JPH0826027B2 - ギンコライド誘導体およびそれらの調製法 - Google Patents
ギンコライド誘導体およびそれらの調製法Info
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- JPH0826027B2 JPH0826027B2 JP5505969A JP50596993A JPH0826027B2 JP H0826027 B2 JPH0826027 B2 JP H0826027B2 JP 5505969 A JP5505969 A JP 5505969A JP 50596993 A JP50596993 A JP 50596993A JP H0826027 B2 JPH0826027 B2 JP H0826027B2
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- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、以下に示すような式（Ｉ）の、貴重なPAF
−拮抗作用をもつ、新規のギンコライド誘導体およびそ
れらの調製法に関し、混合物ではなく、特にギンコライ
ドの単一成分を分離することによってギンコライドＢ誘
導体を調製するための方法に関するものである。
−拮抗作用をもつ、新規のギンコライド誘導体およびそ
れらの調製法に関し、混合物ではなく、特にギンコライ
ドの単一成分を分離することによってギンコライドＢ誘
導体を調製するための方法に関するものである。
背景技術 イチョウの木の根や葉からのギンコライド、テルペノ
イド化合物は、非常に特徴のある化学構造をもつ物質で
ある。1967年にナカニシによって天然物から単離された
ギンコライドのうち、４種類のギンコライドが決定さ
れ、その化学構造の特徴によってギンコライドＡ、Ｂ、
ＣおよびＭと名付けられ、その後、1987年にウェイング
によってギンコライドＪが同定された。これらギンコラ
イドの一般的な化学構造は下記の式Ａである。
イド化合物は、非常に特徴のある化学構造をもつ物質で
ある。1967年にナカニシによって天然物から単離された
ギンコライドのうち、４種類のギンコライドが決定さ
れ、その化学構造の特徴によってギンコライドＡ、Ｂ、
ＣおよびＭと名付けられ、その後、1987年にウェイング
によってギンコライドＪが同定された。これらギンコラ
イドの一般的な化学構造は下記の式Ａである。
式中、X1、X2、およびX3は同じかまたは異なり、水素ま
たは水酸基である。
たは水酸基である。
式Ａの上記ギンコライドは置換基X1、X2、およびX3に
よって次の表１に示される。
よって次の表１に示される。
特に、最近ギンコライドがPAF−拮抗作用をもつこと
が見出されたので、これらに関する研究が進行中であ
る。
が見出されたので、これらに関する研究が進行中であ
る。
その間に、フランスのバーケット・オブ・インスチチ
ュート・オブ・ヘンリ・ボフール・カンパニイは新しい
誘導体を合成し、これはジアゾアルカンを用いてギンコ
ライドを処理してメトキシまたはエトキシ基をもつギン
コライド構造の１−および10−炭素において水酸基を置
換している（英国特許出願2,211,841）。
ュート・オブ・ヘンリ・ボフール・カンパニイは新しい
誘導体を合成し、これはジアゾアルカンを用いてギンコ
ライドを処理してメトキシまたはエトキシ基をもつギン
コライド構造の１−および10−炭素において水酸基を置
換している（英国特許出願2,211,841）。
これらのギンコライドはその化学構造中の１、３およ
び７−炭素において水酸基をもつかもたないかの相違か
ら区別されるが、非常に似ている化学的性質のためそれ
らを各物質に分離することは極めて難しい。
び７−炭素において水酸基をもつかもたないかの相違か
ら区別されるが、非常に似ている化学的性質のためそれ
らを各物質に分離することは極めて難しい。
従って、純粋な各物質はシリカゲルカラム〔ケイ、ナ
カニシ、Pure Appl.Chem.1967,89−113〕またはウェイ
ングらによるセファデックス−LH−20のようなイオン交
換樹脂に２、３回通過させた後〔Liebigs.Ann.Chem.,19
87,521−526〕、水酸基の相違による溶解性の差を用い
て数回分別再結晶して分離していた。
カニシ、Pure Appl.Chem.1967,89−113〕またはウェイ
ングらによるセファデックス−LH−20のようなイオン交
換樹脂に２、３回通過させた後〔Liebigs.Ann.Chem.,19
87,521−526〕、水酸基の相違による溶解性の差を用い
て数回分別再結晶して分離していた。
しかし、分別再結晶を用いて分離するこれらの常法は
各成分の性質が似ているため効率が極めて低い。特にギ
ンコライドＡおよびＢは性質が類似しているため、薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル板、展開溶媒；トルエ
ン：アセトン＝7:3）によるギンコライドＡおよびＢに
対するRf値は各々0.32および0.30とほとんど差がなく、
従ってシリカゲルカラムを通過させて分離することがで
きなかった。そして多くの難点があり、例えば、分離の
ため、数回繰り返すため或いはセファデックス−LH−20
のような高価なイオン交換樹脂を使用するため不経済で
あるという欠点がある。
各成分の性質が似ているため効率が極めて低い。特にギ
ンコライドＡおよびＢは性質が類似しているため、薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル板、展開溶媒；トルエ
ン：アセトン＝7:3）によるギンコライドＡおよびＢに
対するRf値は各々0.32および0.30とほとんど差がなく、
従ってシリカゲルカラムを通過させて分離することがで
きなかった。そして多くの難点があり、例えば、分離の
ため、数回繰り返すため或いはセファデックス−LH−20
のような高価なイオン交換樹脂を使用するため不経済で
あるという欠点がある。
さらに、最近ギンコライドの有効性が時を経ると共に
増大し、それらのうちギンコライドＢの活性はギンコラ
イドの他の４種と比較して優れていることが見出され
た。しかしギンコライドＡ、Ｂ、およびＣの混合物は薬
品として使用されているが〔英国特許2,162,062A〕、有
効な分離方法は開発されていない。
増大し、それらのうちギンコライドＢの活性はギンコラ
イドの他の４種と比較して優れていることが見出され
た。しかしギンコライドＡ、Ｂ、およびＣの混合物は薬
品として使用されているが〔英国特許2,162,062A〕、有
効な分離方法は開発されていない。
従って、ギンコライドＡおよびＣはギンコライドＢよ
りも比較的低い活性をもつので、ギンコライドＢの純粋
な１成分を分離することが必要であり、また各成分の特
性を用いて分離することも必要である。そこでギンコラ
イドの各成分を簡単に、容易に経済的に、分離するなら
ば、ギンコライドの新しい利用分野が開けるであろう。
りも比較的低い活性をもつので、ギンコライドＢの純粋
な１成分を分離することが必要であり、また各成分の特
性を用いて分離することも必要である。そこでギンコラ
イドの各成分を簡単に、容易に経済的に、分離するなら
ば、ギンコライドの新しい利用分野が開けるであろう。
従って、我々発明者は、ギンコライドＡ、Ｂ、および
Ｃの各成分の化学構造の差を利用して、水酸基を置換す
ることによりギンコライド誘導体を各成分に有効に分離
することができることを見出して、ギンコライドの新し
い合成のため、そして混合成分からそれらを分離する困
難を克服するため絶え間なく研究し本発明を完成した。
Ｃの各成分の化学構造の差を利用して、水酸基を置換す
ることによりギンコライド誘導体を各成分に有効に分離
することができることを見出して、ギンコライドの新し
い合成のため、そして混合成分からそれらを分離する困
難を克服するため絶え間なく研究し本発明を完成した。
発明の概要 本発明の目的は新しい構造のギンコライド誘導体がPA
Fによって誘導される凝縮を阻害すること、およびギン
コライドの水酸基を置換して各成分の極性の差を変える
方法によってギンコライドの１成分を分離し調製するた
めの方法を示すことにある。
Fによって誘導される凝縮を阻害すること、およびギン
コライドの水酸基を置換して各成分の極性の差を変える
方法によってギンコライドの１成分を分離し調製するた
めの方法を示すことにある。
発明の詳細な説明 本発明は上記式（Ｉ）のギンコライドＢ誘導体に関す
る。また本発明は上記式（Ｉ）のギンコライドＢ誘導体
の合成経路において中間体として生成する下記の式（I
I）、（III）、および（IV）の新しい誘導体を含む。
る。また本発明は上記式（Ｉ）のギンコライドＢ誘導体
の合成経路において中間体として生成する下記の式（I
I）、（III）、および（IV）の新しい誘導体を含む。
式中、R1およびR2は同じかまたは異なり、水素、メチ
ル、またはエチルを示す。
ル、またはエチルを示す。
また、本発明は有効成分としてPAF−拮抗作用をもつ
上記式（Ｉ）、（II）、（III）、および（IV）の１種
またはそれ以上のギンコライドＢ誘導体を含む。
上記式（Ｉ）、（II）、（III）、および（IV）の１種
またはそれ以上のギンコライドＢ誘導体を含む。
本発明は上記式（II）の一種の環状化合物を未反応の
ギンコライドから分離することによって調製するための
方法であり、上記式（Ａ）の既知のギンコライドＢおよ
びＣの混合物の１−および10−炭素における水酸基を酸
と反応させた後、３−炭素における水酸基を除去した上
記式（III）および（IV）の化合物は脱ヒドロキシル化
によって（II）から得られ、上記式（Ｉ）の化合物は酸
性水溶液中の加水分解によって（III）および（IV）か
ら調製される。
ギンコライドから分離することによって調製するための
方法であり、上記式（Ａ）の既知のギンコライドＢおよ
びＣの混合物の１−および10−炭素における水酸基を酸
と反応させた後、３−炭素における水酸基を除去した上
記式（III）および（IV）の化合物は脱ヒドロキシル化
によって（II）から得られ、上記式（Ｉ）の化合物は酸
性水溶液中の加水分解によって（III）および（IV）か
ら調製される。
本発明において、ギンコライドの各成分は以下に示す
ようにギンコライド混合物から効果的に分離することが
できる： ギンコライドＢおよびＣのような１−および10−炭素
における水酸基をもつギンコライドは上記式（II）の環
状アセタールまたはケタールタイプに変化するが、１−
炭素に水酸基をもたないギンコライドＡは変化しないの
で、極性の差がこれらから生じる。従ってギンコライド
Ａは安価なシリカゲルカラムを通過させて変化したギン
コライドから容易に分離される。次いで上記式（II）の
置換したギンコライドＢおよびＣ誘導体は酸性水溶液、
例えば塩化水素酸における加水分解によって元のギンコ
ライドＢおよびＣに変わる。
ようにギンコライド混合物から効果的に分離することが
できる： ギンコライドＢおよびＣのような１−および10−炭素
における水酸基をもつギンコライドは上記式（II）の環
状アセタールまたはケタールタイプに変化するが、１−
炭素に水酸基をもたないギンコライドＡは変化しないの
で、極性の差がこれらから生じる。従ってギンコライド
Ａは安価なシリカゲルカラムを通過させて変化したギン
コライドから容易に分離される。次いで上記式（II）の
置換したギンコライドＢおよびＣ誘導体は酸性水溶液、
例えば塩化水素酸における加水分解によって元のギンコ
ライドＢおよびＣに変わる。
本発明によれば、新しい中間体、上記式（II）の1,10
−ジオキシ−ギンコライド誘導体は、室温で３〜８時間
または70〜90℃で１〜３時間ホルムアルデヒドまたはｐ
−ホルムアルデヒドを用いて酢酸と硫酸の混合物に溶解
したギンコライドＢおよびＣの混合物を反応させて生成
される。
−ジオキシ−ギンコライド誘導体は、室温で３〜８時間
または70〜90℃で１〜３時間ホルムアルデヒドまたはｐ
−ホルムアルデヒドを用いて酢酸と硫酸の混合物に溶解
したギンコライドＢおよびＣの混合物を反応させて生成
される。
この方法で得られる上記式（II）の化合物は極性が未
反応のギンコライドＡとは異なるので、新しい中間体、
上記式（II）および純粋なギンコライドＡの1,10−ジオ
キシ−ギンコライド誘導体は、０℃の水で反応混合物を
稀釈し、次いでクロロホルム、酢酸エチル、およびエー
テルから選択される水と混合しない溶媒を用いて抽出
し、次に有機溶媒層を減圧して乾燥し、クロロホルムま
たはクロロホルム−メタノール混合物を用いるシリカゲ
ルカラムに通して定量的に得られた。
反応のギンコライドＡとは異なるので、新しい中間体、
上記式（II）および純粋なギンコライドＡの1,10−ジオ
キシ−ギンコライド誘導体は、０℃の水で反応混合物を
稀釈し、次いでクロロホルム、酢酸エチル、およびエー
テルから選択される水と混合しない溶媒を用いて抽出
し、次に有機溶媒層を減圧して乾燥し、クロロホルムま
たはクロロホルム−メタノール混合物を用いるシリカゲ
ルカラムに通して定量的に得られた。
純粋なギンコライドＢは上記分離によって得られる上
記式（II）のギンコライド誘導体の酸加水分解によっ
て、例えば、例として２〜4Nの塩化水素酸、硫酸または
酢酸から選択される酸性溶液中に上記式（II）の化合物
を添加し、次いで90〜120℃にて２〜３時間加熱し、次
いで０℃の水で稀釈し、次いでクロロホルム、エーテ
ル、またはアセテートから選択される非極性溶媒を用い
て分別抽出し、次いで有機溶媒層を減圧で乾燥し、エチ
ルアルコール、メチルアルコールまたはそれらの水溶液
を用いて再結晶して得られる。同時にギンコライドＣ
は、アルコール溶液に溶解し、沈澱しないので、それ自
身によって分離される。
記式（II）のギンコライド誘導体の酸加水分解によっ
て、例えば、例として２〜4Nの塩化水素酸、硫酸または
酢酸から選択される酸性溶液中に上記式（II）の化合物
を添加し、次いで90〜120℃にて２〜３時間加熱し、次
いで０℃の水で稀釈し、次いでクロロホルム、エーテ
ル、またはアセテートから選択される非極性溶媒を用い
て分別抽出し、次いで有機溶媒層を減圧で乾燥し、エチ
ルアルコール、メチルアルコールまたはそれらの水溶液
を用いて再結晶して得られる。同時にギンコライドＣ
は、アルコール溶液に溶解し、沈澱しないので、それ自
身によって分離される。
ここで、本発明の上記式（Ｉ）のギンコライドＢ誘導
体を分離するための方法をさらに詳しく説明すると、新
規の以下に示すような式（II−ａ）の△3,14−1,10−ジ
オキシ−14−エピ−ギンコライドＢ誘導体は、上記式
（II）の上記分離したギンコライドＢ誘導体をピリジン
溶媒中で塩化チオニルと反応させて得られ、次いで上記
式（III）の３−ジヒドロキシ−1,10−メチレンジオキ
シ−14−エピ−ギンコライドＢ誘導体の新しい誘導体化
合物は式（II−ａ）と水素を白金炭素触媒を用いて反応
させて定量的に得られる。
体を分離するための方法をさらに詳しく説明すると、新
規の以下に示すような式（II−ａ）の△3,14−1,10−ジ
オキシ−14−エピ−ギンコライドＢ誘導体は、上記式
（II）の上記分離したギンコライドＢ誘導体をピリジン
溶媒中で塩化チオニルと反応させて得られ、次いで上記
式（III）の３−ジヒドロキシ−1,10−メチレンジオキ
シ−14−エピ−ギンコライドＢ誘導体の新しい誘導体化
合物は式（II−ａ）と水素を白金炭素触媒を用いて反応
させて定量的に得られる。
以下に示すようにラクトン基を分解した式（III−
ａ）の化合物は、上記式（III）の化合物を60〜70℃に
て１〜２時間アルカリ溶液、例えば水酸化ナトリウム中
で反応させて得られ、14の位置のメチル基が元のタイプ
に戻る上記式（IV）の３−デヒドロキシ−1,10−メチレ
ンジオキシ−14−エピ−ギンコライドＢ誘導体の新しい
誘導体化合物は式（III−ａ）を酸で処理して得られ
る。
ａ）の化合物は、上記式（III）の化合物を60〜70℃に
て１〜２時間アルカリ溶液、例えば水酸化ナトリウム中
で反応させて得られ、14の位置のメチル基が元のタイプ
に戻る上記式（IV）の３−デヒドロキシ−1,10−メチレ
ンジオキシ−14−エピ−ギンコライドＢ誘導体の新しい
誘導体化合物は式（III−ａ）を酸で処理して得られ
る。
式（Ｉ−ａ）の３−デヒドロキシ−14−エピ−ギンコ
ライドＢ誘導体と式（Ｉ−ｂ）の３−デヒドロキシ−ギ
ンコライドＢ誘導体の混合物として新しい式（Ｉ）のギ
ンコライドＢ誘導体は、上記で調製された上記式（II
I）の化合物と上記式（IV）の化合物を90〜120℃にて２
〜５時間、２〜5N酸性溶液、例えば塩化水素酸中で加水
分解して定量的に得られる。
ライドＢ誘導体と式（Ｉ−ｂ）の３−デヒドロキシ−ギ
ンコライドＢ誘導体の混合物として新しい式（Ｉ）のギ
ンコライドＢ誘導体は、上記で調製された上記式（II
I）の化合物と上記式（IV）の化合物を90〜120℃にて２
〜５時間、２〜5N酸性溶液、例えば塩化水素酸中で加水
分解して定量的に得られる。
本発明の新規の誘導体化合物を調製するための方法は
以下に示すような反応式によって示される。
以下に示すような反応式によって示される。
上記のように生成される上記式（Ｉ）の新規の誘導体
化合物および本発明によって中間体として得られる式
（II）、（III）、および（IV）はすべて元のギンコラ
イドＢと似ている活性をもつギンコライドＢ誘導体であ
る。
化合物および本発明によって中間体として得られる式
（II）、（III）、および（IV）はすべて元のギンコラ
イドＢと似ている活性をもつギンコライドＢ誘導体であ
る。
これら新しい誘導体化合物は、後述する実施例のよう
に動物実験によって新しい誘導体化合物に対して血小板
凝集阻害効果を測定した結果、ギンコライドＡに似てい
る新しい誘導体化合物に対して類似した凝集阻害効果を
もつが、元のギンコライドＢよりは低いことが見い出さ
れた。
に動物実験によって新しい誘導体化合物に対して血小板
凝集阻害効果を測定した結果、ギンコライドＡに似てい
る新しい誘導体化合物に対して類似した凝集阻害効果を
もつが、元のギンコライドＢよりは低いことが見い出さ
れた。
本発明によれば、ギンコライドの各成分はギンコライ
ドＡ、Ｂ、およびＣの混合物から有効に経済的に分離す
ることができる。特に、本発明において、ギンコライド
ＢおよびＣの１−および10−炭素における水酸基を環状
アセタールまたはケタールに変化させて容易に分離でき
るが、この分離は環状アセタールまたはケタールまたは
これに類似の環状タイプに変化させてギンコライドＡに
対する極性の差によって容易に達成することができる。
ドＡ、Ｂ、およびＣの混合物から有効に経済的に分離す
ることができる。特に、本発明において、ギンコライド
ＢおよびＣの１−および10−炭素における水酸基を環状
アセタールまたはケタールに変化させて容易に分離でき
るが、この分離は環状アセタールまたはケタールまたは
これに類似の環状タイプに変化させてギンコライドＡに
対する極性の差によって容易に達成することができる。
極性の差はギンコライドの水酸基の有無によって生じ
るので、本発明によるギンコライドの分離法は容易であ
る。分離した成分は加水分解によって回収されるので、
この方法は簡単で経済的である。
るので、本発明によるギンコライドの分離法は容易であ
る。分離した成分は加水分解によって回収されるので、
この方法は簡単で経済的である。
本発明によれば、１、３、および10の位置に水酸基を
もつギンコライドＢ誘導体の構造と活性の関係を調べる
ことによって、新規のギンコライドＢ誘導体をPAF−拮
抗剤として使用することができる。
もつギンコライドＢ誘導体の構造と活性の関係を調べる
ことによって、新規のギンコライドＢ誘導体をPAF−拮
抗剤として使用することができる。
次の実施例は本発明をさらに詳しく説明するものであ
るが、これによって本発明を制限するものではない。
るが、これによって本発明を制限するものではない。
実施例１ 1,10−メチレンジオキシ−ギンコライドＢ〔式（I
I）〕の調製 10gのギンコライドＢを250mlの酢酸と200mlの硫酸の
混合物に50℃に加熱して溶解する。20gのｐ−ホルムア
ルデヒドを添加した後、混合物を室温で８時間混合す
る。反応混合物を２リットルの０℃の水を用いて稀釈
し、10リットルのジクロロメタンで２回抽出する。合わ
せたジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮
し、100mlのエチルアルコールから再結晶する。9.3g（9
0％）の純粋な1,10−メチレンジオキシギンコライドＢ
を得る。
I）〕の調製 10gのギンコライドＢを250mlの酢酸と200mlの硫酸の
混合物に50℃に加熱して溶解する。20gのｐ−ホルムア
ルデヒドを添加した後、混合物を室温で８時間混合す
る。反応混合物を２リットルの０℃の水を用いて稀釈
し、10リットルのジクロロメタンで２回抽出する。合わ
せたジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮
し、100mlのエチルアルコールから再結晶する。9.3g（9
0％）の純粋な1,10−メチレンジオキシギンコライドＢ
を得る。
Rf値:0.65〔シリカゲル板、展開溶媒（トルエン：アセ
トン＝7:3）〕1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:5.93（s,1H）；H12、 5.36（s,1H）；H10、5.22（brs,1H）；H6、 5.15（q,2H）；メチレン、4.71（d,1H）；H2、 3.96（d,1H）；H1、3.07（q,1H）；H14、 2.36−2.31（m,2H）；H7、2.0（dd,1H）；H8、 1.31（d,3H）;Me、1.10（s,9H）;t−Bu. 融点:380℃（分解） 実施例２ 重量で1:1で存在する10gのギンコライドＡおよびＢの
混合物を200mlの酢酸と150mlの硫酸の混合物に50℃に加
熱して溶解する。10gのｐ−ホルムアルデヒドを添加し
た後、混合物を室温で８時間攪拌する。反応混合物を、
1.5リットルの０℃の水を用いて稀釈し10リットルのク
ロロホルムで２回抽出する。合わせたクロロホルム抽出
物を真空中で蒸発させて濃縮し、10gの混合物を得る。
得られた混合物は500gのシリカゲルを充填したカラムに
クロロホルムとメタノール（10:1）混合物を通して4.8g
（収率93％）の純粋な1,10−メチレンジオキシ−ギンコ
ライドＢおよび4.7g（94％）の純粋なギンコライドＡを
得る。
トン＝7:3）〕1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:5.93（s,1H）；H12、 5.36（s,1H）；H10、5.22（brs,1H）；H6、 5.15（q,2H）；メチレン、4.71（d,1H）；H2、 3.96（d,1H）；H1、3.07（q,1H）；H14、 2.36−2.31（m,2H）；H7、2.0（dd,1H）；H8、 1.31（d,3H）;Me、1.10（s,9H）;t−Bu. 融点:380℃（分解） 実施例２ 重量で1:1で存在する10gのギンコライドＡおよびＢの
混合物を200mlの酢酸と150mlの硫酸の混合物に50℃に加
熱して溶解する。10gのｐ−ホルムアルデヒドを添加し
た後、混合物を室温で８時間攪拌する。反応混合物を、
1.5リットルの０℃の水を用いて稀釈し10リットルのク
ロロホルムで２回抽出する。合わせたクロロホルム抽出
物を真空中で蒸発させて濃縮し、10gの混合物を得る。
得られた混合物は500gのシリカゲルを充填したカラムに
クロロホルムとメタノール（10:1）混合物を通して4.8g
（収率93％）の純粋な1,10−メチレンジオキシ−ギンコ
ライドＢおよび4.7g（94％）の純粋なギンコライドＡを
得る。
500gのシリカゲル（メルク社、Cat.No.9385、230〜40
0メッシュ）を充填したシリカゲルカラムの調製はカラ
ム（直径:5cm、高さ:1.2m）にクロロホルムとメタノー
ル（10:1）混合溶媒を注入して充填する。
0メッシュ）を充填したシリカゲルカラムの調製はカラ
ム（直径:5cm、高さ:1.2m）にクロロホルムとメタノー
ル（10:1）混合溶媒を注入して充填する。
実施例３ 重量で2:2:1で存在する10gのギンコライドＡ、Ｂ、お
よびＣの混合物を200mlの酢酸と150mlの硫酸の混合物に
50℃まで加熱して溶解する。10gのｐ−ホルムアルデヒ
ドを添加した後、混合物を90℃で３時間攪拌する。反応
混合物は1.5リットルの０℃の水で稀釈し10リットルの
酢酸エチルで２回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物
は真空中で蒸発させて濃縮して、10gの混合物を得る。
得られた混合物は実施例２と同じ方法で500gのシリカゲ
ルカラムに通す。3.8g（収率92％）の1,10−メチレンジ
オキシ−ギンコライドＢ、3.8g（95％）のギンコライド
Ａ、および1.7g（85％）の1,10−メチレンジオキシ−ギ
ンコライドＣを得る。
よびＣの混合物を200mlの酢酸と150mlの硫酸の混合物に
50℃まで加熱して溶解する。10gのｐ−ホルムアルデヒ
ドを添加した後、混合物を90℃で３時間攪拌する。反応
混合物は1.5リットルの０℃の水で稀釈し10リットルの
酢酸エチルで２回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物
は真空中で蒸発させて濃縮して、10gの混合物を得る。
得られた混合物は実施例２と同じ方法で500gのシリカゲ
ルカラムに通す。3.8g（収率92％）の1,10−メチレンジ
オキシ−ギンコライドＢ、3.8g（95％）のギンコライド
Ａ、および1.7g（85％）の1,10−メチレンジオキシ−ギ
ンコライドＣを得る。
製造例 前記実施例１で得られた4gの1,10−メチレンジオキシ
−ギンコライドＢを40mlの2N−HCl溶液を用いて100℃で
３時間攪拌する。反応混合物を300mlの水で稀釈し、200
mlのジクロロメタンを用いて２回抽出する。合わせたジ
クロロメタン抽出物は真空中で蒸発させて濃縮し60℃で
30mlの無水エチルアルコールで溶解した後、０℃で３時
間放置する。生成した沈澱を濾過し次いで減圧下に乾燥
させる。3.7g（95％）の純粋なギンコライドＢを得る。
−ギンコライドＢを40mlの2N−HCl溶液を用いて100℃で
３時間攪拌する。反応混合物を300mlの水で稀釈し、200
mlのジクロロメタンを用いて２回抽出する。合わせたジ
クロロメタン抽出物は真空中で蒸発させて濃縮し60℃で
30mlの無水エチルアルコールで溶解した後、０℃で３時
間放置する。生成した沈澱を濾過し次いで減圧下に乾燥
させる。3.7g（95％）の純粋なギンコライドＢを得る。
実施例４ 3.8gの1,10−メチレンジオキシ−ギンコライドＢおよ
び前記実施例２で得られた1.7gの1,10−メチレンジオキ
シ−ギンコライドＣを50mlの3N硫酸に添加し混合物を10
0℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し1.5
リットルの０℃の水を用いて稀釈し300mlの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を真空中で
蒸発させて濃縮する。蒸発残渣を40mlの無水エチルアル
コールに60℃に加熱して溶解する。溶液を０℃で５時間
放置し沈澱物を濾過し乾燥する。3.6g（97％）の純粋な
ギンコライドＢを得る。濾液を10mlまで濃縮する。蒸発
残渣を20mlの蒸留水に溶解する。溶液を０℃で２時間放
置し沈澱物を濾過し乾燥する。1.4g（83％）の純粋なギ
ンコライドＣを得る。
び前記実施例２で得られた1.7gの1,10−メチレンジオキ
シ−ギンコライドＣを50mlの3N硫酸に添加し混合物を10
0℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し1.5
リットルの０℃の水を用いて稀釈し300mlの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を真空中で
蒸発させて濃縮する。蒸発残渣を40mlの無水エチルアル
コールに60℃に加熱して溶解する。溶液を０℃で５時間
放置し沈澱物を濾過し乾燥する。3.6g（97％）の純粋な
ギンコライドＢを得る。濾液を10mlまで濃縮する。蒸発
残渣を20mlの蒸留水に溶解する。溶液を０℃で２時間放
置し沈澱物を濾過し乾燥する。1.4g（83％）の純粋なギ
ンコライドＣを得る。
実施例５ △3,14−1,10−メチレンジオキシ−ギンコライドＢ
〔式II−ａ）〕の調製 上記実施例１で得られた10gの1,10−メチレンジオキ
シ−ギンコライドＢを250mlのピリジンに溶解し徐々に2
50mlの塩化チオニルを０℃で添加する。混合物を２時間
攪拌した後、反応混合物に1000mlの蒸留水を添加し500m
lのジクロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロ
メタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮しエチルアルコ
ールから再結晶する。7.7g（80％）の△3,14−1,10−メ
チレンジオキシ−ギンコライドＢを得る。
〔式II−ａ）〕の調製 上記実施例１で得られた10gの1,10−メチレンジオキ
シ−ギンコライドＢを250mlのピリジンに溶解し徐々に2
50mlの塩化チオニルを０℃で添加する。混合物を２時間
攪拌した後、反応混合物に1000mlの蒸留水を添加し500m
lのジクロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロ
メタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮しエチルアルコ
ールから再結晶する。7.7g（80％）の△3,14−1,10−メ
チレンジオキシ−ギンコライドＢを得る。
IR:2978cm-1（νOH）,1792cm-1（νCO）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:5.96（s,1H）；H12、 5.34（s,1H）；H10、5.28（brs,1H）；H6、 5.18（q,2H）；メチレン、5.12（d,1H）；H2、 3.78（d,1H）；H1、2.37−2.33（m,2H）；H7、 2.04（dd,1H）；H8、2.11（d,3H）;Me、 1.12（s,9H）;t−Bu. 融点:247℃ 実施例６ ３−デヒドロキシ−1,10−メチレンジオキシ−14−エ
ピ−ギンコライドＢ〔式（III）〕の調製 上記実施例５で得られた5gの△3,14−1,10−メチレン
ジオキシ−ギンコライドＢを300mlの無水エチルアルコ
ールに溶解し、0.5gの10％白金炭素触媒を添加する。混
合物を約60psiの水素圧下に２時間60℃にて反応した
後、反応混合物を濾過して触媒を除去する。
ピ−ギンコライドＢ〔式（III）〕の調製 上記実施例５で得られた5gの△3,14−1,10−メチレン
ジオキシ−ギンコライドＢを300mlの無水エチルアルコ
ールに溶解し、0.5gの10％白金炭素触媒を添加する。混
合物を約60psiの水素圧下に２時間60℃にて反応した
後、反応混合物を濾過して触媒を除去する。
濾液を真空中に蒸発させて濃縮する。5g（97％）の△
３−デヒドロキシ−1,10−メチレンジオキシ−14−エピ
−ギンコライドＢを得る。
３−デヒドロキシ−1,10−メチレンジオキシ−14−エピ
−ギンコライドＢを得る。
IR:2963cm-1（νOH）,1786cm-1（νCO）1 H−NMR（300MHz,CF3COOD）:6.20（s,1H）；H12、 5.73（s,1H）；H10、5.45（d,1H）;Hメチレン、 5.40（s,1H）；H6、5.25（t,1H）；H2、 5.16（d,1H）;Hメチレン、4.34（d,1H）；H1、 3.5−3.2（m,2H），H3,4、2.47（d,2H）；H7、 2.16（t,1H）；H8、1.70（d,3H）；CH3、 1.20（s,9H）;t−Bu. 融点:234℃ 実施例７ ３−デヒドロキシ−1,10−メチレンジオキシ−ギンコ
ライドＢ〔式（IV〕の調製 上記実施例６で得られた5gの３−デヒドロキシ−1,10
−メチレンジオキシ−14−エピ−ギンコライドＢを100m
lの2N−NaOH溶液と60℃で２時間攪拌する。反応混合物
を冷却し濃HClでpH2〜３に中和する。生成した沈澱を濾
過し乾燥しエチルアルコールから再結晶する。4.7g（94
％）の３−デヒドロキシ−1,10−メチレンジオキシ−ギ
ンコライドＢを得る。
ライドＢ〔式（IV〕の調製 上記実施例６で得られた5gの３−デヒドロキシ−1,10
−メチレンジオキシ−14−エピ−ギンコライドＢを100m
lの2N−NaOH溶液と60℃で２時間攪拌する。反応混合物
を冷却し濃HClでpH2〜３に中和する。生成した沈澱を濾
過し乾燥しエチルアルコールから再結晶する。4.7g（94
％）の３−デヒドロキシ−1,10−メチレンジオキシ−ギ
ンコライドＢを得る。
IR:2997cm-1（νOH）,1792cm-1（νCO）1 H−NMR（300MHz,CF3COOD）:6.21（s,1H）；H12、 5.71（s,1H）；H10、5.40（brs,1H）；H6、 5.38（d,1H）;Hメチレン、5.17（t,1H）；H2、 5.15（d,1H）;Hメチレン、4.36（d,1H）；H1、 3.28（m,1H）；H14、3.13（t,1H）；H3、 2.48（d,2H）；H7、2.20（t,1H）；H8、 1.47（d,3H）；CH3、1.21（s,9H）;t−Bu. 融点:275℃ 実施例８ ３−デヒドロキシ−14−エピ−ギンコライドＢ〔式（Ｉ
−ｂ）〕の調製 上記実施例６で得られた5gの３−デヒドロキシ−1,10
−メチレンジオキシ−14−エピ−ギンコライドＢを50ml
の2N−HCl溶液と100℃で３時間攪拌する。反応混合物を
室温で冷却する。反応混合物を200mlの水で稀釈して200
mlのジクロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロ
メタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮し30mlのエチル
アルコールから再結晶する。4.7g（95％）の３−デヒド
ロキシ−14−エピ−ギンコライドＢを得る。1 H−NMR（300MHz,CF3COOD）:6.18（s,1H）；H12、 5.77（s,1H）；H6、5.43（s,1H）；H10、 5.37（s,1H）；H2、5.12（d,1H）；H1、 3.55（t,1H）；H3、3.32（m,1H）；H14、 2.5−２（m,3H）；H7-8、1.62（d,3H）；CH3、 2.20（s,9H）;t−Bu. 融点:235℃ 実施例９ ３−デヒドロキシ−ギンコライドＢ〔式（Ｉ−ａ）〕
の調製 上記実施例７で得られた5gの３−デヒドロキシ−1,10
−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを50mlの2N−HCl
溶液と100℃にて３時間攪拌する。反応混合物を室温で
冷却する。反応混合物を200mlの水で稀釈し200mlのジク
ロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロメタン抽
出物を真空中で蒸発させて濃縮し30mlのエチルアルコー
ルから再結晶する。4.7g（95％）の３−デヒドロキシ−
ギンコライドＢを得る。
−ｂ）〕の調製 上記実施例６で得られた5gの３−デヒドロキシ−1,10
−メチレンジオキシ−14−エピ−ギンコライドＢを50ml
の2N−HCl溶液と100℃で３時間攪拌する。反応混合物を
室温で冷却する。反応混合物を200mlの水で稀釈して200
mlのジクロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロ
メタン抽出物を真空中で蒸発させて濃縮し30mlのエチル
アルコールから再結晶する。4.7g（95％）の３−デヒド
ロキシ−14−エピ−ギンコライドＢを得る。1 H−NMR（300MHz,CF3COOD）:6.18（s,1H）；H12、 5.77（s,1H）；H6、5.43（s,1H）；H10、 5.37（s,1H）；H2、5.12（d,1H）；H1、 3.55（t,1H）；H3、3.32（m,1H）；H14、 2.5−２（m,3H）；H7-8、1.62（d,3H）；CH3、 2.20（s,9H）;t−Bu. 融点:235℃ 実施例９ ３−デヒドロキシ−ギンコライドＢ〔式（Ｉ−ａ）〕
の調製 上記実施例７で得られた5gの３−デヒドロキシ−1,10
−メチレンジオキシ−ギンコライドＢを50mlの2N−HCl
溶液と100℃にて３時間攪拌する。反応混合物を室温で
冷却する。反応混合物を200mlの水で稀釈し200mlのジク
ロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロメタン抽
出物を真空中で蒸発させて濃縮し30mlのエチルアルコー
ルから再結晶する。4.7g（95％）の３−デヒドロキシ−
ギンコライドＢを得る。
IR:3597cm-1（νOH）,1769cm-1（νCO）1 H−NMR（300MHz,CF3COOD）:6.29（s,1H）；H12、 5.60（s,1H）；H6、5.49（s,1H）；H10、 5.24（t,1H）；H2、4.68（d,1H）；H1、 3.3−３（m,2H）；H3,14、2.5−２（m,3H）；H7-8、 1.48（d,3H）；CH3、1.23（s,9H）;t−Bu. 融点:187℃ 実施例：活性試験 体重３〜3.5kgのニュージーランド白兎の耳の動脈中
の血液を採血し1:9の割合で3.8％のクエン酸ナトリウム
溶液と混合した。10分間1000rpmで遠心分離した後、上
部の血小板の豊富な血漿（PRP）層を取り出した。再び1
0分間3000rpmで遠心分離した後、上部の血小板の少ない
血漿（PPP）を取り出した。
の血液を採血し1:9の割合で3.8％のクエン酸ナトリウム
溶液と混合した。10分間1000rpmで遠心分離した後、上
部の血小板の豊富な血漿（PRP）層を取り出した。再び1
0分間3000rpmで遠心分離した後、上部の血小板の少ない
血漿（PPP）を取り出した。
コウルターカウンタを用いてPRPの血小板の数を測定
した後、血小板の数をPPPを用いて稀釈して３×105／μ
ｌに調製した。
した後、血小板の数をPPPを用いて稀釈して３×105／μ
ｌに調製した。
上記実施例１および５〜９から得られたギンコライド
誘導体の血小板凝集阻害効果は、270μｌのPRPと30μｌ
の誘導体溶液を、PPPの光透過率を100％に固定し、PRP
の光透過率を０％に固定したクロノ−ログアグレゴメー
ターを用いて処理し次いで５×10-9Ｍおよび５×10-8Ｍ
濃度の30μｌの血小板活性化因子を添加して調べた。
誘導体の血小板凝集阻害効果は、270μｌのPRPと30μｌ
の誘導体溶液を、PPPの光透過率を100％に固定し、PRP
の光透過率を０％に固定したクロノ−ログアグレゴメー
ターを用いて処理し次いで５×10-9Ｍおよび５×10-8Ｍ
濃度の30μｌの血小板活性化因子を添加して調べた。
次に、誘導体のIC50、50％の阻害濃度を調べた。
上記試験の結果によって、新しい誘導体化合物のうち
式（Ｉ−ａ）、（II）、（III）、および（IV）の化合
物はその活性がギンコライドＢよりも低かったが、ギン
コライドＡに対して血小板凝集阻害効果は類似している
かまたはそれよりも優れていた。そこで、その活性の関
係を研究する場合、新規のギンコライド誘導体の開発の
ための情報を我々に与えるだろう。
式（Ｉ−ａ）、（II）、（III）、および（IV）の化合
物はその活性がギンコライドＢよりも低かったが、ギン
コライドＡに対して血小板凝集阻害効果は類似している
かまたはそれよりも優れていた。そこで、その活性の関
係を研究する場合、新規のギンコライド誘導体の開発の
ための情報を我々に与えるだろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パク ピョン ウク 大韓民国 135−110，ソウル，カンナム− ク，アプクジョンードン，ヒュンダイアパ ート20−603 (72)発明者 カク ウイ ジョン 大韓民国 137−040，ソウル，セオチョ− ク，バンポ−ドン，70−１，ハンシン−セ オラエアパート４−608
Claims (12)
- 【請求項１】次に示す式（Ｉ）の新規のギンコライドＢ
誘導体。 - 【請求項２】次に示す式（II）の血小板凝集阻害効果を
もつ新規のギンコライドＢ誘導体。 - 【請求項３】次に示す式（III）または（IV）の新規の
ギンコライドＢ誘導体。 - 【請求項４】次に示す式（Ｉ）、（II）、（III）また
は（IV）の１種以上の新規のギンコライドＢ誘導体を含
むPAF−拮抗剤。 - 【請求項５】次に示すように分離することを特徴とする
ギンコライド誘導体を調製する方法： 以下に示すような式（II）のギンコライド誘導体を置換
した環状化合物は、酸性溶媒中で１−および10−炭素に
おける水酸基をもつギンコライドＢおよびＣの混合物を
ホルムアルデヒドまたはｐ−ホルムアルデヒドと反応さ
せ、次いで未反応のギンコライドを反応したギンコライ
ドから分離して得られ、式（III）の化合物は、式（I
I）の化合物を脱水し得られた式（II−ａ）の化合物を
接触還元して得られ、および式（IV）の化合物は、式
（III）の化合物をアルカリ溶液中で処理して得られた
式（III−ａ）の化合物を酸で処理して得られ、式
（Ｉ）の化合物は、酸性水溶液中で式（III）および（I
V）の化合物を加水分解して得られる。 - 【請求項６】上記式（II）への転化が硫酸と酢酸を混合
した溶液中にギンコライド混合物を溶解し過剰のホルム
アルデヒドまたはｐ−ホルムアルデヒドを添加する工程
から成る、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】上記式（II）の化合物を上記未反応のギン
コライドから水で稀釈し、水に不溶の非極性溶媒を用い
て抽出することによって分離する、請求項５記載の方
法。 - 【請求項８】上記非極性溶媒をクロロホルム、酢酸エチ
ルおよびエチルエーテルから成る群から選択する、請求
項７記載の方法。 - 【請求項９】上記加水分解を２〜8Nの塩化水素酸、硫酸
および酢酸から選択される水溶液を用いて加熱して行
う、請求項５記載の方法。 - 【請求項１０】加水分解したギンコライドを水で稀釈
し、水に不溶の非極性溶媒を用いて抽出し、そして再結
晶して回収する、請求項５記載の方法。 - 【請求項１１】上記非極性溶媒をクロロホルム、酢酸エ
チルおよびエチルエーテルから成る群から選択する、請
求項10記載の方法。 - 【請求項１２】再結晶をエチルアルコール、メチルアル
コールまたはその水溶液を用いて行う、請求項10記載の
方法。
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| KR1019910018268A KR950005737B1 (ko) | 1991-10-17 | 1991-10-17 | 징코라이드 혼합물로부터 단성분의 분리방법 |
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| PCT/KR1992/000043 WO1993006107A1 (en) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | New ginkgolide derivatives and a process for preparing them |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06505999A JPH06505999A (ja) | 1994-07-07 |
| JPH0826027B2 true JPH0826027B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=26628746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5505969A Expired - Fee Related JPH0826027B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | ギンコライド誘導体およびそれらの調製法 |
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|---|---|
| US (1) | US5466829A (ja) |
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| JP (1) | JPH0826027B2 (ja) |
| WO (1) | WO1993006107A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6030621A (en) | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
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| US6693091B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-02-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from Ginkgo biloba for bioorganic and imaging studies |
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| WO2005092324A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide compounds, compositions, extracts, and uses thereof |
| US20080306145A1 (en) * | 2004-11-23 | 2008-12-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation Of Ginkgolide And F-Seco-Ginkgolide Lactols |
| US20090221019A1 (en) * | 2005-06-22 | 2009-09-03 | Koji Nakanishi | Core-Modified Terpene Trilactones From Ginkgo Biloba Extract and Biological Evaluation Thereof |
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|---|---|---|---|---|
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-
1992
- 1992-09-18 US US08/204,169 patent/US5466829A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 WO PCT/KR1992/000043 patent/WO1993006107A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-09-18 EP EP92920574A patent/EP0642515A1/en not_active Withdrawn
- 1992-09-18 JP JP5505969A patent/JPH0826027B2/ja not_active Expired - Fee Related
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