KR0136986B1 - 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents
신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법Info
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Abstract
본 발명은 혈소판 활성화인자(Platelet-Activating Factor : PAF)로 인해서 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 유용한 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 징코라이드 유도체, 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R2는 수소원자 또는 R1을 나타내며, R1은 -A-Ar, -A-Z-Ar, -CO-Ar, -SO2-Ar, -A-Het. 또는 -A-NR4R5를 나타내고, 여기서 A는 C1∼ C8의 알킬렌기, 또는 C1∼ C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1∼C8의 알킬렌기를 나타내고 ; Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자를 나타내며 ; Ar는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1 ∼ 5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내며 ; Het.는 질소, 산소 또는 황원자를 1개 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기를 나타내며 ; R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 이때 Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실산기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알케닐기, C1∼C10의 알키닐기, C1∼C10의 할로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C1∼C10의 알케닐옥시기, C1∼C10의 알키닐옥시기, C1∼C10의 할로알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기, 치환된 페닐기, 치환된 페녹시기, 치환된 아랄킬기, 치환된 아랄킬옥시기, COR4, -CONR4R5, -CO2R4, -NHCOR4, -NH(OH), -N(OH)COR4, -CH2OR4-OCH2CO2R4, -CH2SR4, -CH2NR4R5, -SR4, -OSR4, -SO2NR4R5, -NR4R5, NR4SO2R5(이때 R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C3∼ C10의 시클로알킬기), -SCX3(X는 할로겐원자), -CN, -NO2또는 Ar에 환형으로 연결된 -Z-A-Z'-(Z 및 A는 각각 상기에서 정의한 바와같고, Z'는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자)이다.
Description
본 발명은 혈소판 활성화인자(Platelet-Activating Factor : PAF)로 인해서 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 유용한 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 징코라이드 유도체, 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R2는 수소원자 또는 R1을 나타내며, R1은 -A-Ar, -A-Z-Ar, -Co-Ar, -SO2-Ar, -A-Het. 또는 -A-NR4R5를 나타내고, 여기서 A는 C1∼ C8의 알킬렌기, 또는 C1∼ C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1∼ C8의 알킬렌기를 나타내고 ; Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자를 나타내며 ; Ar는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1 ∼ 5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내며 ; Het.는 질소, 산소 또는 황원자를 1개 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기를 나타내며 ; R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 이때 Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실산기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알케닐기, C1∼C10의 알키닐기, C1∼C10의 할로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C1∼C10의 알케닐옥시기, C1∼C10의 알키닐옥시기, C1∼C10의 할로알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기, 치환된 페닐기, 치환된 페녹시기, 치환된 아랄킬기, 치환된 아랄킬옥시기, COR4, -CONR4R5, -CO2R4, -NHCOR4, -NH(OH), -N(OH)COR4, -CH2OR4, -OCH2CO2R4, -CH2SR4, -CH2NR4R5, -SR4, -OSR4, -SO2NR4R5, -NR4R5, NR4SO2R5(이때 R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C3∼ C10의 시클로알킬기), -SCX3(X는 할로겐원자), -CN, -NO2또는 Ar에 환형으로 연결된 -Z-A-Z'-(Z 및 A는 각각 상기에서 정의한 바와같고, Z'는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자)이다.
1972년에 벤베니스트(Benveniste) 등은 토끼의 호염기성 세포에서 혈소판응집을 강하게 유발시키는 인자를 발견했으며, 이를 혈소판 활성화인자(Platelet-Activating Factor : PAF)로 명명했다. 그리고 1980년에 하나한(Hanahan)등은 이 인자가 C-2 위치에 아세틸기를 가지는 알킬에테르 형태의 포스포글리세라이드의 일종인 1-O-헥사데실 또는 옥타데실-2-아세틸-sn-글리세릴-3-포스포콜린임을 확인했다.
한편, PAF의 생리적 작용에 대해서는 그동안 계속적으로 연구되어 왔고, 그 결과 PAF는 혈소판응집, 혈압저하, 알레르기 반응, 평활근 수축, 염증, 진통, 부종, 호흡기 및 순환기계의 변화 등 다양한 생리적 반응에 관여하는 중요한 인자로서 잘 알려져 있다. 그리고 PAF-길항작용을 지니는 화합물들은 PAF로 인해서 유발되는 질환 예를들면, 염증 질환, 알레르기 질환, 쇼크, 순환기계 질환, 심근경색 질환, 천식, 폐부종 및 호흡기계 질환 등의 치료제로서도 잘 알려져 있다.
최근에는 은행나무의 뿌리나 잎에 존재하는 터페노이드계 화합물(terpenoid compounds)인 징코라이드(A, B, C, M 및 J)가 PAF-길항작용이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이에 관한 연구가 계속 진행되어 왔다. 그러나, 이들 징코라이드 화합물들은 수용성, 약효지속성, 주사제로서의 효용성, PAF-길항작용 및 특정 생체 대사계 저해작용 등이 충분하지 못한 문제가 있다. 따라서, 수용성, 약효지속성, 주사제로서의 효용성, PAF-길항작용 및 특정 생체 대사계 저해작용 등이 향상된 신규 징코라이드 유도체가 개발된다면, 이러한 유도체는 강력한 PAF-길항작용을 갖게되어 PAF로 인해서 유발되는 질환의 예방 및 치료제의 유효성분으로서 매우 유용하다.
이에 본 발명자들은 상기에서 설명한 바와같이 의약분야에서 매우 가치가 있는 징코라이드에 대해 여러 방면으로 오랫동안 연구하던 중에 새로운 구조의 징코라이드 유도체를 합성하였고, 이렇게 새롭게 합성된 징코라이드 유도체가 혈소판응집 억제효과를 나타낸다는 사실도 밝혀내므로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 신규 징코라이드 유도체, 이의 제조방법 그리고 이를 유효성분으로 함유하는 PAF-유발질환 치료제를 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 징코라이드 유도체에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와같다.
또한, 본 발명은 다음 구조식(II)로 표시되는 공지의 징코라이드와 R1-L를 염기 및 유기용매 하에서 반응시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 신규 징코라이드 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 상기에 정의한 바와 같고, L은 할로겐원자, 4-메틸벤젠술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 4-니트로벤젠술포닐옥시기, 4-브로모벤젠술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체 중에서 R1이 A-Het. 또는 A-NR4R5이고, R2가 수소원자인 신규 징코라이드 유도체(I')를 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물로부터 제조하는 방법을 포함한다.
상기식에서, A는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 Het. 또는 NR4R5(여기서, Het., R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같음)이고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
또한, 본 발명은 다음 구조식(II)으로 표시되는 공지의 징코라이드와 다음 구조식(IV)로 표시되는 화합물을 염기 및 유기용매 존재하에 반응시켜 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기식에서, X 및 A는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 4-메틸벤젠술포닐기, 메탄술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 4-브로모벤젠술포닐기 또는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 천식 치료제, 아나필락시성 및 폐혈성 쇼크 치료제, 건선 치료제, 장괴사 치료제, 성인성 호흡장애 증후군 치료제 및 이식거부증 치료제를 포함한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체의 R1과 R2를 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
R2는 수소원자 또는 R1을 나타내며, R1은 -A-Ar, -A-Z-Ar, -Co-Ar, -SO2-Ar, -A-Het. 또는 -A-NR4R5를 나타낸다. 이때 A는 C1∼ C8의 알킬렌기, 또는 C1∼ C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1∼ C8의 알킬렌기를 나타내며, 이때 C1∼ C8의 알킬렌기는 구체적으로 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기 또는 옥타메틸렌기를 포함하며, C1∼ C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1∼ C8의 알킬렌기는 동일한 탄소 또는 서로 다른 탄소에 알킬기로 치환된 알킬렌기로서 구체적으로 메틸메틸렌기, 프로필렌기, 메틸트리메틸렌기, 디메틸에틸렌기, 디메틸테트라메틸렌기, 에틸에틸렌기 또는 디메틸트리메틸렌기를 포함한다. ; Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자를 나타낸다. ; Ar는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1 ∼ 5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내며, 피리딜기 및 치환된 피리딜기는 구체적으로 1-피리딜기, 2-피리딜기, 3-피리딜기 또는 4-피리딜기를 포함한다. ; Het.는 질소, 산소 또는 황원자를 1개 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기를 나타내며, 구체적으로는 몰포린기, 피페리딘기, 피페라지닐기, 트리아졸기, 이미다졸기, 피롤리딘기, 티아졸리딘기 또는 퓨란기 등을 포함한다.
상기 Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록실기; 카르복실산기; C1∼C10의 알킬기 구체적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 1-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, n-헵틸기, 4-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, n-옥틸기, 6-메틸헵틸기 또는 2-에틸헥실기를 포함하며 ; C1∼C10의 알케닐기 구체적으로 비닐기, 알릴기, 3-펜테닐기 또는 1-헥세닐기를 포함하며 ; C1∼C10의 알키닐기 구체적으로 아세티닐기를 포함하며 ; C1∼C10의 할로알킬기 구체적으로 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 트리플루오로프로필기, 트리플루오로메틸에틸기 또는 트리플루오로메틸프로필기를 푸함하며 ; C1∼C10의 알콕시기 구체적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, 1-프로필부톡시, n-옥틸옥시, 5-메틸헥실옥시, 2-에틸헥실옥시 또는 1,6-디메틸헥실옥시기를 포함하며 ; C1∼C10의 알케닐옥시기 ; C1∼C10의 알키닐옥시기 ; C1∼C10의 할로알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 아랄킬기, 구체적으로 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸기를 포함하며 ; 아랄킬옥시기 구체적으로 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시 또는 4-페닐부톡시기를 포함하며 ; 치환된 페닐기 구체적으로 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 2-요오도페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 2-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐 또는 2,4-디메톡시페닐기를 포함하며 ; 치환된 페녹시기 구체적으로 3,4,5-트리메톡시페녹시, 2-클로로페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 4-하이드록시페녹시, 2-메톡시페녹시, 4-부틸페녹시 또는 2,4-디메틸페녹시기를 포함하며 ; 치환된 아랄킬기 구체적으로 클로로벤질, 브로모벤질, 플루오로벤질, 요오도벤질, 디클로로벤질, 디브로모벤질, 디플루오로벤질, 하이드록시벤질, 메틸벤질, 할로메틸벤질, 메톡시벤질 또는 트리메톡시벤질을 포함하며 ; 치환된 아랄킬옥시기 구체적으로 클로로벤질옥시, 디메틸벤질옥시, 트리플루오로메틸벤질옥시 또는 트리메톡시벤질옥시를 포함하며 ; COR4, -CONR4R5, -CO2R4, -NHCOR4, -N(OH)H, -N(OH)COR4, -CH2OR4, -OCH2CO2R4, -CH2SR4, -CH2NR4R5, -SR4, -OSR4, -SO2NR4R5, -NR4R5, NR4SO2R5(이때 R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C10알킬기 또는 C3∼ C10의 시클로알킬기), -SCX3(X는 할로겐원자), -CN, -NO2또는 Ar에 환형으로 연결된 -Z-A-Z'-(여기서 Z와 A는 각각 상기에서 정의한 바와같고, Z'는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자를 나타낸다) 구체적으로 -OCH2O2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O- -OCH2CH2N, -NCH2CH2N, -OCH2CH2-, -NCH2CH2-, -NCH2CH2CH2-, -SCH2S-, -SCH2CH2S-, -SCH2-, -SCH2CH2- 또는 -SCH2CH2CH2- 이다.
상기에서 예시한 본 발명의 징코라이드 유도체에 있어서, 더욱 바람직하기로는 R2가 수소원자이고, R1이 -CH2-Ar, -CH2CH2-Ar, -CH2CH2CH2-Ar, -CH2O-Ar, -CH2CH2O-Ar, -CO-Ar 또는 SO2-Ar을 나타내는 경우로서 이때, Ar는 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1 ∼ 5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기이고, Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, C1∼ C10의 알킬기, C1∼C10의 할로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C1∼C10의 할로알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기,-CO2R4-, -CH2OR4, -NR4R5, -CH2NR4R5, -CN, -NO2또는 Ar에 환형으로 연결된 -Z-A-Z'-(여기서 Z, A 및 Z'는 각각 상기에서 정의한 바와같다)인 경우이다.
본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체의 대표적인 예는 다음과 같다.
10-벤질옥시-징코라이드 B,
10-(2',4'-디클로로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3',4',5'-트리메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
1,10-비스(2'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-페녹시프로폭시)-징코라이드 B,
10-(2'-페닐에톡시)-징코라이드 B,
10-(3',4',5'-트리메톡시벤조일옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-페닐벤질옥시)-징코라이드 B,
10-피페로닐옥시-징코라이드 B,
10-(2',3',4',5',6'-펜타플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-벤조일옥시-징코라이드 B,
1-벤조일옥시-징코라이드 B,
1,10-비스(2',4'-디클로로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-트리플루오로메틸벤-질옥시)-징코라이드 B,
10-벤젠술포닐옥시-징코라이드 B,
10-(3'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
1,10-비스(4'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-에톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-브로모벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-요오도벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',3',4'-트리하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-요오도벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-요오도벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-브로모벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3',4'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-브로모벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',4'-디브로모벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',3',4',5',6'-펜타클로로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',3',4',5',6'-펜타브로모벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',3',4',5',6'-펜타요오도벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-에톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-에톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-이소프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-이소프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-이소프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-에틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-에틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-에틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-프로필벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-프로필벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-브로모에톡시)-징코라이드 B,
10-(2'-요오도에톡시)-징코라이드 B,
10-(2'-(1''-피페리디닐-에톡시)-징코라이드 B,
10-(2'-(1''-몰포리닐)-에톡시)-징코라이드 B,
10-(2'-(1''-(1'',2'',4''-트리아졸릴)-에톡시)-징코라이드 B,
10-(2'-(1''-피페라지닐))-징코라이드 B,
10-(2'-(1''-피롤리디닐)-에톡시)-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(5-부틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-피리디닐)-에톡시-징코라이드 B,
10-(2-퀴놀리닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸-4-아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸-4-하이드록시-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸-4-하이드록시아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(4-벤조일아미노-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(4-N-벤조일-N-하이드록시아미노-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(6-클로로-3-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(3-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(4-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-(4-에톡시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-(4-니트로피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-(6-메틸-3-프로폭시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-(4-하이드록시아미노피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-(5-메톡시에톡시메톡시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,
10-(2-(5-하이드록시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,
10-(4'-프로필벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-이소프로필벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-이소프로필벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-이소프로필벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-부틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-부틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-부틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-펜틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',3'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',4'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',5'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2',6'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3',5'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3',6'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3',4',5'-트리하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-비닐벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-비닐벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-비닐벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-알릴벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-트리클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-트리클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-트리클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-트리브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-트리브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-트리브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-알릴벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-알릴벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-트리플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-트리플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-트리플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-트리클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-트리클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-트리클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-트리브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-트리브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-트리브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-페녹시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-벤질벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-페녹시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-벤질벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-페녹시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-벤질벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(1'-펜에톡시)-징코라이드 B,
10-(3'-펜프로폭시)-징코라이드 B,
10-(4'-(펜부톡시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-펜에틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(1''-펜에틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(3''-펜프로필)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-펜부틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-클로로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-브로모페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-플루오로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-브로모페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-요오도페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(3''-플루오로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2'',3''-클로로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-하이드록시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-메틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-메틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(3''-에틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-프로필페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-이소프로필페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-부틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-펜틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2'',4''-디메틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-트리플루오로메틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(3''-메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(3''-에톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-프로폭시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-부톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2'',4''-디메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(3'',4'',5''-트리메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-클로로페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2'',3''-디클로로페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-하이드록시페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2''-메톡시페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-부틸페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(2'',4''-디메틸페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-클로로벤질)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-브로모벤질)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-(4''-플루오로벤질)-벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-니트로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-니트로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-니트로벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-시아노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-시아노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-시아노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-아미노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-아미노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-아미노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(2'-디메틸아미노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3'-디메틸아미노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4'-디메틸아미노벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3',4'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3,5-디메틸 -4-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(4-하이드록시-3-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,
10-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸-벤질옥시)-징코라이드 B,
본 발명의 상기 구조식(I)로 표시되는 신규 징코라이드 유도체를 제조하기 위해서는 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸폭사이드, 피리딘, 디옥산, 메탄올, 에탄올 및 2-메톡시에탄올 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘이상의 혼합용매에 용해시킨 후, 쉽게 이용 가능한 염기 존재하에서 상기 R1-L로 표시되는 반응물을 가하여 0 ∼ 70 ℃ 사이에서 1 ∼ 10 시간동안 교반하면 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때 이용 가능한 염기로는 Ag2O, 트리에틸아민, 알카리카보네이트, 알카리바이카보네이트, 알카리하이드록사이드, MH, MNH2, MOR4, MR4, R4R5NM 및 MN(TMS)2중에서 선택된 하나 또는 둘이상을 사용하며, 여기서 M은 알카리 금속(Li, Na, K 등)이고, R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, TMS는 트리메틸실릴기를 의미한다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(I')로 표시되는 신규 징코라이드 유도체를 제조하기 위해서는 상기 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 디옥산, 메탄올 및 2-메톡시에탄올 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘이상의 혼합용매에 용해시킨 후, 쉽게 이용 가능한 염기존재하에서 상기 Q-H로 표시되는 반응물을 가하여 0 ∼ 90 ℃ 사이에서 1 ∼ 10시간동안 교반하면 상기 구조식(I')로 표시되는 화합물을 제조할 수 있으며, 또는 유기용매나 염기를 사용하지 않고 Q-H만 사용하여 제조할 수도 있다. 여기서 반응온도가 낮을 경우는 반응속도가 매우 느리며 반응온도가 높을 경우는 부반응이 심하게 발생하여 수율이 저하되므로 특히 유의하여야 한다.
또한, 상기 구조식(III)으로 표시되는 화합물은 상기 구조식(II)과 (IV)로 표시되는 화합물을 이용하여 제조할 수 있는 바, 먼저 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물을 혼합 유기용매에 용해시킨 후, 쉽게 이용 가능한 염기존재하에서 상기 구조식(IV)로 표시되는 반응물을 가하여 0 ∼ 90 ℃ 사이에서 1 ∼ 10시간동안 교반하면 상기 구조식(III)로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 사용된 유기용매 및 염기는 상기 구조식(I)의 제조과정중에 이용된 것과 동일한 것이다.
또한, 본 발명에서는 상기에서 정의한 징코라이드 유도체의 약제학적 용도를 제공하는 바, 발명에 따른 신규한 징코라이드 B 유도체들은 PAF 길항작용이 우수하므로 약제조성물로서 유용하게 사용될 수 있다. 특히 징코라이드 B 유도체는 PAF로 인해서 유발되는 질환 예를들면, 천식(asthma), 건선(psoriasis), 이식거부증(transplant rejection), 염증(inflammatory disease), 폐혈성 쇼크(spetic shock) 및 아나필락시성 쇼크(anaphylatic shock), 장괴사(bowel mecrosis), 미만성 혈관내 응고(DIC), 심근증(myocardial disease), 폐부종(pulmonary edema) 및 성인성 호흡질환(adult respiratiory disease)와 같은 혈관질환 등의 치료제에 있어서 유효성분으료 유용하다.
또한, 징코라이드의 C-1 및 C-10 위치에 결합된 치환체의 종류에 따른 약효의 상관관계를 밝히면서 신규 징코라이드 유도체를 제조하여 PAF-길항제로 이용할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 10-벤질옥시-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 벤질클로라이드 60 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 50 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 51 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 85%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.38∼7.31(m, 5H), 6.44(s, 1H), 6.16(s, 1H), 5.32(brs, 1H), 5.25(s, 1H), 5.02(ABq, 2H, J=11.4Hz, Δv=193Hz), 4.71(d, 1H, J=4.5Hz), 4.60(d, 1H, J=6.9Hz), 4.17(dd, 1H, J=6.9, 4.5Hz), 2.87(q, 1H, J=6.9Hz), 2.14(dd, 1H, J=13.5Hz, 3.6Hz), 1.86(td, 1H), 1.75(dd, 1H), 1.12(d, 1H, J=6.9Hz), 1.02(s, 9H).
실시예 2 : 10-(2',4'-디클로로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2,4-디클로로벤질아이오다이드 118 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 50 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 43 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 62%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.47∼7.33(m, 3H), 5.99(s, 1H), 5.35(brs, 1H), 5.19(ABq, 2H, J=9.9, Δv=183Hz), 4.90(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.24(dd, 1H, J=7.8, 2.4Hz), 3.04(q, 1H, J=6.9Hz), 2.91(s, 1H), 2.75(d, 1H, J=2.4Hz), 2.28(m, 1H), 1.95∼1.92(m, 1H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.11(s, 9H).
실시예 3 : 10-(4'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-클로로벤질아이오다이드 104 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 50 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 47 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 72%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.42∼7.39(m, 2H), 7.32∼7.29(m, 2H) 5.99(s, 1H), 5.32(brs, 1H), 5.03(ABq, 2H, J=9.6, Δv=270Hz), 4.90(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.27(brs, 1H), 3.04(q, 1H, J=6.6Hz), 2.94(brs, 1H), 2.75(brs, 1H), 2.28(1H), 1.90(m, 2H), 1.28(d, 3H), 1.14(s, 9H).
실시예 4 ∼ 13
상기 실시예 3과 동일한 방법에 의해 다음의 화합물들을 합성할 수 있다.
실시예 14 : 10-(4'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-메톡시벤질아이오다이드 102 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 53 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 82%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.30∼7.26(m, 2H), 6.98∼6.88(m, 2H) 5.98(s, 1H), 5.30(brs, 1H), 4.95(ABq, 2H, J=9.6Hz, Δv=264Hz), 4.52(d, 1H, J=7.8Hz), 4.26(dd, 1H, J=7.8, 3.3Hz), 3.80(d, 3H, J=1.5Hz), 3.05(q, 1H, J=7.2Hz), 2.86(d, 1H, J=3.3Hz), 2.26(m, 1H), 1.92∼1.89(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.14(s, 9H).
실시예 15 : 10-(3',4',5'-트리메톡시벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3,4,5-트리메톡시벤질아이오다이드 127 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 48 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 68%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 6.55(s, 2H), 6.00(s, 1H) 5.34(brs, 1H), 4.99(ABq, 2H, J=9.3Hz, Δv=277Hz), 4.89(s, 1H), 4.56(d, 1H, J=7.8Hz), 3.95(dd, 1H, J=7.8, 3.0Hz), 3.87(d, 9H), 3.06(q, 1H, J=7.2Hz), 2.85(m, 1H), 2.0∼1.80(m, 2H), 1.31(d, 3H, J=7.2Hz), 1.14(s, 9H).
실시예 16 ∼ 40
상기 실시예 3과 동일한 방법에 의해 다음의 화합물들을 합성할 수 있다.
실시예 41 : 10-(2'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2-메틸벤질클로라이드 76 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 57 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 91%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.33∼7.19(m, 4H), 5.99(s, 1H) 5.31(brs, 1H), 5.13(ABq, J=9.3Hz, Δv=282Hz), 4.91(s, 1H), 4.52(d, 1H, J=8.1Hz), 4.23(dd, 1H, J=8.1, 3.0Hz), 3.05(q, 1H, J=6.9Hz), 2.90(s, H), 2.75(d, 1H, J=3.0Hz), 2.41(s, 3H), 2.27(m, 1H), 1.98∼1.90(m, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.9Hz), 1.14(s, 9H).
실시예 42 : 1,10-비스(2'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2-메틸벤질클로라이드 152 mg을 가하고 70 ℃에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 34 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 45%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.22∼6.84(m, 8H), 5.99(s, 1H) 5.69(d, 1H, J=3.6Hz), 5.02(ABq, 2H, J=11.1Hz, Δ v=177Hz), 4.83(s, 1H), 3.99(d, 1H, J=12.0Hz), 3.22(q, 1H, J=6.9Hz), 2.95(s, 1H), 2.36∼1.90(m, 3H), 2.20(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.31(d, 3H, J=6.9Hz), 1.04(s, 9H).
실시예 43 : 10-(4'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-메틸벤질클로라이드 76 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 57 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 87%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.24∼7.14(m, 4H), 5.98(s, 1H) 5.30(brs, 1H), 5.02(ABq, J=9.0Hz, Δv=270Hz), 4.89(s, 1H), 4.52(d, 1H, J=8.1Hz), 4.26(dd, 1H, J=8.1, 3.0Hz), 3.05(q, 1H, J=6.9Hz), 2.82(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.93(brs, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.9Hz), 1.14(s, 9H).
실시예 44 ∼ 77
상기 실시예 3과 동일한 방법에 의해 다음의 화합물들을 합성할 수
실시예 78 : 10-(3'-페녹시프로폭시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3-페녹시프로필트리플루오로메탄술포네이트 117 mg을 가하고 상온에서 1시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 63 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 95%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.31(t, 2H, J=7.9Hz), 7.02(t, 1H, J=7.8Hz), 6.92(d, 2H, J=7.8Hz), 5.95(s, 1H) 5.59(m, 1H), 5.43(brs, 1H), 4.78(m, 1H), 4.70(s, 1H), 4.66(d, 1H, J=8.1Hz), 4.35(dd, 1H, J=8.1, 3.0Hz), 4.10∼3.82(m, 4H), 3.86(d, 1H, J=3.0Hz), 3.06(q, 1H, J=6.9Hz), 2.97(s, 1H), 2.25∼1.80(m, 3H), 1.31(d, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H).
실시예 79 : 10-(2'-페닐에톡시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2-페닐에틸메탄술포네이트 83 mg을 가하고 70 ℃에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 46 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 73%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.30(m, 5H), 5.90(s, 1H) 5.27(d, 1H, J=3.9Hz), 4.89(m, 1H), 4.64(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.16(dd, 1H, J=7.8, 3.0Hz), 3.80(m, 1H), 2.98(m, 3H), 1.84(dd, 1H, 13.6, 3Hz), 2.13(dd, 1H, 13.6, 3Hz), 1.79(m, 1H), 1.27(d, 3H, J=6Hz), 1.05(s, 9H).
실시예 80 : 10-(3',4',5'-트리메톡시벤조일옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 95 mg과 N,N-디메틸아미노피리딘 1 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. 2N-HCl 0.5ml을 가한 후, 에틸아세테이트 60 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 50 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 68%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.33(s, 2H), 6.21(s, 1H) 6.15(s, 1H), 5.60(d, 1H, J=7.7Hz), 5.29(s, 1H), 4.65(d, 1H, J=7.2Hz), 4.40(d, 1H, J=6.9Hz), 4.12(q, 1H, J=3.0Hz), 3.90(d, 9H, J=9.0Hz), 3.10(q, 1H, J=6.9Hz), 2.37(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.28(d, 3H, J=6.9Hz), 1.04(s, 9H).
실시예 81 : 10-(4'-페닐벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-페닐벤질아이오다이드드 121 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 57 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 82%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.63(m, 4H), 7.42(m, 5H), 6.00(s, 1H) 5.34(brs, 1H), 5.09(ABq, 2H, J=9.3, Δv=270Hz), 4.94(s, 1H), 4.55(d, 1H, J=8.1Hz), 4.31(dd, 1H, J=7.8, 2.7Hz), 3.06(q, 1H, J=6.9Hz), 2.98(s, H), 2.89(d, 1H, J=7.8, 2.7Hz), 2.29(m, 1H), 1.95(brs, 2H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.16(s, 9H).
실시예 82 : 10-피페로닐옥시-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 피페로닐아이오다이드 108 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 89 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 89%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 6.84(d, 1H, J=3.0Hz), 6.83(d, 1H, J=9.0Hz), 6.82(dd, 1H, j=9.0, 3.0Hz), 5.99(s, 2H), 5.98(s, 1H), 5.31(brs, 1H), 4.94(ABq, J=9.0Hz, Δv=258Hz), 4.87(s, 1H), 4.51(d, 1H, J=9.0Hz), 4.24(d, 1H, J=9.0, 3.0Hz), 3.22(s, 1H), 3.04(q, 1H, J=6.0Hz), 2.88(d, 1H, J=3.0Hz), 2.28(brd, 1H, J=6.0Hz), 1.93(s, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.0Hz), 1.13(s, 9H).
실시예 83 : 10-(2',3',4',5',6'-펜타플루오로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 α-브로모-2,3,4,5,6-펜타플루오로톨루엔 108 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 53 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 74%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 6.00(s, 1H) 5.36(brs, 1H), 5.22(ABq, 2H, J=10.8Hz, Δv=243Hz), 4.92(s, 1H), 4.58(d, 1H, J=6.0Hz), 4.27(dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 3.04(s, 1H), 3.02(brs, 1H), 2.78(brs, 1H), 2.27(d, 1H, J=9.0, 3.0Hz), 1.90(m, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.0Hz), 1.10(s, 9H).
실시예 84 : 10-(3'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3-플루오로벤질클로라이드 78 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합 물 52 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 83%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.40(m, 1H), 7.10(m, 3H), 5.99(s, 1H) 5.34(s, 1H), 5.04(ABq, 2H, J=9.3Hz, Δv=263Hz), 4.91(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.26(d, 1H, J=7.8Hz), 3.05(m, 2H), 2.78(s, 1H), 2.30(d, 1H, J=7.5Hz), 1.94(s, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.6Hz), 1.14(s, 9H).
실시예 85 : 10-(4'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-플루오로벤질클로라이드 78 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 53 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 85%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.35(m, 2H), 7.10(m 2H), 5.98(s, 1H) 5.30(brs, 1H), 5.01(ABq, 2H, J=9.6Hz, Δv=267Hz), 4.90(s, 1H), 4.53(d, 1H, J=7.8Hz), 4.25(d, 1H, J=7.8Hz), 3.04(q, 1H, J=6.9Hz), 2.27(d, 1H, J=9.3Hz), 2.08(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.26(d, 3H, J=6.9Hz), 1.16(s, 9H).
실시예 86 : 10-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2,4-디플루오로벤질클로라이드 105 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 45 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 85%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.40(q, 1H, J=6.0Hz), 6.92(m, 2H), 5.32(d, 1H, J=3.0Hz), 5.10(ABq, 2H, J=9.9Hz, Δv=196Hz), 4.91(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.24(dd, 1H, J=7.8, 3.0Hz), 3.04(q, 1H, J=6.0Hz), 2.81(d, 1H, J=3.0Hz), 2.26(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.0Hz), 1.12(s, 9H).
실시예 87 : 10-(2'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2-플루오로벤질클로라이드 78 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 49 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 79%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.40(brs, 2H), 7.19(m, 2H), 5.98(s, 1H) 5.31(s, 1H), 5.14(ABq, 2H, J=9.6Hz, Δv=196Hz), 4.92(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.26(brs, 1H), 3.05(m, 2H), 2.86(s, 1H), 2.25(m, 1H), 1.91(s, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.4Hz), 1.10(s, 9H).
실시예 88 : 10-벤조일옥시-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 피리딘 5 ml에 녹인 후, 벤조일클로라이드 100 mg과 N,N-디메틸아미노피리딘 1mg을 가한 후 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. 2N-HCl 50 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 60 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 22 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 35%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.05(d, 2H, J=7.8Hz), 7.63(t, 1H, J=7.5Hz), 7.50(t, 2H, J=7.5Hz), 6.27(s, 1H) 6.15(s, 1H), 5.64(d, 1H, J=3.6Hz), 4.65(d, 1H, J=7.2Hz), 4.31(brs, 1H), 3.10(q, 1H, J=6.9Hz), 2.38(d, 1H, J=9.0Hz), 2.02(d, 2H, J=5.7Hz), 1.28(d, 3H, J=6.9Hz), 1.05(s, 9H).
실시예 89 : 1-벤조일옥시-징코라이드 B
상기 실시예 19와 동일한 방법으로 실시하면 목적화합물 18 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 29%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.93(d, 2H, J=7.8Hz), 7.62(t, 1H, J=7.5Hz), 7.93(t, 2H, J=7.5Hz), 6.02(s, 1H) 5.78(d, 1H, J=6.9Hz), 5.65(d, 1H, J=3.6Hz), 5.04(s, 1H), 4.76(d, 1H, J=6.9Hz), 3.21(q, 1H, J=7.2Hz), 2.38(d, 1H, J=7.2, 3.0Hz), 2.00(m, 2H), 1.32(d, 3H, J=7.2Hz), 1.09(s, 9H).
실시예 90 : 10-벤젠술포닐옥시-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 피리딘 5 ml에 녹인 후, 벤젠술포닐클로라이드 150 mg을 가한 후 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. 2N-HCl 30 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 60 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 41 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 62%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.02(d, 2H, J=6.0Hz), 7.76(t, 1H, J=6.0Hz), 7.63(t, 2H, J=6.0Hz), 6.05(s, 1H) 5.96(s, 1H), 5.45(d, 1H, J=3.0Hz), 4.56(d, 1H, J=7.5Hz), 4.04(dd, 1H, J=7.5Hz, 3.0Hz), 3.06(s, 1H), 2.91(q, 1H, J=6.0Hz), 2.75(s, 1H), 2.29(d, 1H, J=9.0Hz), 1.97(s, 2H), 1.25(d, 3H, J=6.0Hz), 1.15(s, 9H).
실시예 91 : 10-(3'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3-메톡시벤질클로라이드 102 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 48 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 75%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.33(t, 1H, J=7.8Hz), 6.93(d, 2H, J=7.8Hz), 6.87(s, 1H), 5.99(s, 1H) 5.32(brs, 1H), 5.04(ABq, 2H, J=9.3Hz, Δv=267Hz), 4.90(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.28(brd, 1H), 3.82(s, 3H), 3.05(q, 1H, J=6.9Hz), 2.87(brs, 2H), 2.29(m, 1H), 1.94(m, 2H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.14(s, 9H).
실시예 92 : 1,10-비스(2',4'-디클로로벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2,4-디클로로벤질아이오다이드 260 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 40 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 45%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.21∼6.88(m, 6H), 6.02(s, 1H), 5.64(d, 1H, J=3.6Hz), 5.02(ABq, 2H, J=10.5, Δv=207Hz), 4.85(s, 1H), 4.59(d, 1H, J=13.5Hz), 4.43(ABq, 2H, J=6.3Hz, Δv=168Hz), 3.94(d, 1H, J=13.5Hz), 3.30(q, 1H, J=6.9Hz), 2.93(s, 1H), 2.40∼1.90(m, 3H), 1.32(d, 3H, J=6.9Hz), 1.13(s, 9H).
실시예 93 : 10-(3'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3-트리플루오로메틸벤질클로라이드 99 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 45 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 65%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.67∼7.58(m, 4H), 6.00(s, 1H), 5.34(brs, 1H), 5.12(ABq, J=9.9, Δv=267Hz), 4.93(s, 1H), 4.55(d, 1H, J=7.8Hz), 4.26(dd, 1H, J=7.8, 2.4Hz), 3.05(q, 1H, J=6.9Hz), 2.86(s, 1H), 2.68(d, 1H, J=2.4Hz), 2.31(m, 1H), 1.94∼1.90(m, 2H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.14(s, 9H).
실시예 94 : 10-(4'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-트리플루오로메틸벤질클로라이드 99 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 39 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 58%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.70(d, 2H, J=7.8Hz), 7.49(d, 2H, J=7.8Hz)), 6.01(s, 1H) 5.33(brs, 1H), 5.12(ABq, 2H, J=10.2, Δv=279Hz), 4.92(s, 1H), 4.54(d, 1H, J=7.8Hz), 4.28(dd, 1H, J=7.8, 3.0Hz), 3.05(q, 1H, J=6.9Hz), 2.86(s, 1H), 2.69(d, 1H, J=3.0Hz), 2.31(m, 1H), 1.95∼1.91(m, 2H), 1.27(d, 3H, J=6.9Hz), 1.15(s, 9H).
실시예 95 : 1,10-비스(4'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50 mg을 테트라하이드로퓨란 5 ml에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 4-트리플루오로메틸벤질클로라이드 198 mg을 가하고 상온에서 4시간 교반한 후 온도 0 ℃ 로 조정한다. c-HCl 0.5 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 33 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 38%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 7.41(s, 2H, J=3.6Hz), 7.24(s, 4H), 6.88(s, 1H) 6.03(s, 1H), 5.63(d, 1H, J=3.6Hz), 5.07(ABq, 2H, J=11.4, Δv=270Hz), 4.88(s, 1H), 4.64(d, 1H, J=12.0Hz), 4.45(ABq, 2H, J=6.6, Δv=162Hz), 4.15(d, 1H, J=8.1, 12.0Hz), 3.21(q, 1H, J=7.2Hz), 2.95(s, 1H), 2.37(dd, 1H, J=13.2Hz, 3.9Hz), 2.11(td,, 1H, J=8.2, 3.9Hz), 1.97(dd, 1H, J=14.4, 3.9Hz), 1.33(d, 3H, J=7.2Hz), 1.13(s, 9H).
실시예 96 : 10-(3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 2.0 g을 테트라하이드로퓨란 50 ml에 녹인 후, 35% 포타슘하이드라이드 1.5 g을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3,5-디메틸-2-피콜리닐클로라이드 2.2 g을 가하고 1시간동안 환류시킨다. 6N-HCl 4 ml을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ml로 추출한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 1.97 g을 얻을 수 있다. (수율 : 77%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.20(brs, 1H), 7.33(brs, 1H), 5.99(s, 1H), 5.63(brd, 1H), 5.14(ABq, 2H, JAB=15Hz, Δv=228Hz), 4.97(s, 1H), 4.64(d, 1H, J=7.5Hz), 4.44(d, 1H, J=7.5Hz), 3.07(q, 1H, J=6.9Hz), 2.86(brs, 1H), 2.30(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.25∼1.93(overlapping m, 3H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.11(2, 9H).
실시예 97 : 10-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 100 mg을 테트라하이드로퓨란 8 ml에 녹인 후, 35% 포타슘하이드라이드 137 mg을 가하고 상온에서 3분동안 교반한다. 이 반응물에 4-메톡시-3,5-디메틸-2-피콜리닐클로라이드 65 mg을 가하고 12시간동안 환류시킨다. 6N-HCl 0.5 ml을 가한 후, 포화나트륨카보네이트 5 ml로 용액을 알카리화 한 후 에틸아세케이트 10 ml로 추출한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 76 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 55%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.15(s, 1H), 8.07(d, 1H, J=4.2Hz), 6.40(s, 1H), 6.20(s, 1H), 5.41(brs, 2H), 5.09(ABq, 2H, JAB=14.4Hz, Δv=146Hz), 4.63(d, 1H, J=7.5Hz), 4.16(d, 1H, J=4.2Hz), 3.75(s, 3H), 2.91(q, 1H, J=7.2Hz), 2.20(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.14∼1.80(m, 3H), 1.13(d, 3H, J=7.2Hz), 1.06(s, 9H).
실시예 98 : 10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 2.5 g을 테트라하이드로퓨란 50 ml에 녹인 후, 35% 포타슘하이드라이드 2.5 g을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 3,5-디메틸-4-피콜리닐클로라이드 2.0 g을 가하고 1시간동안 환류시킨다.
6N-HCl 4 ml을 가한 후,용매를 감압건조 후 포화나트륨카보네이트 20 ml로 용액을 알카리화 한 후 디클로로메탄 100 ml로 추출한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 2.9 g을 얻을 수 있다. (수율 : 84%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.44(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=4.5Hz), 6.00(s, 1H), 5.60(s, 1H), 5.22(ABq, 2H, JAB=13.8Hz, Δv=231Hz), 4.99(s, 1H), 4.63(d, 1H, J=7.5Hz), 4.40(dd, 1H, J=7.8Hz, 4.5Hz), 3.05(q, 1H, J=6.9Hz), 2.89(s, 1H), 2.31(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.27∼1.98(overlapping m, 3H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.11(s, 9H).
실시예 99 : 10-(2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 160 mg을 2-피콜리닐클로라이드 200 mg을 가지고 상기 실시예 97과 동일한 방법으로 하면 목적화합물 78 g을 얻을 수 있다. (수율 : 40%).
실시예 100 : 10-(5-부틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 120 mg을 5-부틸-2-피콜리닐클로라이드 200 mg을 가지고 상기 실시예 98과 동일한 방법으로 하면 목적화합물 118 g을 얻을 수 있다. (수율 : 74%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.37(s, 1H), 7.54(d, 1H, J=7.8Hz), 7.04(d, 1H, J=7.8Hz), 5.98(s, 1H), 5.60(brs, 1H), 5.20(ABq, 2H, JAB=12.6Hz, Δv=262Hz), 4.92(s, 1H), 4.64(d, 1H, J=7.5Hz), 4.46(d, 1H, J=7.5Hz), 3.07(q, 1H, J=7.5Hz), 2.62(t, 2H, J=7.8Hz), 2.27∼1.96(overlapping m, 3H), 1.60(m, 2H), 1.38(m, 2H), 1.30(d, 3H, J=6.9Hz), 1.10(s, 9H), 0.93(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 101 : 10-(2-피리디닐)-에톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 120 mg을 테트라하이드로퓨란 10 ml에 녹인 후, 35% 포타슘하이드라이드 137 mg을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물에 2-(2-트리플루오로메탄설포닐옥시메틸)피리딘 239 mg을 가하고 1시간동안 환류시킨다. 6N-HCl 0.5 ml을 가한 후, 디클로로메탄 10 ml로 추출한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 177 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 78%).
1H-NMR(CDCl3) ; δ 8.49(brd, 1H), 7.71(td, 1H, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.27∼7.18(m, 2H), 5.89(s, 1H), 5.58(brs, 1H), 4.66(d, 1H, J=7.5Hz), 4.63(s, 1H), 4.57(m, 1H), 4.26(d, 1H, J=7.5Hz), 3.92(m, 1H), 3.09∼2.99(overlapping m, 3H), 2.91(s, 1H), 2.23∼1.89(overlapping m, 3H), 1.27(d, 3H, J=6.9Hz), 1.04(s, 9H).
실시예 102 : 10-(2-퀴놀리닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 55 mg을 2-(아이오도메틸)퀴놀린 70 mg을 가지고 상기 실시에 101과 동일한 방법으로 하면 목적화합물 41 mg을 얻을 수 있다. (수율 : 55%).
1H-NMR(CD3OD) ; δ 8.43(d, 1H, J=8.7Hz), 8.05∼8.00(m, 2H), 7.95(d, 1H, J=4.8Hz), 7.83(t, 1H, J=7.8Hz), 7.47(t, 1H, J=7.8Hz), 7.49(s, 1H), J=8.7Hz), 6.47(brs, 1H), 6.22(s, 1H), 5.48(brd, 1H), 5.44(s, 1H), 5.35(ABq, 2H, Δv=146Hz, J=15.0Hz), 4.74(d, 1H, J=7.5Hz), 4.32(dd, 1H, J=7.5Hz, 4.8Hz), 2.89(q, 1H, J=6.9Hz), 2.30∼1.70(overlapping m, 3H), 1.13(d, 3H, J=6.9Hz), 1.07(s, 9H).
실시예 103 : 10-(3,5-디메틸-4-아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
상기 실시예 98에서 제조한 10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B 300㎎을 c-HCl 1㎖, 테트라하이드로퓨란 8㎖와 증류수 4㎖에 녹인다. 이 반응물에 아연(Zn) 233㎎을 가한 후 1시간 교반한다. 반응 후 생긴 침전물을 여과하여 제거한 후 포화나트륨카보네이트 5㎖로 알카리화 한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 얻어진 오일을 에틸에테르로 재결정하면 목적화합물 199㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 70%).
1H-NMR(CD3OD); δ 7.79(s, 1H), 6.11(s, 1H), 5.47(brs, 1H), 5.29(s, 1H), 5.10(ABq, 2H, Δv=176Hz, JAB=20.3Hz), 4.55(d, 1H, J=7.5Hz), 4.36(d, 1H, J=7.5Hz), 3.05(q, 1H, J=7.2Hz), 2.11(s, 3H), 1.99(s, 3H), 2.15∼1.98(overlapping m, 3H), 1.24(d, 3H, J=7.2Hz), 1.21(s, 1H).
실시예 104 : 10-(3,5-디메틸-4-하이드록시아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
상기 실시예 98에서 제조한 10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B 150㎎을 테트라하이드로퓨탄 3㎖와 증류수 3㎖에 녹인 후 아연(Zn) 106㎎과 NH4Cl 22㎎을 가한 후 상온에서 1시간 교반한다. 이 반응물을 여과한 후 에틸아세테이트 10㎖로 추출한 후, 얻어진 오일을 에틸에테르로 재결정하면 목적화합물 103㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 70%).
1H-NMR(CD3OD); δ 7.93(s, 1H), 6.12(s, 1H), 5.49(s, 1H), 5.31(s, 1H), 5.18(ABq, 2H, Δv=176Hz, J=13.8Hz), 4.56(d, 1H, J=7.8Hz), 4.36(d, 1H, J=7.8Hz), 3.05(q, 1H, J=7.2Hz), 2.30(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.30∼1.90(overlapping m, 3H), 1.23(d, 3H, J=7.2Hz), 1.12(s, 9H).
실시예 105 : 10-(4-벤조일아미노-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
상기 실시예 103에서 제조한 10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B 30㎎을 테트라하이드로퓨탄 3㎖에 녹인 후 벤조일클로라이드 12.5㎖을 가하여 상온에서 24시간 교반시켜 준다. 이 반응물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 16㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 45%).
1H-NMR(CD3Cl); δ 8.31(s, 1H), 7.94(d, 2H, J=7.2Hz), 7.62(t, 1H, J=7.8Hz), 7.60(brs, 1H), 7.54(t, 1H, J=7.8Hz), 5.99(s, 1H), 5.65(brs, 1H), 5.21(ABq, 2H, Δv=236Hz, JAB=13.5Hz), 4.99(s, 1H), 4.65(d, 1H, J=7.5Hz), 4.45(d, 1H, J=7.5Hz), 3.07(q, 1H, J=6.9Hz), 2.92(s, 1H), 2.270(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.30∼1.90(overlapping m, 3H), 1.29(d, 3H, J=6.9Hz), 1.11(s, 9H).
실시예 106 : 10-(4-N-벤조일-N-하이드록시아미노-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
상기 실시예 104에서 제조한 10-(3,5-디메틸-4-하이드록시아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B 20㎎과 벤조일클로라이드 8.1㎕을 에틸아세테이트 2㎖와 포화나트륨카보네이트 2㎖에 녹인 후 상온에서 3시간 교반시켜 준다.
이 반응물을 디클로로메탄 9㎖로 추출한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 17㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 70%).
실시예 107 : 10-(6-클로로-3-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 115㎎과 6-클로로-3-피콜리닐클로라이드 168㎎을 가지고 상기 실시예 98과 동일한 방법으로 하면 목적화합물 87㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 59%).
1H-NMR(DMSO-d6); δ 8.40(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=8.3, 2.4Hz), 7.50(d, 1H, J=8.4Hz), 6.41(s, 1H), 6.15(s, 1H), 5.61(d, 1H, J=4.8Hz), 5.34(brs, 1H), 5.21(s, 1H), 5.04(ABq, 2H, JAB=12.3Hz, △v=192.3Hz), 4.60(d, 1H, J=6.6Hz), 4.18(t,1H,J=5.7Hz), 2.88(q, 1H, J=7.2Hz), 2.15∼2.07(m, 1H), 1.90∼1.65(m, 2H), 1.12(d, 3H, J=7.2Hz), 0.99(s, 9H).
실시예 108 : 10-(3-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 200㎎과 3-피콜리닐클로라이드 250㎎을 가지고 상기 실시예 98과 동일한 방법으로 하면 목적화합물 164㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 68%).
1H-NMR(DMSO-d6); δ 8.57(d, 1H, J=1.2Hz), 8.50(dd, 1H, J=4.7, 1.2Hz), 7.78(brd, 1H, J=7.8Hz), 7.38(dd, 1H, J=7.8, 4.8Hz), 6.42(s, 1H), 6.15(s, 1H), 5.38(d, 1H, J=5.4Hz), 5.33(d, 1H, J=3.3Hz), 5.23(s, 1H), 5.05(ABq, 2H, JAB=12.3Hz, Δv=199.5Hz), 4.60(d, 1H, J=6.6Hz), 4.19(t, 1H, J=5.7Hz), 2.88(q, 1H, J=7.2Hz), 2.15∼1.70(m, 3H), 1.12(d, 3H, J=7.2Hz), 0.99(s, 9H)
실시예 109 : 10-(4-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
징코라이드 B 200㎎과 4-피콜리닐클로라이드 240㎎을 가지고 상기 실시예 98과 동일한 방법으로 하면 목적화합물 109㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 45%).
1H-NMR(DMSO-d6); δ 8.52(d, 2H, J=5.4Hz), 8.35(d, 2H, J=5.4Hz), 6.42(s, 2H), 6.16(s, 1H), 5.74(d, 1H, J=5.1Hz), 5.40(d, 1H, J=3.6Hz), 5.22(s, 1H), 5.08(ABq, 2H, JAB=13.5Hz, Δv=209Hz), 4.61(d, 1H, J=6.6Hz), 4.21(t, 1H, J=5.6Hz), 2.89(q, 1H, J=6.9Hz), 2.20∼1.70(m, 3H), 1.12(d, 3H, J=6.9Hz), 0.99(s, 9H).
실시예 110 ∼ 112
상기 실시예 3과 동일한 방법에 의해 다음의 화합물들을 합성할 수 있다.
실시예 113 : 10-(2-(4-하이드록시아미노피리디닐)-메톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 111에서 제조된 10-(2-4-니트로피리디닐)-메톡시)-징코라이드 B를 상기 실기예 104와 동일한 방법으로하여 목적화합물을 얻었다 (수율 : 85%)
실시예 114 : 10-(2-(5-(2-메톡시에톡시메톡시)-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B
5-(2-메톡시에톡시메톡시)-2-피콜리닐클로라이드 또는 5-(2-메톡시에톡시메톡시)-2피리딜카비놀의 메실레이트와 징코라이드 B를 사용하여 상기 실시예 96과 동일한 방법으로하여 목적화합물을 얻었다 (수율 : 76%)
실시예 115 : 10-(2-(5-하이드록시피리디닐)-메톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 114에서 제조된 10-(2-(5-(2-메톡시에톡시메톡시))피리디닐)-메톡시-징코라이드 B 250㎎을 테트라하이드로퓨란 3㎖에 녹인 후 c-HCl 1 ㎖을 가하고 상온에서 2시간 교반한다. 이 혼합물을 감압농축 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면 목적화합물 185㎎을 얻을 수 있다 (수유 : 89%)
실시예 116 : 10-(2'-브로모에톡시)-징코라이드 B
징코라이드 B 50㎎을 테트라하이드로퓨란 5㎖에 녹인 후, 포타슘하이드라이드 16㎎을 가하고 상온에서 5분동안 교반한다. 이 반응물을 2-브로모에틸트리플루오로메탄술포네이트 91㎎을 가하고 상온에서 1시간 교반한 후 온도를 0℃로 조정한다. c-HCl 0.5㎖를 가한 후, 에틸아세테이트 50㎖로 추출한 후, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 61㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 98%).
1H-NMR(DMSO); δ 6.43(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.34(d, 1H, J=3.0Hz), =5.13(s, 1H), 5.03(d, 1H, J=6.0Hz), 4.61(d, 1H, J=6.0Hz), 4.20(dt, 2H, J=9.0, 4.5Hz, Δv=225Hz), 4.12(t, 1H, J=6.0Hz), 3.71(m, 2H), 2.85(q, 1H, J=6.9Hz), 2.14(dd, 1H, J=13.5, 3.6Hz), 1.94(m, 1H), 1.72(dd, 1H, J=13.5, 3.6Hz), 1.12(d, 1H, J=6.9Hz), 1.02(s, 9H).
실시예 117 : 10-(2'-요오도에톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 116에서 제조된 10-(2′-브로모에톡시)-징코라이드 B 1.30g을 아세톤 20㎖에 녹인 후, 소디움아이오다이드 0.44g을 넣고 실온에서 15시간 반응시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 농축 후 에테르 100㎖로에 녹인 다음 5% 소디움바이설파이트 용액 30㎖로 세척후 건조농축하면 목적화합물 1.20g을 얻을 수 있다 (수율 : 86%)
1H-NMR(CDCl3); δ 5.98(s, 1H), 5.50(d, 1H, J=3.0Hz), 4.80(s, 1H), 4.64(d, 1H, J=6.0Hz), 4.30(dd, 1H, J=6.0 and 3.0Hz), 4.29(m, 2H), 3.38(t, 2H, J=6.0Hz), 3.30(d, 1H, J=3.0Hz), 3.12(s, 1H), 3.03(q, 1H, J=6.0Hz), 2.33(dd, 1H, J=13.5, and 4.5Hz), 2.16(td, 1H, J=13.5 and 3.0Hz), 1.93(dd, 1H, J=13.5 and 4.5Hz), 1.29(d, 3H, J=6.0Hz), 1.11(s,9H).
실시예 118 : 10-(2'-(1''-피페리디닐)-에톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 117에서 제조된 10-(2′-요오도에톡시)-징코라이드 B 100㎎을 피페리딘 2㎖에 녹인 후, 실온에서 1시간 교반한다. 과량의 피페리딘을 감압 건조하여 제거하고, 컬럼으로 분리하면 목적화합물 57㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 62%).
1H-NMR(CDCl3); δ 5.92(s, 1H), 5.52(d, 1H, J=3.0Hz), 4.72(s, 1H), 4.57(d, 1H, J=6.0Hz), 4.23(d, 1H, J=6.0 Hz), 4.09(m, 2H), 3.04(q, 1H, J=6.0Hz), 2.67(m, 3H), 2.28(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.29(d, 3H, J=6.0Hz), 1.08(s, 9H).
실시예 119 : 10-(2'-(1''-몰포리닐)-에톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 118과 동일한 방법으로 몰포린을 사용하여 목적화합물을 얻었다 (수율 : 75%)
1H-NMR(CDCl3); δ 7.01(s, 1H), 5.94(s, 1H), 5.48(d, 1H, J=3.0Hz), 4.74(s, 1H), 4.57(d, 1H, J=7.5Hz), 4.21(d, 1H, J=7.5Hz), 4.14(ABq, 2H, J=8.1Hz, Δv=3.24Hz), 3.78(m, 4H), 3.07(m, 2H) 2.73(m, 3H), 2.46(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.20(d, 3H, J=7.2Hz), 1.10(s, 9H).
실시예 120 : 10-(2'-(1'',2'',4''-트리아졸릴))-에톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 116에서 제조된 10-(2′-브로모에톡시)-징코라이드 B 100㎎을 디메틸술폭사이드 1.5㎖에 녹인 후, 1,2,4-소디움트리아졸 96㎎을 가한다. 80℃에서 2시간 반응 후 실온에서 냉각시켜 물 10㎖을 가하여 희석한 다음 에틸아세테이트 50㎖으로 추출한 후 컬럼으로 분리하면 목적화합물 72㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 74%)
1H-NMR(DMSO); δ 8.37(s, 1H), 7.98(s, 1H), 6.40(brs, 1H), 6.07(s, 1H), 5.83(brs, 1H), 5.32(d, 1H, J=3.0 Hz), 4.97(s, 1H), 4.63(d, 1H, J=7.2Hz), 4.55(m, 2H), 4.35(m, 1H), 3.75(t, 1H, J=8.2Hz), 2.83(q, 1H, J=6.8Hz), 1.90(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.12(d, 3H, J=6.8Hz), 0.98(s, 9H).
실시예 121 : 10-(2'-(1''-피페라지닐)-에톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 117에서 제조된 10-(2′-요오도에톡시)-징코라이드 B 100㎎을 피리딘 5㎖에 녹인 후, 피폐라진 300㎎을 넣은 다음 실온에서 3시간 교반한다. 감압하에서 피리딘을 제거하고, 에틸아세테이트 50㎖과 포화소디움바이카보네이트 용액 30㎖으로부터 추출 후 컬럼으로 분리하면 목적화합물 62㎎을 얻을 수 있다 (수율 : 67%)
1H-NMR(DMSO); δ 6.87(brs, 1H), 6.37(s, 1H), 5.30(d, 1H, 3.0Hz), 5.11(s, 1H), 4.55(d, 1H, 7.5Hz), 4.07(d, 1 H, 7.5Hz), 3.99(m, 2H), 2.82(q, 1H, J=6.9Hz), 2.72(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.22(m, 5H), 1. 98(td, 1H, J=13.0 and 3.0Hz), 1.76(dd, 1H, J=13.0 and 3.0Hz), 1.10(d, 3H, J=6.9Hz), 1.0 0(s, 9H).
실시예 122 : 10-(2'-(1''-피롤리디닐)-에톡시)-징코라이드 B
상기 실시예 118과 동일한 방법으로 몰포린을 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있다 (수율 : 75%)
1H-NMR(CDCl3); δ 5.92(s, 1H), 5.50(d, 1H, J=3.0Hz), 4.73(s, 1H), 4.60(t, 1H, J=9.2Hz), 4.53(d, 1H, J=7.5H z), 4.21(d,1H,J=7.5Hz), 3.60(m, 1H), 3.04(q, 1H, J=6.0Hz), 2.92(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2. 45(m, 3H), 2.25(dd,1H, J=13.0 and 3.0Hz), 2.00(m, 2H), 1.80(brs, 4H), 1.28(d, 3H, J=6. 0Hz), 1.10(s, 9H).
일반적으로 PAF-길항작용이 우수한 화합물은 PAF로 인해서 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약제조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다. 그리고 PAF로 인하여 유발될 수 있는 전형적인 질환은 알레르기성 질환, 천식, 혈전증, 뇌졸증(뇌출혈, 뇌혈전증), 심근경색증(협심증), 미만성혈관내응고(DIC), 혈전정맥증, 사구체 간염, 장괴사(bowel necrosis), 아나필락시성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 류마티스 관절염, 골관절염, 부종(edema), 염증(inflammation), 심혈관질환(adult respiratory distress syndrome), 성인성 호흡질환, 면역조절, 위궤양, 이식거부증(transplant rejection), 건선(psoriasis), 알레르기성 피부염, 두드러기, 다발성 경화증 및 이외의 PAF와 관련된 질환이다.
이를 참고문헌과 함께 좀더 구체적으로 예시하면, PAF로 인하여 유발되는 심장혈관계 계통의 질환 예를들면 심근수축장애(myocardial contractility impairment), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 저혈압증(hypotension) 및 쇼크(아나필락시성 쇼크, 내독소성 쇼크 등)에 대한 PAF-길항제의 효과는 J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 232, 156 ; Kidney Int., 1986, 29, 469 ; Pharmacol. Res. Commun., 1986, 18(suppl), 139, 173 ; Circulation, 1985, 72, 713 ; Prostaglandins, Leukotrienes and Lipoxins, Plenum press, New York 1985, p.301 ; Eur. J. Pharmacol., 1984, 98, 357 ; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1987, 27, 301 및 Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediations, Plenum press, New York 1987, p.403에 잘 알려져 있다. 이외에도 피부이식거부증에 대한 효과는 Transplantation, 1986, 42, 86 ; Eur. J. Clin. Invest., 1987, 17, 7 ; 및 Thromb. Haemostasis, 1987, 57, 125에 제시되어 있고, 면역질환에 대한 효과는 Inflammation-Basic principles and clinical correlates, Raven press, New York, 1988, p.13 ; Platelet-Activating Factor and cell immunology, Karger, Basel, 1988, vols 1 and 2 ; Drugs future, 1988, 13, 137 ; 및 Immunol. Today, 1987, 8, 345에 제시되어 있고, 천식 및 호흡장애 치료효과는 Trends Pharmacol. sci., 1987, 8, 285 ; Drugs, 1988, 35, 93 ; Agents Actions, 1984, 15, 636 ; Eur. J. Respir. Dis., 1986, 68(suppl, 144), 163 ; Lancet ; 1986, 2, 189 ; 및 Int. Arch. Allergy appl. Immunol. 1987, 82, 57에 제시되어 있고, 성인성 호흡장애 증후군에 의한 폐고혈압증 및 폐부종의 치료효과는 Chest, 1983, 83(suppl.), 785 ; Agents Actions, 1981, 11, 567 ; 및 Prostaglandins, 1983, 26, 457에 제시되어 있고, 허혈(ischemia)의 치료효과는 Platelet-Activating Factor and Structurally Replated Alkyl Ether Lipids, American Oil Chemist's Society, p.1236∼1242, 1991 ; Biochem. Biophys. Res. Common., 149, p.580∼587, 1987 ; J. Neurochem., 151, p.88∼109, 1988 ; Ann.N.Y.Acad.Sci., 559, p.1∼16, 1989 ; 및 Pharmacol. Rev., 39, p.97∼145, 1987에 제시되어 있고, 궤양에 따른 치료효과는 Nature(London), 1986, 319, 54에 제시되어 있고, 치사 아나필락시성 쇼크에 대한 치료효과는 Br. J. Pharmacol. 1984, 83, 125 ; Br. J. Pharmacol., 1983, 79, 595, ; Br. J. Pharmacol. 1987, 90, 203 ; 및 Prostaglandins, 1985, 30, 545에 제시되어 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규 징코라이드 B 유도체 역시 PAF-길항작용이 우수하므로 상기에서 열거된 PAF로 인해 유발되는 질환의 치료 및 예방용 약제조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있으며, 특히 알레르기 치료제, 천식 치료제, 아나필락시성 쇼크 치료제, 폐혈증성 쇼크 치료제, 건선 치료제, 장괴사 치료제, 성인성 호흡장애 증후군(ARDS) 치료제 및 이식거부증 치료제로서 매우 유용하다.
따라서, 본 발명에서는 상기 신규 징코라이드 B 유도체를 유효성분으로 하는 약제조성물을 포함하는 바, 이들 약제조성물은 상기 구조식(I)의 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 수용 가능한 담체, 보강제 및 부형제를 첨가하여 경구투여, 국부투여, 흡입분사투여, 비경구투여 또는 직장투여 방식의 단위 투여형 제형으로 제제된다.
투여량은 질병의 종류, 증상의 정도 및 환자의 나이 등에 따라 달라질 수 있으며, 약제 조성물중의 유효성분 즉, 구조식(I)로 표시되는 화합물의 함량은 그 제형에 따라 다르지만 일반적으로 제형의 0.1 ∼ 95 중량%이다.
예를들면, 경구투여용으로는 제형의 1 ∼ 50 중량%이고, 비경구투여용으로는 제형의 0.1 ∼ 20 중량%이다.
상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약제조성물은 경구투여용 제형 예를들면 정제, 트로케제(troches), 로렌지(lozenge), 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제된다. 정제 및 캡술 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제 ; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제 ; 옥수수전분 또는 고구마전분과 같은 붕괴제 ; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질이외에도 지방유와 같은 액제담체를 함유한다.
또한, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로하여 비경구투여할 수 있으며, 이때 유효성분의 농도는 0.1 ∼10 중량%이다. 비경구투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 흉부내주사 주입방식에 의한다. 비경구투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 구조식(I)의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위투여형으로 제제한다.
또한, 알레르기성 기관지 질환과 알레르기성 류마티스 관절염의 예방 및 치료를 위한 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 1일 경구투여 용량은 2 ∼ 1000 mg(몸무게 70 kg의 성인기준)이고, 정맥주사투여용 용량은 단위용량당 1 ∼ 10 mg이다.
또한, 본 발명의 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은 알레르기성 기관지 과민질환 치료를 목적으로 분무기를 사용하여 흡입제형 또는 에어로졸 제형의 형태로 기도(氣道)를 통하여 직접 투여할 수도 있다. 이러한 경우 단위용량당 유효성분의 함량은 0.1 ∼ 50 mg이다.
상기한 바와같이 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 유효성분으로 하고 여기에 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유시킨 약제조성물을 포함한다. 그리고 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 징 코라이드 유도체의 약제학적 용도, 특히 포유동물에 있어서의 천식, 아나필락시성 쇼크, 폐혈성 쇼크, 건선, 장괴사, 성인성 호흡장애 증후군 및 이식거부증 치료제로서의 약제학적 용도를 포함한다.
다음은 본 발명의 일반적인 약제조성물을 설명한 것으로서, 다음 각각의 경우에서 유효성분은 상기 구조식(I)의 징코라이드 유도체를 나타내며, 경우에 따라서 본 발명의 구조식(I)의 다른 화합물과 동일한 효과용량으로 대체할 수도 있다.
[약제학적 조성물]
1. 경구투여제형(정제)
2. 비경구제의 제조
* 정맥주사용제로서 사용하기 위해서는 멸균증류수를 첨가하면 된다.
본 발명에 따른 신규 징코라이드 B 유도체의 약제학적 활성을 측정하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.
실험예 1 : 혈소판 응집억제 효과실험
체중 3 ∼ 3.5 kg의 뉴질랜드 화이트(New Zealand White)계 토끼의 귀동맥에서 채혈하여 3.8% 소디움사이트레이트 용액과 1 대 9의 비율로 혼합한 뒤 1,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층의 PRP(Platelet Rich Plasma)를 취하고 혈액층은 다시 3,000 rpm에서 10분간 더 원심분리하여 상층의 PPP(platelt Poor Plasma)를 취한다. PRP는 쿨터 계측기(Coulter counter)를 이용하여 혈소판 숫자를 측정한 뒤 PPP로 희석하여 혈소판 숫자를 3 × 105㎕로 조정하여 사용하였다.
상기 실시예에서 얻어진 징코라이드 유도체들은 클로로로그 어그래고미터(Choloro - log aggregometer)를 이용하여 PPP의 광투과도를 100%, PRP의 광투과도를 0%로 고정한 뒤 PRP 270㎕와 징코라이드 유도체 용액 30㎕를 37 ℃에서 2분간 처리한 뒤 5 × 10-9M과 5 × 10-8M 농도의 PAF(Platelet Activating Factor)를 30㎕가하여 혈소판 응집효과를 관찰하였다.
이때 징코라이드 유도체 용액 대신 부형제(vehicle) (0.4% 디메틸술폭사이드)를 넣은 것을 대조군으로 하여 대조군의 응집력을 100%로 잡고 약물의 농도별로 억제율을 산출한 다음, 이를 로그 선형회귀(logarithmic linear regression)에 대입하여 회귀직선을 구한 후 이 직선으로부터 각 유도체의 50% 억제율인 IC50값을 구하여 다음 표 3에 나타내었다.
[표 3]. PAF로 인한 토기의 혈소판 응집억제 효과비교
실험예 2 : PAF 유도 기관지 수축억제 효과실험
체중 350 ∼ 450g의 하트레이(Hartley)계 수컷 기니픽을 에틸카바메이트(1.5g/kg)를 복강주사하여 마취했다.
캐뉼라를 기관지, 우측경동맥 그리고 좌측경정맥에 삽입하였다. 기니픽을 호흡기(UGO Basis 7025)를 이용하여 70회/분, 1㎖/회/100g로 호흡시키면서, 생사를 판별하기 위해 증폭기(Coulbourn instrument S72-25)와 기록기(Coulbourn instrument R14-18)에 연결된 압력변환기(Physiological pressure, Micron instrument MP-15)로 혈압을 측정하였다.
기관지수축은 기관지로부터 브론코스파즘 트랜스듀서(Bronchospasm tranducer)(UGO Basis 7020)로 넘쳐나는 공기의 흐름을 측정하여, 기관지의 캐뉼라를 차단했을 때 일어나는 최대 기관지 수축에 대한 퍼센트로 구했다. 시험물질을 경정맥에 연결된 캐뉴라를 통해 정맥주사하고 10분 후 PAF(100mg/kg)를 정맥주사해 기관지수축을 유도했다. 이때 시험물질 대신 부형제(Vehicle, 0.5% 디메틸설폭사이드)를 투여한 것을 대조군으로 하여 대조군의 수축력을 100%로 잡고 약물의 농도별 억제율을 산출한 후 이를 로그 선형회귀에 대입하여 회귀직선을 구한 후 이 직선으로부터 각 시험물질의 50% 억제율인 ID50값을 구하여 다음 표 4에 나타내었다.
[표 4]. 혈소판활성인자(100mg/kg, i.v.) 유도 기니피그의 기관지수축 억제효과
(2) ID50은 용량반응 곡선을 이용하여 계산하였다.
실험예 3 : 항원 유도기관지 수축억제 효과실험
모든 실험에서 체중 350 ∼ 450g의 하트레이(Hartley)계 수컷 기니픽을 사용하였다. 시험물질 투여 17 ∼ 24시간전에 토끼에 닭의 난알부민을 투여하여 얻은 항혈청 1/3mg/kg를 정맥주사하여 수동감작시켰다. 수동감작된 기니픽을 에틸카바메이트(1.5g/kg)를 복강주사하여 마취했다. 캐뉼라를 기관지, 우측경동맥 그리고 좌측경정맥에 삽입하였다. 기니픽을 호흡기(UGO Basis 7025)를 이용하여 70회/분, 1 ㎖/회/100g로 호흡시키면서, 생사를 판별하기 위해 증폭기(Coulbourn instrument S72-25)와 기록기(Coulbourn instrument R14-18)에 연결된 압력변환기(Physiological pressure transducer, Micron instrument MP-15)로 혈압을 측정하였다. 기관지수축은 기관지로부터 브론코스파즘 트랜스듀서(UGO Basis 7020)로 넘쳐나는 공기의 흐름을 측정하여, 기관지의 캐뉼라를 차단했을 때 일어나는 치대 기관지수측에 대한 퍼센트로 구했다. 시험물질을 경정맥에 연결된 캐뉴라를 통해 정맥주사하고 10분 후 난알부민 1.0mg/kg를 정맥주사해 기관지수축을 유도했다. 이때 시험물질 대신 부형제(Vehicle, 0.5% 디메틸설폭사이드)를 투여한 것을 대조군으로 하여 대조군의 수축력을 100%로 잡고 약물의 농도별 억제율을 산출한 후 이를 로그 선형회귀(logarlithmic linear regression)에 대입하여 회귀직선을 구한 후 이 직선으로부터 각 시험물질의 50% 억제율인 ID50값을 구하여 다음 표 5에 나타내었다.
[표 5]. 항원유도기관지 수출억제효과
(2) ID50은 용량반응 곡선을 이용하여 계산하였다.
실험예 4 : 공기알러젠에 의해 유도된 기관지폐포 세척액 중의 호산구증다증에 미치는 영향실험
체중 492 ∼ 735g의 하트레이계 수컷 기니피그에 100 mg Al(OH)3과 혼합한 10㎍의 난알부민을 복강주사한 후 공기알러젠 투여 30분전에 피릴아민(pyrilamine) 1.0 mg/kg을 기니피그 복강내 주사하였다. 기니픽을 2ℓ 의 용기에 넣고 난알부민액(생리식염수에 용해하여 0.5 mg/㎖가 되도록 한 것)의 미세한 에어로졸에 10분간 노출시켰다. 에어로졸은 라이트(wright) 분무기를 이용하여 15 psi의 압축공기로 발행시켰다. 4시간 후 1% 아카시아액에 현탁시킨 약물 또는 부형제를 기니피그에 경구투여 하였다. 공기알러젠 투여 24시간 후 펜토바비탈 소디움 과량(100mg/kg)을 복강내 투여하여 안락사시킨 후 복대동맥을 잘라 실혈시켰다.
흉부를 열고 기관에 18게이지 스테인레스 스틸 캐뉼라를 삽입하였다. 기관에 삽입된 케뉼라를 통해 37 ℃로 미리 데운 생리식염수 20 ㎖/kg를 밀어놓고 서서히 잡아당겨 기관지 폐포세척액의 60 ∼ 80%를 회수하였다. 회수된 기관폐포 세척액을 15% EDTA액 0.1 ㎖을 포함하는 원심분리관에 넣고 2,400 rpm에서 10분간 원심분리하였다. 상층액을 버린 후 회수된 기관지 폐포세척액과 같은 부피의 생리식염수를 넣어 재현탁시켰다. 위 현탁액을 다시 허파에 밀어넣은 후 위와같은 조작을 2회 반복하였다. 우노펫 테스트(Unopette test) 5877를 이용하여 현탁액중의 호산구 수를 세었다. 통계분석은 부형제를 투여한 기니픽을 대조군으로 하여 스튜던트 t-테스트(Student's t-test)를 실시하여 P 값이 0.05 이하이면 유의적이라 판단했다. 그 결과는 다음 표 6에 나타내었다.
[표 6]. 공기알러젠(난알부민 0.5 mg/㎖, 10분, 15psi)에 의해 유도된 능동감작된 기니픽의 후단계 기관지 호산구증다증에 미치는 영향
대조군과 비교하여 P 0.005임.
실험예 5 : 마우스에 대한 PAF유도 치사실험
마우스에 PAF를 정맥주사(10㎍/kg)하면 1시간 이내에 저혈압성 쇼크를 일으켜 죽게된다. 그러나 이 실험에서는 PAF를 투여하기 2분전에 시험물질을 복강내 투여(10mg/kg)하였다. 2시간 후에 살아있는 마우스의 수를 세었고, PAF만 투여한 대조군에 대한 % 생존율로써 실험물질의 활성도를 측정하였다.
[표 7]. 마우스에 대한 PAF유도치사보호 실험결과
Claims (18)
- 다음 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체.상기식에서 R2는 수소원자 또는 R1을 나타내며,R1는 -A-Ar, -A-Z-Ar, -CO-Ar, -SO2-Ar, -A-Het. 또는 -A-NR4R5를 나타내고, 여기서 A는 C1-C8의 알킬렌기, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1-C8의 알킬렌기를 나타내고; Z는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자를 나타내며; Ar는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1-5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내며; Het는 질소, 산소 또는 황원자를 1개 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기를 나타내며; R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 이때 Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실산기, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 알케닐기, C1-C10의 알키닐기, C1-C10의 할로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C1-C10의 알케닐옥시기, C1-C10의 알키닐옥시기, C1-C10의 할로알콕시기, 페닐기 페녹시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기, 치환된 페닐기, 치환된 페녹시기, 치환된 아랄킬기, 치환된 아랄킬옥시기, COR4, -CONR4R5, -CO2R4, -NHCOR4, -NH(OH), -N(OH)COR4, -CH2OR4, -OCH2CO2R4, -CH2SR4, -CH2NR4R|5, -SR4, -OSR4, SO2NR4R5, -NR4R5, NR4SO2R5(이때 R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1-C10알킬기 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -SCX3(X는 할로겐원자), -CN, -NO2또는 -Z-A-Z'-(Z 및 A는 각각 상기에서 정의한 바와같고, Z'는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자)이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 R2는 수소원자 또는 R1을 나타내며, R1는 -A-Ar, -A-Z-Ar, -CO-Ar, -SO2-Ar, -A-Het. 또는 -A-NR4R5[이때 A는 C1-C|8의 알킬렌기, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1-C8의 알킬렌기를 나타내며, 이때 C1-C8의 알킬렌기는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기 또는 옥타메틸렌기를 포함하며, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로 치환된 C1-C8의 알킬렌기는 동일한 탄소 또는 서로 다른 탄소에 알킬기로 치환된 알킬렌기로서 메틸메틸렌기, 프로필렌기, 메틸트리메틸렌기, 디메틸에틸렌기, 디메틸테트라메틸렌기, 에틸에틸렌기 또는 디메틸트리메틸렌기를 포함한다. ; Z는 탄소, 산소 황 또는 질소원자를 나타낸다.; Ar는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1-5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 나프틸기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기를 나타내며, 피리딜기 및 치환된 피리딜기는 1-피리딜기, 2-피리딜기, 3-피리딜기 또는 4-피리딜기를 포함한다.; Het.는 질소, 산소 또는 황원자를 1개 또는 그 이상 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로서 몰포린기, 피페리딘기, 피페라지닐기, 트리아졸기, 이미다졸기, 피롤리딘기, 티아졸리딘기 또는 퓨란기를 포함한다. Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자; 할로겐원자; 하이드록실기; 카르복실산기; C1-C10의 알킬기로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 1-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, n-헵틸기, 4-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, n-옥틸기, 6-메틸헵틸기 또는 2-에틸헥실기를 포함하며; C1-C10의 알케닐기로서 비닐기, 알릴기, 3-펜테닐기 또는 1-헥세닐기를 포함하며; C1-C10의 알키닐기는 아세티닐기를 포함하며; C1-C10의 할로알킬기로서 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 트리플루오로프로필기, 트리를루오로메틸에틸기 또는 트리플루오로메틸프로필기를 포함하며; C1-C10의 알콕시기로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, 1-프로필부톡시, n-옥틸옥시, 5-메틸헥실옥시, 2-에틸헥실옥시 또는 1,6-디메틸헥실옥시기를 포함하며; C1-C10의 알케닐옥시기; C1-C10의 알키닐옥시기; C1-C10의 할로알콕시기; 페닐기; 페녹시기; 아랄킬기로서 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐부틸기를 포함하며; 아랄킬옥시기로서 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시 또는 4-페닐부톡시기를 포함하며; 치환된 페닐기로서 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 2-요오도페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 2-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐 또는 2,4-디메톡시페닐기를 포함하며; 치환된 페녹시기로서 3,4,5-트리메톡시페녹시, 2-클로로페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 4-하이드록시페녹시, 2-메톡시페녹시, 4-부틸페녹시 또는 2,4-디메틸페녹시기를 포함하며; 치환된 아랄킬기로서 클로로벤질, 브로모벤질, 플루오로벤질, 요오도벤질, 디클로로벤질, 디브로모벤질, 디플루오로벤질, 하이드록시벤질, 메틸벤질, 할로메틸벤질, 메톡시벤질 또는 트리메톡시벤질을 포함하며; 치환된 아랄킬옥시기로서 클로로벤질옥시, 디메틸벤질옥시, 트리플루오로메틸벤질옥시 또는 트리메톡시벤질옥시를 포함하며; -COR4; -CONR4R5; -CO2R4; NHCOR4; N(OH)H ; N(OH)COR4; -CH2OR4; -OCH2CO2R4; -CH2SR4; -CH2NR4R5; -SR4; OSR4; -SO2NR4R3; -NR4R5; -NR4SO2R|5(R4및 R5는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1-C10알킬기 또는 C3-C10의 시클로알킬기) ; -SCX3(X는 할로겐원자) ; -CN ; -NO2; 또는 Ar에 환형으로 연결된 -Z-A-Z'-(여기서, Z와 A는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z'는 탄소, 산소, 황 또는 질소원자를 나타낸다)로서 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2N, -NCH2CH2N, -OCH2CH2-, -NCH2CH2, -NCH2CH2CH2-, -SCH2S-, -SCH|2CH2S-, -SCH2-, SCH2CH2- 또는 -SCH2CH2CH2-]인 징코라이드 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소원자이고; R1이 -CH2-Ar, CH2CH|2-Ar, -CH2CH2CH2-Ar, -CH2O-Ar, -CH2CH2O-Ar, -CH2CH2CH2O-Ar, -CO-Ar 또는 SO2-Ar [이때 Ar은 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 퀴놀릴기, 또는 관능기를 1-5개 가지는 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기 또는 퀴놀릴기이고 Ar에 치환될 수 있는 관능기로는 수소원자 할로겐원자, 하이드록실기, C1-C10의 알킬기, C1-C|10의 할로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C1-C10의 할로알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기,, -CO2R4, -CH2OR4, -CH2OR4, -NR4R5, -CH2NR4R5, -CN, -NO2또는 Ar에 환형으로 연결된 -Z-A-Z'-(Z, A 및 Z'는 상기에서 정의한 바와 같다)]인 징코라이드 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은10-벤질옥시-징코라이드 B,10-(2',4'-디클로로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3',4',5'-트리메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,1,10-비스(2'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-페녹시프로폭시)-징코라이드 B,10-(2'-페닐에톡시)-징코라이드 B,10-(3',4',5'-트리메톡시벤조일옥시)-징코라이드 B,10-(4'-페닐벤질옥시)-징코라이드 B,10-피페로닐옥시-징코라이드 B,10-(2',3',4',5',6'-펜타플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-플루오로벤질옥시)-징코라이드 B,10-벤조일옥시-징코라이드 B,1-벤조일옥시-징코라이드 B,1,10-비스(2',4'-디클로로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-벤젠술포닐옥시-징코라이드 B,10-(3'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,1,10-비스(4'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-에톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-브로모벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-요오도벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',3',4'-트리하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-요오도벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-요오도벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-브로모벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3',4'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-브로모벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-클로로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',4'-디브로모벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',3',4',5',6'-펜타클로로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',3',4',5',6'-펜타브로모벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',3',4',5',6'-펜타요오도벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-에톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-에톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-이소프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-이소프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-이소프로폭시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-에틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-에틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-에틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-프로필벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-프로필벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-브로모에톡시)-징코라이드 B,10-(2'-요오도에톡시)-징코라이드 B,10-(2'-(1-피페리디닐)-에톡시)-징코라이드 B,10-(2'-(1-몰포리닐)-에톡시)-징코라이드 B,10-(2'-(1-(1,2,4-트리아졸릴)-에톡시)-징코라이드 B,10-(2'-(1-피페라지닐)-에톡시)-징코라이드 B,10-(2'-(1-피롤리디닐)-에톡시)-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(5-부틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(2-피리디닐)-에톡시-징코라이드 B,10-(2-퀴놀리닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-4-아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-4-니트로-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-4-하이드록시-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-4-하이드록시아미노-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(4-벤조일아미노-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(4-N-벤조일-N-하이드록시아미노-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(6-클로로-3-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(3-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(4-피리디닐)-메톡시-징코라이드 B,10-(2-(4-에톡시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,10-(2-(4-니트로피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,10-(2-(6-메틸-3-프로폭시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,10-(2-(4-하이드록시아미노피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,10-(2-(5-메톡시에톡시메톡시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,10-(2-(5-하이드록시피리디닐))-메톡시-징코라이드 B,10-(4'-프로필벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-이소프로필벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-이소프로필벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-이소프로필벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-부틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-부틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-부틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-펜틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',3'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',4'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',5'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2',6'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3',5'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3',6'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3',4',5'-트리하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-비닐벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-비닐벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-비닐벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-알릴벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-트리플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-트리클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-트리클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-트리클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-트리브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-트리브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-트리브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-알릴벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-알릴벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-플루오로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-클로로메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-브로모메틸벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-트리플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-트리플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-트리플루오로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-트리클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-트리클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-트리클로로메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-트리브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-트리브로모메시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-트리브로모메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-페녹시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-벤질벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-페녹시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-벤질벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-페녹시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-벤질벤질옥시)-징코라이드 B,10-(1'-펜에톡시)-징코라이드 B,10-(3'-펜프로폭시)-징코라이드 B,10-(4'-펜부톡시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-펜에틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(1-펜에틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(3-펜프로필)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-펜부틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-클로로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-브로모페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-플루오로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-브로모페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-요오도페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(3-플루오로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2,3-클로로페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-하이드록시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-메틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-메틸)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(3-에틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-프로필페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-이소프로필페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-부틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-펜틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2,4-디메틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-트리플루오로메틸페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(3-메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(3-에톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-프로폭시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-부톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2,4-디메톡시페닐)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-클로로페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2,3-디클로로페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-하이드록시페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2-메톡시페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-부틸페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(2,4-디메틸페녹시)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-클로로벤질)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-브로모벤질)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-(4-플루오로벤질)-벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-니트로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-니트로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-니트로벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-시아노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-시아노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-시아노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-아미노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-아미노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-아미노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(2'-디메틸아미노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3'-디메틸아미노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4'-디메틸아미노벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3',4'-디하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3,5-디메틸-4-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(4-하이드록시-3-메톡시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤질옥시)-징코라이드 B,10-(3-아미노-4-하이드록시-5-메틸-벤질옥시)-징코라이드 B중에서 선택된 징코라이드 유도체.
- 다음 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 PAF-길항 약제조성물.상기식에서 R1및 R2는 각각 상기 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 다음 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 PAF 및 알러젠으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제.상기식에서 R1및 R2는 상기 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 상기 제1항의 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 천식(asthma) 치료제.
- 상기 제1항의 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 아나필락시성(anaphylactic) 및 폐혈성(septic) 쇼크 치료제.
- 상기 제1항의 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 건선(psoriasis) 치료제.
- 상기 제1항의 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 장괴사(bowel nercrosis) 치료제.
- 상기 제1항의 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 성인성 호흡장애 증후군(adult respiratory distress syndrome) 치료제.
- 상기 제1항의 징코라이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 포유동물의 이식거부증(transplant rejection) 치료제.
- 다음 구조식(II)로 표시되는 공지의 징코라이드와 R1-L를 염기 및 유기용매하에서 반응시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 제조하는 방법.상기식에서, R1, R2는 상기 제1항에서 정의한 바와 같고, L는 할로겐원자, 4-메틸벤젠술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 4-니트로벤젠술포닐옥시기, 4-브로모벤젠술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다.
- 제 13항에 있어서, 상기 염기로는 Ag2O, 트리에틸에민, 알카리카보네이트, 알카리바이카보네이트, 알카리하이드록사이드, MH, MNH2, MOR4, MR4, R4R5NM 및 MN(TMS)2(여기서 M은 알카리금속(Li, Na, K)이고 R4및 R5는 각각 상기에 정의한 바와 같고, TMS는 트리메틸실릴기이다) 중에서 선택된 하나 또는 둘이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 제조하는 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 2-메톡시에탄올 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘이상의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 제조하는 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 반응은 0-70℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 제조하는 방법.
- 다음 구조식(III)로 표시되는 징코라이드 유도체와 Q-H를 염기 및 유기용매하에서 반응시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 징코라이드 유도체를 제조하는 방법.상기식에서 A는 상기 제1항에서 정의한 바와 같고, Q는 Het. 또는 NR4R5(여기서, Het. R4및 R5는 상기 제1항 및 제2항에서 정의한 바와 같다)이고, X는 할로겐원자를 나타내며, 염기 및 유기용매는 각각 상기 제 14항 및 제 15항에서 정의한 바와같다.
- 다음 구조식(II)으로 표시되는 공지의 징코라이드와 다음 구조식(IV)로 표시되는 화합물을 염기 및 유기용매하에서 반응시켜 다음 구조식(III)로 표시되는 징코라이드 유도체를 제조하는 방법.상기식에서, A는 상기 제1항에 정의한 바와 같고, X는 상기 제17항에 정의한 바와 같고, Y는 4-메틸벤젠술포닐기, 메탄술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 4-브로모벤젤술포닐기 또는 트리플루오로메탄술포닐기를 나타내고, 염기 및 유기용매는 각각 상기 제 14항 및 제 15항에서 정의한 바와같다.
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