实施例4
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000095
替换为
Figure BDA0003152815170000096
得化合物6d，无色油，收率53％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86–7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.15(dd,J＝8.1Hz,1.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.96(s,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(s,2H),2.43(s,3H),1.69(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.49,159.63,150.68,148.49,138.90,137.48,134.73,130.39,130.23,128.81,128.34,126.82,125.07,121.90,119.53,119.19,108.51,107.41,42.40,26.00.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H18ClN3O4412.1048[M+H]+,found 412.1056。
实施例5
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000101
替换为
Figure BDA0003152815170000102
得化合物6e，无色油，收率59％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s,2H),1.71(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.48,159.95,150.80,148.51,140.50,137.39,131.09,130.31,129.33,126.87,124.88,121.96,119.58,119.08,108.51,107.34,42.40,25.96.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H18ClN3O4 412.1048[M+H]+,found 412.1058。
实施例6
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000103
替换为
Figure BDA0003152815170000104
得化合物6f，无色油，收率67％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.53(s,1H),7.49–7.38(m,2H),7.21(s,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.94(d,J＝21.1Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),5.36(s,2H),1.70(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.36,160.03,150.73,148.44,137.46,134.32,133.21,131.40,131.35,129.92,127.61,124.66,121.99,121.20,119.51,119.18,108.45,107.33,42.44,25.91.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H18BrN3O4 456.0523[M+H]+,found 456.0553。
实施例7
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000111
替换为
Figure BDA0003152815170000112
得化合物6g，无色油，收率57％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(s,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(s,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(s,2H),1.71(s,6H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.55,159.90,150.71,148.43,137.31,132.24,131.09,130.21,129.09,127.25,124.78,121.88,119.50,119.00,108.43,107.25,42.32,25.88.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H18BrN3O4 456.0561[M+H]+,found 456.0553。
实施例8
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000113
替换为
Figure BDA0003152815170000114
得化合物6h，无色油，收率60％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.60(s,3H),7.45(s,3H),7.21(s,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),5.32(s,2H),1.71(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.92,158.97,150.57,148.41,147.50,137.49,134.05,131.04,130.02,129.09,128.46,125.11,121.80,119.44,119.19,114.73,108.42,107.29,42.13,25.92.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H21N3O4 404.1574[M+H]+,found 404.1604。
实施例9
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000115
替换为
Figure BDA0003152815170000116
得化合物6i，无色油，收率47％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝15.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(dd,J＝23.9Hz,10.7Hz,3H),7.17–7.14(m,1H),7.07(s,1H),6.97(s,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝15.9Hz,1H),5.31(s,2H),2.41(s,3H),1.70(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.11,158.82,150.52,148.39,147.51,141.63,137.50,131.35,129.97,129.81,128.47,125.16,121.76,119.40,119.21,113.52,108.40,107.28,42.10,25.90,21.58.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H23N3O4 418.1740[M+H]+,found 418.1761。
实施例10
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000121
替换为
Figure BDA0003152815170000122
得化合物6j，无色油，收率65％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.45–7.31(m,2H),7.27(t,J＝1.9Hz,1H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),7.05(s,1H),6.93(s,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H),5.30–5.25(m,2H),1.67(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.62,163.11,159.16,150.68,148.47,146.12,146.09,136.24,130.74,130.16,125.01,124.58,121.87,119.55,119.22,117.97,116.19,114.65,108.50,107.33,42.21,25.99.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H20FN3O4 422.1488[M+H]+,found 422.1511。
实施例11
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000123
替换为
Figure BDA0003152815170000124
得化合物6k，无色油，收率66％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.66–7.54(m,3H),7.20(s,1H),7.18–7.10(m,3H),7.07(s,1H),6.96(s,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝15.9Hz,1H),5.31(s,2H),1.71(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.37,163.81,158.99,150.61,148.44,146.12,137.51,130.44,130.35,130.10,125.12,121.81,119.47,119.16,116.30,114.50,108.44,107.29,42.17,25.94.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H20FN3O4 422.1488[M+H]+,found 422.1510。
实施例12
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000125
替换为
Figure BDA0003152815170000126
得化合物6l，无色油，收率73％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝16.1Hz,3.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.9Hz,4H),7.58(s,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0Hz,2.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(s,1H),6.74(dd,J＝8.3Hz,2.9Hz,1H),6.65(d,J＝15.9Hz,1H),5.29(d,J＝2.9Hz,2H),1.68(s,6H).ESI-MS m/z:calcd forC24H20F3N3O4[M+H]+ 472.14,found 472.40。
实施例13
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000131
替换为
Figure BDA0003152815170000132
得化合物6m，无色油，收率58％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝15.9Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,2H),7.45(dt,J＝7.4Hz,1.5Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2Hz,1.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.93(s,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(d,J＝15.9Hz,1H),5.28(s,2H),1.68(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.48,159.05,150.61,148.40,145.83,137.44,135.75,135.12,130.86,130.31,130.06,128.01,126.68,124.91,121.78,119.47,119.12,116.15,108.42,107.25,42.12,25.91.ESI-MS m/z:calcd for C23H20ClN3O4[M+H]+ 438.11,found 438.60。
实施例14
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000133
替换为
Figure BDA0003152815170000134
得化合物6n，无色油，收率71％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝15.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1Hz,1.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.94(s,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝15.9Hz,1H),5.28(s,2H),1.68(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.74,159.06,150.69,148.49,146.05,137.55,137.10,132.58,130.16,129.66,129.45,125.09,121.86,119.54,119.21,115.34,108.50,107.33,42.23,25.99.ESI-MS m/z:calcdfor C23H20ClN3O4[M+H]+ 438.11,found 438.09。
实施例15
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000141
替换为
Figure BDA0003152815170000142
得化合物6o，无色油，收率54％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.65–7.56(m,3H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(d,J＝16.0Hz,1H),5.32(s,2H),1.72(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.73,159.07,150.68,148.48,146.12,137.56,132.99,132.42,130.15,129.84,125.48,125.07,121.86,119.54,119.20,115.45,108.49,107.32,42.23,25.99.ESI-MS m/z:calcd for C23H20BrN3O4[M+H]+428.06,found 482.02。
实施例16
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000143
替换为
Figure BDA0003152815170000144
得化合物6p，无色油，收率79％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(dd,J＝7.3Hz,1.4Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.65(ddd,J＝8.6Hz,6.6Hz,1.5Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.0Hz,6.7Hz,1.3Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1Hz,1.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.93(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),5.31(s,2H),1.70(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.05,159.56,150.78,148.59,137.50,137.48,134.21,134.03,131.46,130.10,129.87,128.83,128.42,126.83,125.58,125.53,125.16,124.65,119.59,119.22,108.57,107.43,42.47,26.03.ESI-MS m/z:calcd for C25H21N3O4[M+H]+ 428.15,found 428.27。
实施例17
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000151
替换为
Figure BDA0003152815170000152
得化合物6q，无色油，收率64％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.06–7.95(m,2H),7.92(dd,J＝13.6Hz,8.5Hz,2H),7.68–7.54(m,3H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝42.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.39(s,2H),1.70(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.56,159.74,150.78,148.57,135.98,132.64,131.69,131.68,129.62,129.00,128.89,128.87,128.01,128.00,127.22,125.61,125.16,124.92,121.97,119.59,108.57,107.47,42.61,26.04.ESI-MS m/z:calcdfor C25H21N3O4[M+H]+ 428.15,found 428.18。
实施例18
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000153
替换为
Figure BDA0003152815170000154
得化合物6r，无色油，收率55％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.21–7.15(m,1H),7.03(s,1H),6.92(s,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.29(s,2H),2.76(s,3H),1.69(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.07,159.36,150.67,148.52,141.46,137.49,133.08,131.48,130.07,129.76,127.94,126.61,126.11,125.61,125.24,124.69,123.70,121.89,119.51,119.19,108.50,107.39,42.42,25.98,20.26.ESI-MS m/z:calcd for C26H23N3O4[M+H]+ 442.17,found442.04。
实施例19
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000155
替换为
Figure BDA0003152815170000156
得化合物6s，无色油，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(t,J＝8.8Hz,2H),7.67(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.24–7.20(m,1H),7.17(dd,J＝8.1Hz,2.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.91(s,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.32(s,2H),1.69(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.47,160.11,150.86,148.57,135.51,135.50,132.29,130.17,130.08,128.72,128.65,128.60,128.53,128.51,125.63,124.78,122.64,122.08,119.62,119.34,108.57,107.45,42.46,26.03.ESI-MS m/z:calcdfor C25H20BrN3O4[M+H]+ 506.06,found 506.12。
实施例20
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000161
替换为
Figure BDA0003152815170000162
得化合物6t，无色油，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(dd,J＝8.7Hz,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7Hz,3.9Hz,2H),7.68–7.59(m,2H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1Hz,1.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.38(s,2H),1.69(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.21,159.84,150.83,148.58,136.80,131.50,131.09,131.04,130.78,130.37,130.17,130.16,127.93,126.05,126.04,125.06,123.50,122.00,119.63,119.18,108.57,107.42,42.62,26.03.ESI-MS m/z:calcd for C25H20BrN3O4[M+H]+ 506.06,found 506.00。
实施例21
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000163
替换为
Figure BDA0003152815170000164
得化合物6u，无色油，收率68％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(t,J＝4.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝4.8Hz,2H),7.03(d,J＝6.8Hz,2H),7.00–6.96(m,1H),6.86(s,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.71(s,2H),4.30(s,2H),1.64(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.21,159.84,150.83,148.58,136.80,131.50,131.09,131.05,131.04,130.78,130.38,130.37,130.16,127.93,126.05,125.06,123.50,122.00,119.63,119.62,119.18,108.58,107.42,42.62,26.03.ESI-MS m/z:calcd for C26H23N3O4[M+H]+ 442.17,found 442.24。
实施例22
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于，将羧酸化合物由
Figure BDA0003152815170000171
替换为
Figure BDA0003152815170000172
得化合物6v，无色油，收率65％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91–7.78(m,4H),7.53(m,2H),7.47(dd,J＝8.5Hz,1.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3Hz,2.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(s,1H),5.08(s,2H),4.05(s,2H),1.71(d,J＝2.4Hz,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.92,159.03,150.60,148.38,137.31,133.48,132.62,130.31,129.69,128.66,128.15,127.73,127.68,127.07,126.50,126.18,124.77,121.73,119.45,119.05,108.37,107.15,41.84,40.47,25.87.ESI-MS m/z:calcd for C26H23N3O4[M+H]+ 442.17,found 442.18。
实施例23
(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮肟酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)的制备：
将6.16g的氯化铝加入至20mL的1,2-二氯乙烷中，于8℃下搅拌30min后，于搅拌条件下缓慢加入4.0g的儿茶酚(化合物1)，并继续搅拌20min，之后再8℃下加入4.6g的氯乙酰氯，并自然升温至室温，再于室温下搅拌19h，反应完成后，于5℃下用70mL、0.5mol/L的稀盐酸溶液淬灭，将反应停止在所需的阶段，再自然升温至室温后搅拌3h，过滤获得固体物并水洗；
将湿固体物进行脱色，具体为：将湿固体物溶解在乙酸水溶液中并加热0.5h，再加入0.3g碳并搅拌30min后过滤，将滤液冷却后再过滤并得到第二固体物，第二固体物水洗后干燥，得到2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)；
(2)2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)的制备：
将5.7g的2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)与0.95g五氧化二磷Ⅰ在120mL无水甲苯中混合均匀，于氮气保护下在73℃下搅拌反应4.25h，每反应20min后在搅拌下加入0.55mL丙酮，并在反应的4h内每30min添加0.85g五氧化二磷Ⅱ，后续添加的五氧化二磷Ⅱ总量为6.75g，添加的丙酮的总量为5.1mL，反应结束后，加入24mL、质量分数为20％的氢氧化钠溶液后，通过倾析除去水相并弃去，将有机相用去离子水洗涤3次，除去甲苯溶剂后将得到的固体真空干燥，得到化合物2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)；
(3)1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)的制备：
将1H-咪唑和碳酸钾溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并在室温下搅拌0.5h，然后加入2.206mmol的2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)，并在室温下继续搅拌3h后，将混合物用水洗涤后用乙酸乙酯萃取，除去有机相并通过柱色谱法纯化，得到化合物1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)；
其中，1H-咪唑、2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮和碳酸钾的质量比为1:1.9:1.5；
(4)化合物1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)的合成：
将1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)、乙酸钠、盐酸羟胺、无水硫酸镁溶解在4mL无水乙醇中，在65℃下搅拌8h，减压蒸发溶剂后，加5mL水溶解，再采用二氯甲烷萃取，取有机层并减压除去溶剂，将有机相经过柱色谱纯化后，得到1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)；
其中，1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮、乙酸钠、盐酸羟胺和无水硫酸镁的质量之比为2:1.5:1.4:1；
(5)(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮肟酯6a的合成：
将
Figure BDA0003152815170000191
(1.75当量)和1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)(1当量)加入到2mL无水的二氯甲烷溶液中，然后在搅拌条件下添加4-二甲氨基吡啶(DMAP、0.5当量)，EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3.1当量)，无水三乙胺(Et3N、3.1当量)，将混合物在室温搅拌4h，之后将反应后的混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3溶液处理，分离各相，水相用二氯甲烷萃取，有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，然后使用柱色谱法纯化以获得纯化合物6a。
实施例24
(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮肟酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)的制备：
将6.4g的氯化铝加入至20mL的1,2-二氯乙烷中，于10℃下搅拌30min后，于搅拌条件下缓慢加入4.0g的儿茶酚(化合物1)，并继续搅拌20min，之后再于10℃下加入4.8g的氯乙酰氯，并自然升温至室温，再于室温下搅拌18h，反应完成后，于5℃下用70mL、0.5mol/L的稀盐酸溶液淬灭，将反应停止在所需的阶段，再自然升温至室温后搅拌3h后，过滤获得固体物并水洗；
将湿固体物进行脱色，具体为：将湿固体物溶解在乙酸水溶液中并加热0.5h，再加入0.3g碳并搅拌30min后过滤，将滤液冷却后再过滤并得到第二固体物，第二固体物水洗后干燥，得到2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)；
(2)2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)的制备：
将6.175g的2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮(化合物2)与0.95g五氧化二磷Ⅰ在120mL无水甲苯中混合均匀，于氮气保护下在70℃下搅拌反应4.5h，反应20min后在搅拌下加入0.55mL丙酮，并在反应的4h内每30min添加0.85g五氧化二磷，后续添加的五氧化二磷总量为6.84g，添加的丙酮的总量为5.2mL，反应结束后，加入24mL、质量分数为20％的氢氧化钠溶液后，通过倾析除去水相并弃去，将有机相用去离子水洗涤3次，除去甲苯溶剂后将得到的固体真空干燥，得到化合物2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)；
(3)1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)的制备：
将1H-咪唑和碳酸钾溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并在室温下搅拌0.5h，然后加入2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮(化合物3)，并在室温下继续搅拌3h后，将混合物用水洗涤后用乙酸乙酯萃取，除去有机相并通过柱色谱法纯化，得到化合物1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)；
其中，1H-咪唑、2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮和碳酸钾的质量比为1:2:1.7；
(4)化合物1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)的合成：
将1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮(化合物4)、乙酸钠、盐酸羟胺、无水硫酸镁溶解在4mL无水乙醇中，在70℃下搅拌7h，减压蒸发溶剂后，加5mL水溶解，再采用二氯甲烷萃取，取有机层并减压除去溶剂，将有机相经过柱色谱纯化后，得到1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)；
其中，1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮、乙酸钠、盐酸羟胺和无水硫酸镁的质量之比为2:1.6:1.3:1；
(5)(E)-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酮肟酯6a的合成：
将
Figure BDA0003152815170000211
(1.8当量)和1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟(化合物5)(1当量)加入到2mL无水的二氯甲烷溶液中，然后在搅拌条件下添加4-二甲氨基吡啶(DMAP、0.8当量)，EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3.2当量)，无水三乙胺(Et3N、3.2当量)，将混合物在室温搅拌4.5h，之后将反应后的混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3溶液处理，分离各相，水相用二氯甲烷萃取，有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，然后使用柱色谱法纯化获得6a。
下面对实施例1-实施例22制得的苯乙酮肟酯咪唑衍生物进行应用研究，具体研究方法和结果如下所示：
细胞毒测试实验：
为了避免因为供试化合物对Bv-2细胞有杀伤作用而影响NO的测试结果，我们对供试化合物(终浓度为20μM处理24h)进行了细胞毒测试实验(SRB法)，具体如下所示：
实验步骤：
先将配制好的10％三氯乙酸(TCA)水溶液(w/v)，1％乙酸水溶液(v/v)，10mM的Tris水溶液(pH＝10.5)4℃预冷保存，配制SRB染液，0.4％的SRB染液(w/v)的配制：将称好的SRB用体积分数为1％乙酸水溶液配制，放于4℃避光保存。
取对数生长的细胞接种于96孔板上，每孔所种细胞数为3×103～5×103个，将接种好的细胞放入培养箱中培养24h，使细胞贴壁；去掉培养基，每孔加入100μL供试化合物(设定浓度为20μM)的新鲜培养基，同时设置DMSO空白对照，药物处理24h后吸掉或轻轻甩掉培养基，每孔加入100μL预冷的TCA固定细胞，于4℃放置1h。
将固定好的细胞中的TCA甩掉，用去离子水轻柔地冲洗5遍以上，放在室温或37℃的环境下晾干；96孔板中每孔加入100μL的SRB染液，室温避光染色20～30min；用排枪吸走或轻轻甩出多余的SRB染液，SRB染液可回收再使用，用乙酸水溶液洗5遍以上，直到无粉红色为止，放在室温或37℃的环境下晾干；最后加入100μL的Tris水溶液，放置在摇床上摇晃10min，待染料完全溶解后，用酶标仪在570nm处测其吸光值；
按以下公式计算肿瘤细胞生长的抑制率：
抑制率＝[(对照孔OD－给药孔OD)/对照孔OD]×100％。
体外NO抑制活性IC50值测定：
将初筛NO抑制率大于50％的化合物进一步测试其体外NO抑制活性的IC50值，化合物和阳性对照化合物(槲皮素)的终浓度设置为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.312μM、0.156μM，然后按照NO检测试剂盒说明书操作，通过Graph Pad Prism 8.0软件处理得到各个化合物的抑制率拟合曲线，计算IC50值，所有数据均设置三组重复，数据表示为平均值±标准差(means±SD)。
体外抗神经炎活性评价：
供试化合物以20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.312μM、0.156μM的终浓度进行体外NO抑制活性IC50值测定，结果如表1所示：
表1 NO抑制活性IC50值
Figure BDA0003152815170000221
Figure BDA0003152815170000231
所有数据均为四次测定的平均值，且偏差小于10％。
表1为化合物6a～6v体外测试对LPS诱导的Bv-2细胞神经炎症NO抑制活性IC50结果，可以看出这类苯乙酮肟酯咪唑衍生物对神经炎均有很好的抑制作用，所有化合物的NO抑制活性IC50值范围为0.54μM～9.30μM。构效关系显示当化合物酯基都是苯甲酸时，苯环上间位含有甲基的化合物6a的NO抑制活性明显高于其他取代基的化合物，抑制活性IC50值为0.54μM；当酯基为肉桂酸时，取代基为对三氟甲基肉桂酸的化合物6l的抑制活性最好，抑制活性IC50值为1.03μM；当酯基为萘酸时，取代基为4-甲基-1-萘酸的化合物6r的NO抑制活性最好，抑制活性IC50值为0.70μM。其中有大部分化合物的NO抑制活性高于阳性药(槲皮素)，且这是首次发现这类化合物在抗神经炎方面具有很好的活性，为进一步的扩大苯乙酮肟酯咪唑衍生物的在抗神经炎方面的深入研究，开发新的治疗阿尔兹海默症的药物提供了实验和理论依据。
供试化合物浓度以20μM的终浓度进行体外细胞毒活性测试，结果显示均无显著的细胞毒性(细胞存活率>90％)，这说明该类化合物抑制NO的活性并不是通过杀死细胞产生的，该细胞毒结果为实验的深入探究提供了可行性。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (9)

1.一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其特征在于，其结构式如式①所示：
Figure FDA0003700887290000011
当R2选自
Figure FDA0003700887290000012
时，取代基选自碳原子数为1-6的烷基或卤素；
当R2选自
Figure FDA0003700887290000013
时，取代基选自碳原子数为1-6的烷基、CF3或卤素。
2.根据权利要求1所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物，其特征在于，所述R2选自：
Figure FDA0003700887290000014
Figure FDA0003700887290000015
Figure FDA0003700887290000016
中的一种。
3.一类权利要求1所述的苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
由原料儿茶酚经傅-克酰基化反应生成化合物2，将化合物2通过缩醛保护得到化合物3，化合物3经N-烷基化获得化合物4，然后于碱性条件下，化合物4与NH2OH·HCl回流制得化合物5，化合物5于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺条件下，与不同的羧酸衍生物通过酯化反应制得一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物；
其中，化合物2为2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮；化合物3为2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮；化合物4为1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮；化合物5为1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟。
4.根据权利要求3所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述羧酸衍生物为
Figure FDA0003700887290000021
Figure FDA0003700887290000022
Figure FDA0003700887290000031
Figure FDA0003700887290000032
中的一种。
5.根据权利要求3所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟按照如下步骤制备：
(1)2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮的制备：
将氯化铝加入至1,2-二氯乙烷中，于5-10℃下混合均匀，然后加入儿茶酚并混合均匀，继续加入氯乙酰氯，升温至室温条件下搅拌18-20h后，于5℃下用稀盐酸溶液淬灭，再经过滤、水洗、脱色、干燥，得到2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮；
(2)2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮的制备：
将步骤(1)制得的2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮与五氧化二磷Ⅰ共同混合于无水甲苯中，于氮气气氛中于70-75℃搅拌4-4.5h，每隔20min向其中分批次加入丙酮，每隔30min向其中分批次加入五氧化二磷Ⅱ，经提纯处理后得到化合物2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮；
(3)1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮的制备：
将1H-咪唑和碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并在室温下混合均匀，然后加入步骤(2)的2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮，并在室温下继续搅拌3h，经水洗、萃取、纯化后，得到1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮；
(4)1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟的制备：
将步骤(3)制得的1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮、乙酸钠、盐酸羟胺和无水硫酸镁溶于无水乙醇中，并于65℃下搅拌8h，经减压蒸馏、萃取、纯化后，得到1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟。
6.根据权利要求5所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯化铝、儿茶酚、氯乙酰氯的质量比为1.5-1.6:1:1.1-1.2；
所述步骤(2)中2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙酮与五氧化二磷Ⅰ、五氧化二磷Ⅱ、丙酮的质量比为6-6.5:1:7.1-7.2:5.4-5.5；
所述步骤(3)中1H-咪唑、2-氯-1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)乙-1-酮和碳酸钾的质量比为1:1.9-2:1.5-1.7；
所述步骤(4)中1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮、乙酸钠、盐酸羟胺和无水硫酸镁的质量之比为2:1.5-1.6:1.3-1.4:1。
7.根据权利要求3所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，苯乙酮肟酯咪唑衍生物按照如下步骤制备：
将羧酸衍生物和1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟加入至无水二氯甲烷中，然后在搅拌条件下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和无水三乙胺，于室温下搅拌4-4.5h，经提纯处理后，得到苯乙酮肟酯咪唑衍生物。
8.根据权利要求7所述的一类苯乙酮肟酯咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述羧酸衍生物与1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-酮肟的质量比为1.7-1.8:1；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、无水三乙胺的质量比为3.0-3.2:0.5-0.8:3.0-3.2。
9.一类权利要求1所述的苯乙酮肟酯咪唑衍生物在制备抗神经炎药物中的应用。
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