CN110054634B - 银杏内酯b衍生物及其盐，及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，涉及式1和式2所示的在银杏内酯B结构中通过10位羟基引入羧酸基团的衍生物以及羧酸基的酯类衍生物，以及药学上可以接受的有机或者无机盐。本发明以银杏内酯B为母体，经化学结构修饰，制成银杏内酯B达到改善溶解性，提高生物利用度，增强疗效的目的，制得的化合物及其羧酸盐具有显著的血小板活化因子拮抗作用，抗凝血作用和抗急性脑缺血作用，可用于制备预防及治疗缺血性中风、血栓形成、心绞痛、心肺梗塞、以及炎症、哮喘等与血小板活化因子相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及银杏内酯B羧酸衍生物及其酯，以及银杏内酯B羧酸衍生物相应的盐，具体涉及银杏内酯B羧酸衍生物及其酯及其制备方法和用途。本发明以银杏内酯B为母体，经化学结构修饰，制成银杏内酯B衍生物达到改变其溶解度，提高生物利用度，增强疗效的目的。
背景技术
有记载表明，我国民间在公元1000年左右就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。近代随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，尤其是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统和心脑血管系统等疾病。
现有技术公开了银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)是从银杏叶中提取而得的一个二萜类化合物；生物活性评价显示，银杏内酯B是迄今发现的活性最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂天然产物。而血小板活化因子可以促进血小板、中性粒细胞聚集，参与多种炎症反应过程，从而增加血管通透性，促进血栓形成，诱发平滑肌收缩，在炎症、哮喘、心脑血管微循环障碍、胃肠粘膜损害等一系列相关疾病的发生发展过程中发挥重要作用。同时有研究发现，银杏内酯B还具有较强的抗炎作用。在炎症反应中，中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2的LPA作用，水解成花生四烯酸(AA)，AA在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等产物，其中，某些产物是重要的炎症介质，而磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与，银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用，其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶的释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。
目前，临床使用的银杏内酯类药物品种主要有包含银杏内酯B成分在内的银杏内酯混提物以及银杏内酯B为主要成分两大类，主要用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，以及用于转移性癌症的治疗，对损伤神经元的保护作用等。但实践显示，银杏内酯B由于其六环笼状的二萜类化合物结构特点，结构刚性较强，水溶性较差，生物利用度也较差，致使其药效的充分发挥受到限制，影响临床应用效果。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供银杏内酯B羧酸衍生物及其酯及其制备方法和用途。本发明以银杏内酯B为母体，经化学结构修饰，制成银杏内酯B衍生物达到改变其水溶性，提高生物利用度，增强疗效的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的银杏内酯B羧酸衍生物及其酯类化合物，银杏内酯B羧酸衍生物可制成相应的有机碱或者无机碱盐。本发明通过对银杏内酯B的结构修饰，在10-位羟基上引入各种含羧基基团及其酯类基团，获得一类新的银杏内酯B羧酸衍生物及其酯，可改善溶解性，克服银杏内酯B生物利用度差等不利因素。
本发明提供了一种如式1所示的化合物，
其中，
L为杂原子、取代或未取代的C1-10亚烃基、取代或未取代的含杂原子的C1-10杂亚烃基、或者不存在，当L为杂原子或当L为取代或未取代的含杂原子的C1-10杂亚烃基时，所述的杂原子选自氧、氮和硫中的一个或多个；当杂原子为多个时，杂原子相同或不同；
R为氢、或取代或未取代C1-8的烃基；
其中所述的取代的C1-10亚烃基，所述的取代的含杂原子的C1-10的杂亚烃基，所述的取代的C1-8烃基中的取代独立地是指被卤素、羟基、C1-10烷氧基、苯基和C1-10烷基中的一个或多个所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
所述的式I所示的化合物不为：
在本发明的一优选实施方案中，当所述的取代的C1-10亚烃基，所述的取代的含杂原子的C1-10杂亚烃基，所述取代的C1-8烃基中的取代基为卤素时，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘；
在本发明的一优选实施方案中，当所述的取代的C1-10亚烃基，所述的取代的含杂原子的C1-10杂亚烃基，所述取代的C1-8烃基中的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的取代的C1-10亚烃基，所述的取代的含杂原子的C1-10杂亚烃基，所述取代的C1-8烃基中的取代基为C1-10烷基时，所述的C1-10烷基优选为C1-4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，术语亚烃基是指含碳、氢两种原子，由相应的烃失去任意两个氢原子后剩下的基团。术语亚烃基优选为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基或亚芳基。
本发明中，术语亚烯基是指链状亚烯基，其中碳碳双键的个数为一个或多个，碳碳双键的可位于链状亚烯基的任意位置。
本发明中，术语亚炔基是指链状亚炔基，其中碳碳三键的个数为一个或多个，碳碳三键的可位于链状亚炔基的任意位置。
本发明中，术语亚环烯基是指环状亚烯基，其中碳碳双键的个数为一个或多个，碳碳双键的可位于环状亚烯基的任意位置。
本发明中，术语亚环炔基是指环状亚炔基，其中碳碳三键的个数为一个或多个，碳碳三键的可位于环状亚炔基的任意位置。
本发明中，术语烃基(是指含碳、氢两种原子，由相应的烃失去任意一个氢原子后剩下的基团。术语烃基优选为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基或芳基。
本发明中，术语烯基是指链状烯基，其中碳碳双键的个数为一个或多个，碳碳双键的可位于链状烯基的任意位置。
本发明中，术语炔基是指链状炔基，其中碳碳三键的个数为一个或多个，碳碳三键的可位于链状炔基的任意位置。
本发明中，术语环烯基是指环状烯基，其中碳碳双键的个数为一个或多个，碳碳双键的可位于环状烯基的任意位置。
本发明中，术语环炔基是指环状炔基，其中碳碳三键的个数为一个或多个，碳碳三键的可位于环状炔基的任意位置。
本发明中，术语杂亚烃基是指本发明中的亚烃基的任意位置插入一个或多个杂原子。其中，亚烃基的定义同前所述。
本发明中，术语链状包括直链和支链。
本发明中，术语环烷基优选C3-C10环烷基，更优选C3-C6环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明中，术语芳基优选选C6-C10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中，术语杂亚芳基优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C10的杂亚芳基，进一步优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C8的杂亚芳基，更优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C6的杂亚芳基。
本发明中，术语烷基包括支链和直链的饱和脂族烃基，优选1-10个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基，及它们的各种异构体。本发明中烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的“取代或未取代的C1-10亚烃基”中的C1-10亚烃基优选为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C3-10亚环烯基、C4-10亚环炔基、亚苯基或亚萘基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的“取代或未取代的含杂原子的C1-10杂亚烃基”中的C1-10的杂亚烃基优选为C1-10杂亚烷基、C2-10杂亚烯基、C2-10杂亚炔基、C2-10杂亚环烷基、C2-10杂亚环烯基、C2-10杂亚环炔基或C1-10杂亚芳基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的“取代或未取代C1-8的烃基”中的C1-8的烃基优选为C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环炔基或苯基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的L优选为杂原子、取代或未取代的C1-10亚烷基、取代或未取代的C2-10亚烯基、取代或未取代的C2-10亚炔基、取代或未取代的C3-10亚环烷基、取代或未取代的C3-10亚环烯基、取代或未取代的C4-10亚环炔基、取代或未取代的亚苯基、取代或未取代的亚萘基、取代或未取代的C1-10杂亚烷基、取代或未取代的C2-10杂亚烯基、取代或未取代的C2-10杂亚炔基、取代或未取代的C2-10杂亚环烷基、取代或未取代的C2-10杂亚环烯基、取代或未取代的C2-10杂亚环炔基、取代或未取代的C1-10杂亚芳基、或不存在。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R优选为氢、甲基、苯甲基、取代或未取代C3-8烷基、取代或未取代C2-8烯基、取代或未取代C2-8炔基、取代或未取代C3-8环烷基、取代或未取代C3-8环烯基、取代或未取代C4-8环炔基、或取代或未取代的苯基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为杂原子时，所述的杂原子优选为氧或硫。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C1-10亚烷基时，所述的“取代或未取代的C1-10亚烷基”中的C1-10亚烷基优选为C1-5亚烷基，进一步优选为甲基、乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、或亚正戊基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C2-10亚烯基时，所述的“取代或未取代的C2-10亚烯基”中的C2-10亚烯基优选为C2-5亚烯基，进一步优选为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基或亚戊烯基，更进一步优选为亚乙烯基，最优选为-CH＝CH-。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C2-10亚炔基时，所述的“取代或未取代的C2-10亚炔基”中的C2-10亚炔基优选为C2-5亚炔基，进一步优选为亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基或亚戊炔基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C3-10亚环烷基时，所述的“取代或未取代的C3-10亚环烷基”中的C3-10亚环烷基优选为C3-8亚环烷基，进一步优选为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚环辛基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C3-10亚环烯基时，所述的“取代或未取代的C3-10亚环烯基”中的C3-10亚环烯基优选为C3-8亚环烯基，进一步优选为亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基或亚环辛烯基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的含杂原子的C1-10杂亚烷基时，所述的“取代或未取代的含杂原子的C1-10杂亚烷基”中的C1-10杂亚烷基优选为C1-6杂亚烷基，进一步优选为C1-4杂亚烷基，更进一步优选为杂亚甲基、杂亚乙基、杂亚正丙基、杂亚异丙基、杂亚正丁基、杂亚异丁基或杂亚叔丁基，再进一步优选为杂亚乙基或杂亚叔丁基，其中，杂原子优选为氧或硫，杂原子的个数优选为1或2，所述的C1-10杂亚烷基最优选为-CH2OCH2-或-CH2OCH2CH2OCH2-。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C2-10杂亚烯基时，所述的“取代或未取代的C2-10杂亚烯基”中的C2-10杂亚烯基优选为C2-5杂亚烯基，进一步优选为杂亚乙烯基、杂亚丙烯基、杂亚丁烯基或杂亚戊烯基，其中，杂原子优选为氧或硫，杂原子的个数优选为1或2，所述的C2-10杂亚烯基最优选为-CH＝CH-O-CH2-、-CH＝CH-O-、-CH2OCH＝CHOCH2-或-CH＝CH-S-CH2-。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C2-10杂亚炔基时，所述的“取代或未取代的C2-10杂亚炔基”中的C2-10杂亚炔基优选为C2-4杂亚炔基，进一步优选为杂亚乙炔基、杂亚丙炔基、杂亚丁炔基或杂亚戊炔基，其中，杂原子优选为氧或硫，杂原子的个数优选为1或2，所述的C2-10杂亚炔基最优选为-C≡C-O-CH2-、-C≡C-O-、-CH2OC≡COCH2-或-C≡C-S-CH2-。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C2-10杂亚环烷基时，所述的“取代或未取代的C2-10杂亚环烷基”中的C2-10杂亚环烷基优选为C2-5杂亚环烷基，更进一步优选为杂亚环乙基、杂亚环丙基、杂亚环丁基或杂亚环戊基，其中，杂原子优选为氧或硫，杂原子的个数优选为1或2。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C2-10杂亚环烯基时，所述的“取代或未取代的C2-10杂亚环烯基”中的C2-10杂亚环烯基优选为C2-5杂亚环烯基，进一步优选为杂亚环乙烯基、杂亚环丙烯基、杂亚环丁烯基或杂亚环戊烯基，其中，杂原子优选为氧或硫，杂原子的个数优选为1或2。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的L为取代或未取代的C1-10杂亚芳基时，所述的“取代或未取代的C1-10杂亚芳基”中的C1-10杂亚芳基优选为C1-9杂亚芳基，其中，杂原子优选为氧或氮，杂原子的个数优选为1、2、3或4个。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R为取代或未取代C1-8烷基时，所述的“取代或未取代C3-8烷基”中的C3-8烷基优选为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R为取代或未取代C3-8烷基时，所述的“取代或未取代C3-8烷基”中的C3-8烷基优选为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R为取代或未取代的C2-8烯基时，所述的“取代或未取代的C2-8烯基”中的C2-8烯基优选为C2-5烯基，进一步优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R为取代或未取代的C2-8炔基时，所述的“取代或未取代的C2-8炔基”中的C2-8炔基优选为C2-5炔基，进一步优选为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R为取代或未取代C3-8环烷基时，所述的“取代或未取代C3-8环烷基”中的C3-8环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R为取代或未取代C3-8环烯基时，所述的“取代或未取代C3-8环烯基”中的C3-8环烯基优选为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的L优选为取代或未取代的C2-10亚烯基、取代或未取代的C1-10杂亚烷基、或不存在。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R优选为氢、甲基、苯甲基、或取代或未取代C3-8烷基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的L优选为-CH＝CH-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2OCH2-、或L不存在。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R优选为氢、甲基、或叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的式1所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任一化合物：
本发明还提供了如式2所示的化合物：
其中，L如前所定义；
阳离子，包括由各种无机碱和有机碱形成的阳离子；所述的由无机碱形成的阳离子可优选自钠，钾，钙、镁、锌、或者铵等阳离子，但不局限于这些盐；所述的由有机碱形成的阳离子可优选自含取代或未取代的C1-8烃基的伯胺、含取代或未取代的C1-8烃基的仲胺、含取代或未取代的C1-8烃基的叔胺形成的氮正阳离子，以及天然或者非天然的氨基酸形成的氮正阳离子，但不局限于这些盐。
本发明中，所述含取代或未取代的C1-8烃基的伯胺，是指氨上的一个氢原子被取代或未取代的C1-8烃基取代生成的胺；其中，所述的取代或未取代的C1-8烃基同前所述。
本发明中，所述含取代或未取代的C1-8烃基的仲胺，是指氨上的两个氢原子分别被两个取代或未取代的C1-8烃基取代生成的胺，两个取代或未取代的C1-8烃基可以相同或者不同，所述的两个取代或未取代的C1-8烃基可以任一方式成环(不违背本领域的常识即可)，形成如吡咯烷、哌啶、吗啉或者硫代吗啉等环；其中，所述的取代或未取代的C1-8烃基同前所述。
本发明中，所述含取代或未取代的C1-8烃基的叔胺，是指氨上的三个氢原子分别被三个取代或未取代的C1-8烃基取代生成的胺，三个取代或未取代的C1-8烃基可以相同、或者不同，所述的三个取代或未取代的C1-8烃基中的两个或三个取代或未取代的C1-8烃基可以任一方式成环(不违背本领域的常识即可)，形成如氮原子取代的吡咯烷、哌啶、吗啉或者硫代吗啉等环；其中，所述的取代或未取代的C1-8烃基同前所述。
本发明中，所述天然或者非天然的氨基酸，是指各类胺的烃链上含有羧基，优选为L-精氨酸，L-组氨酸，L-赖氨酸，D-精氨酸，D-组氨酸，D-赖氨酸。
在本发明一优选实施方案中，所述的由各种无机碱和有机碱形成的阳离子中所述的无机碱优选为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化铵或氢氧化锌。
在本发明一优选方案中，所述的由各种无机碱和有机碱形成的阳离子中所述的有机碱可为胺类化合物，或者天然或者非天然的氨基酸类化合物。所述的胺类化合物特别优选为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吡咯烷、吗啉以及硫代吗啉。所述的氨基酸类化合物优选为L-赖氨酸，L-组氨酸，L-精氨酸，以及D-赖氨酸，D-组氨酸，和D-精氨酸。
在本发明一优选方案中，所述的如式2所示的化合物中的阳离子优选为
在本发明的优选实施方案中，如式2所示化合物选自以下任一化合物：
本发明还提供了一种式1所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，将银杏内酯B和式3所示化合物进行如下所示的成醚反应即可得式1所示化合物，
其中，R和L如前所定义，X为卤素。
所述的成醚反应中，所述的X优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯、溴或碘。
所述的成醚反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代烃溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷和/或氯仿。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或二氧六环，进一步优选为四氢呋喃。所述的酮类溶剂优选为丙酮和/或丁酮。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
所述的成醚反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，如有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选为胺类有机碱，进一步优选为三乙胺、吡咯烷和哌嗪中的一种或多种。所述的无机碱优选为碳酸盐和/或碳酸氢盐。所述的碳酸盐优选为碳酸钠，碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠。
所述的成醚反应中，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，本发明特别优选为碘化物，进一步优选为碘化钾、碘化钠和碘化亚铜中的一种或多种，最优选为碘化钾。
所述的成醚反应中，所述的银杏内酯B在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.001～1mol/L，进一步优选为0.001～0.5mol/L，再进一步优选为0.001～0.1mol/L(例如0.025mol/L，0.024mol/L，0.023mol/L)。
所述的成醚反应中，所述的银杏内酯B与所述的式3所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:5，进一步优选为1:1～1:3(例如1:2)。
所述的成醚反应中，所述的银杏内酯B与所述的碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:10，进一步优选为1:3～1:6(例如1:4.6，1:4.4)。
所述的成醚反应中，所述的银杏内酯B与所述的催化剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:5，进一步优选为1:1～1:3(例如1:2)。
所述的成醚反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的银杏内酯B基本消失时作为反应终点。所述的反应时间本发明特别优选为1～5小时，进一步优选为1～3小时(例如2小时)。
所述成醚反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为使所使用的有机溶剂在常温常压下回流的温度。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成醚反应，其包括以下步骤：将所述的银杏内酯B和所述的有机溶剂混合后，依次加入所述的式3所示化合物，所述的催化剂和所述的碱反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成醚反应中，反应结束后还可进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，优选为过滤，浓缩和纯化。所述的纯化方式可为本领域常规的纯化方式(例如柱层析)。
本发明还提供了一种式2所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
有机溶剂中，在酸或碱的作用下，将式1所示化合物进行如下所示的水解反应即可得式1所示R为氢原子的化合物；该化合物与各类碱通过成盐反应，可以获得如式2所示的各类盐。
其中，L和阳离子如前所定义；
R为取代或未取代C1-8的烃基，所述的“取代或未取代C1-8的烃基”同前所述。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为醇类溶剂，进一步优选为无水醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，进一步优选为甲醇。所述的有机溶剂优选为无水甲醇。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，如无机碱和/或有机碱。所述的无机碱优选为氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中的一种或多种。所述的氢氧化物优选为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。所述的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂中的一种或多种。所述的有机碱优选为胺类有机碱和/或亚胺类有机碱，进一步优选为三乙胺、吡啶、吡咯烷和哌嗪中的一种或多种。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，所述的式1所示化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:10，进一步优选为1:2～1:4(例如1:2.08，1:2.78，1:3.53)。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，所述水解反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为使所使用的有机溶剂在常温常压下回流的温度。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的式1所示化合物基本消失时作为反应终点。所述的反应时间本发明特别优选为1～5小时，进一步优选为3～4小时(例如3小时)。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，所述的式5所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.001～1mol/L，进一步优选为0.001～0.5mol/L，再进一步优选为0.0034～0.16mol/L(例如0.034mol/L，0.06mol/L，0.16mol/L)。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代烃溶剂，进一步优选为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，最优选为氯仿。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，所述的酸可为本领域该类反应常规的酸，如无机酸和/或有机酸。所述的无机酸优选为盐酸、磷酸、硫酸和硝酸中的一种或多种。所述的有机酸优选为三氟乙酸、对磺酸和甲磺酸中的一种或多种。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，所述的式5所示化合物与所述的酸的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:2～1:100，进一步优选为1:50～1:70(例如1:61.5)。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，所述的式5所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.001～1mol/L，进一步优选为0.001～0.5mol/L(例如0.219mol/L)。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，所述水解反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为15～25℃。
所述的水解反应中，当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的式5所示化合物基本消失时作为反应终点。所述的反应时间本发明特别优选为1～5小时，进一步优选为1～4小时(例如2小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的水解反应，其包括以下步骤：将式1所示化合物和所述的有机溶剂混合，加入所述的酸或碱反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的水解反应中，反应结束后还可进一步包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤。当式1所示化合物在酸的作用下进行所述的水解反应时，后处理步骤优选为浓缩。当式1所示化合物在碱的作用下进行所述的水解反应时，后处理步骤优选为将反应结束后的反应液进行pH调节至3-4，浓缩和过滤。所述的pH调节所使用的试剂可为本领域常规的酸，本发明特别优选为稀盐酸。
本发明还提供了如式2所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将如式1(R为氢原子)所示化合物和碱混合进行成盐反应即可。
所述的成盐反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为醇类溶剂，进一步优选为乙醇和甲醇的混合溶剂。
所述的成盐反应中，所述的如式1(R为氢原子)所示化合物在所述的有机溶剂中摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.01～0.1mol/L，进一步优选为0.06～0.07mol/L(例如0.068mol/L)。
所述的成盐反应中，所述的无机碱同前所述。
所述的成盐反应中，所述的有机碱同前所述。
所述的成盐反应中，所述反应的如式1(R为氢原子)所示化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1-3。
所述的成盐反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为15～40℃。
所述的成盐反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到所述的式1(R为氢原子)所示化合物基本消失时作为反应终点。所述的反应时间本发明特别优选为1～4小时，进一步优选为1～2小时(例如1小时、2小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成盐反应，其包括以下步骤：将式1(R为氢原子)所示化合物和所述的有机溶剂混合，加入溶有所述碱的有机溶剂反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，所述的成盐反应中，反应结束后还可进一步包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤。本发明特别优选为重结晶或直接浓缩。所述的重结晶所用的溶剂可为本领域常规的有机溶剂(例如乙醚)。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的如前所述的如式1所示化合物或其药学上可接受的盐、或如前所述的如式2所示化合物药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种如前所述的如式1所示化合物其药学上可接受的盐，或者如前所述的如式2所示化合物药学上可接受的盐、或者如前所述的药物组合物在用于制备预防及治疗缺血性中风、血栓形成、心绞痛、心肺梗塞、以及炎症或哮喘等与血小板活化因子相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种预防和/或治疗缺血性中风、血栓形成、心绞痛、心肺梗塞、以及炎症或哮喘与血小板活化因子相关疾病的方法，其包括将受试者施用治疗有效量的如前所述的如式1所示化合物其药学上可接受的盐，或者如前所述的如式2所示化合物药学上可接受的盐、或者如前所述的药物组合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的碱制备。本发明的化合物中含有相对酸性的功能团，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、镁、锌、铵、各类有机氨、或者各类氨基酸盐或类似的盐。
术语“治疗有效剂量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效剂量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效剂量可以由本领域技术人员根据常规试验确应。
术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本发明中，室温指15～25℃。常温指25℃。常压指一个大气压，101KPa。过夜指12～18小时。
附图说明
图1实施例1-21体外抗血小板聚集活性测试结果(n＝5，1μM)
结果：各实施例化合物对血小板聚集均表现出了明显的抑制作用，以空白做为标准1，银杏内酯B在1μM浓度下血小板的聚集率为63.42％，各实施例化合物作用下的血小板聚集率均低于银杏内酯B。
图2实施例2、7、10、12、13、14、17和21抑制SD大鼠体内血小板聚集活性的评价结果(n＝10，50mg/kg)
结果：各实施例都表现出对SD大鼠血小板聚集明显抗聚集活性，除了实施例10外，其他实施例化合物活性均高于银杏内酯B。其中实施例12，13，和14的体内活性尤为显著(P<0.001)，可应用于临床抗凝血及相关疾病治疗。
图3实施例2、7、10、12、13、14、17和21减少SD大鼠半脑梗死面积比例活性的评价结果(n＝10，50mg/kg)
结果：与模型组相比，各实施例化合物均可明显降低大鼠的半脑梗死面积比例。其中除了实施例10外，其余各组实施例化合物的半脑梗死面积比例均小于银杏内酯B组，实施例12、13和14活性尤为显著(P<0.001)，可应用于临床脑缺血及脑缺血相关疾病的治疗。
图4.空白模型组、银杏内酯B、实施例10、和实施例12组的部分切片照片(原图为彩色)
结果：实施例12明显优于银杏内酯B和实施例10，可以显著减少急性脑缺血SD大鼠的半脑梗死面积比例，可用于临床抗凝血和抗脑缺血，及其相关疾病的治疗。
具体实施方式
实施例1制备10-O-(甲氧甲酰甲基)银杏内酯B
取银杏内酯B 212mg(0.5mmol)溶于20mL THF中，依次加入氯代乙酸甲酯190mg(2.0mmol)，KI 166mg(1.0mmol)，碳酸钾310mg(2.3mmol)，加热回流搅拌2小时，板层跟踪至底物基本消失，结束反应后处理，过滤除去碳酸钾，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体；过滤干燥得产物121mg，收率48％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.74(dd,1H,8-H),1.87(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.71(s,1H,-OCH3),4.06(m,1H,1-H),4.42(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.80(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.15(d,1H,1-OH),5.29(s,1H,10-H),5.33(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH).MS(m/z):497(M+H+)。
实施例2制备10-O-(甲氧甲酰烯丙基)银杏内酯B
取银杏内酯B 300mg(0.71mmol)溶于30mL THF中，依次加入4-溴-2-丁烯酸甲酯251mg(1.4mmol)，KI 232mg(1.4mmol)，碳酸钾434mg(3.1mmol)，加热回流搅拌2小时，板层跟踪至底物基本消失，结束反应后处理，过滤除去碳酸钾，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色固体，过滤干燥得产物192mg，收率52.5％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.01(s,9H,t-Bu),1.08(d,3H,14-Me),1.74(dd,1H,8-H),1.87(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.73(s,1H,-OCH3),4.06(m,1H,1-H),4.42(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.80(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.15(d,1H,1-OH),5.29(s,1H,10-H),5.33(d,1H,6-H),5.65(m,1H,-CH＝),5.76(m,1H,-CH＝),6.19(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH).MS(m/z):523(M+H+)。
实施例3制备10-O-(叔丁氧甲酰甲基)银杏内酯B
取银杏内酯B 300mg(0.70mmol)溶于30mL THF中，依次加入溴代乙酸叔丁醇酯276mg(1.41mmol)，KI 235mg(1.41mmol)，碳酸钾434mg(3.2mmol)，加热回流搅拌2小时，板层跟踪至底物基本消失，结束反应后处理，过滤除去碳酸钾，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色针状晶体，过滤干燥得产物220mg，收率58％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.99(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.42(s,9H,-O-t-Bu),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),4.05(m,1H,1-H),4.28(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.65(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH).MS(m/z):539(M+H+)。
实施例4制备10-O-(甲氧甲酰基甲氧乙基)银杏内酯B
取银杏内酯B 300mg(0.70mmol)溶于30mL THF中，依次加入碘代乙氧基乙酸甲酯345mg(1.41mmol)，KI 235mg(1.41mmol)，碳酸钾434mg(3.2mmol)，加热回流搅拌2小时，板层跟踪至底物基本消失，结束反应后处理，过滤除去碳酸钾，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色针状晶体，过滤干燥得产物219mg，收率58％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.98(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.57(m,4H,-OCH2CH2O-),3.92(s,3H,-OCH3),4.05(m,1H,1-H),4.28(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.65(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH).MS(m/z):541(M+H+)。
实施例5制备10-O-(甲氧甲酰基甲氧乙氧基乙基)银杏内酯B
取银杏内酯B 300mg(0.70mmol)溶于30mL THF中，依次加入溴代乙氧乙氧基乙酸甲酯360mg(1.49mmol)，KI 235mg(1.41mmol)，碳酸钾434mg(3.2mmol)，加热回流搅拌2小时，板层跟踪至底物基本消失，结束反应后处理，过滤除去碳酸钾，母液浓缩，残留物柱层析，分得淡黄色针状晶体，过滤干燥得产物231mg，收率56％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.98(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.52-3.59(m,8H,-OCH2CH2O-),3.92(s,3H,-OCH3),4.05(m,1H,1-H),4.28(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.65(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH).MS(m/z):585(M-H+)。
实施例6制备4-(银杏内酯B-10-氧基)-2-丁烯酸
取实施例2的产品500mg(0.96mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入氢氧化锂51mg(2.0mmol)，加热回流搅拌，板层跟踪至底物基本消失，3小时后反应结束，稀盐酸调pH约4-5，蒸除部分甲醇，放置析出固体，过滤得产物393mg，收率80.6％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.01(s,9H,t-Bu),1.08(d,3H,14-Me),1.74(dd,1H,8-H),1.87(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),4.06(m,1H,1-H),4.42(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.80(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.15(d,1H,1-OH),5.29(s,1H,10-H),5.33(d,1H,6-H),5.65(m,1H,-CH＝),5.76(m,1H,-CH＝),6.19(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),13.67(s,1H,-COOH).MS(m/z):507(M-H+)。
实施例7制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸
取实施例3的产品1.18g(2.19mmol)溶于10mL氯仿中，加入三氟乙酸10mL，室温搅拌，板层跟踪至底物基本消失，2小时后结束反应后处理，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，过滤干燥得产物1.05g，收率99％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.71(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),13.70(s,1H,-COOH).MS(m/z):481(M-H+)。
实施例8制备2-(银杏内酯B-10-氧乙氧基)乙酸
取实施例4的产品200mg(0.37mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入氢氧化锂25mg(1.0mmol)，加热回流搅拌，板层跟踪至底物基本消失，3-4小时后反应结束。稀盐酸调pH约4-5，蒸除部分甲醇，放置析出固体，过滤得产物174mg，收率91.9％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.98(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.57(m,4H,-OCH2CH2O-),4.05(m,1H,1-H),4.28(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.65(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH),12.8(s,1H,-COOH).MS(m/z):525(M-H+)。
实施例9制备2-(银杏内酯B-10-氧乙氧乙氧基)乙酸
取实施例5的产品100mg(0.17mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入氢氧化锂15mg(0.6mmol)，加热回流搅拌，板层跟踪至底物基本消失，3-4小时后反应结束。稀盐酸调pH约4-5，蒸除部分甲醇，放置析出固体，过滤得产物82mg，收率84.6％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.98(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.54-3.64(m,8H,-OCH2CH2O-),4.05(m,1H,1-H),4.28(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.65(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH),13.5(s,1H,-COOH).MS(m/z):569(M-H+)。
实施例10制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸钠盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加2倍摩尔量的Na2CO3的甲醇溶液(46mg于5mL)，室温搅拌1小时后，加入等体积的无水乙醚，放置过夜，析出固体，得产物185mg，收率89.5％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例11制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸铵盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加2倍摩尔量的氨的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体197mg，收率96.3％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),8.10(br-s,4H,NH).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例12制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸赖氨酸盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加等摩尔量的赖氨酸的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体255mg，收率98.1％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),1.25(m,2H,CH2),1.78(m,2H,CH2),2.03(m,2H,CH2),3.33(m,2H,CH2),3.48(m,1H,CH),6.82(br-s,6H,NH).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例13制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸精氨酸盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加1.5倍摩尔量的精氨酸的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体243mg，收率92.5％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),1.28(m,2H,CH2),1.35(m,2H,CH2),1.82(m,2H,CH2),3.49(m,1H,CH),6.32-7.01(br-s,7H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例14制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸组氨酸盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加1.8倍摩尔量的组氨酸的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体259mg，收率99.1％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),2.90-3.16(m,2H,CH2),4.49(m,1H,CH),7.72(s,1H,CH),8.91(s,1H,CH),6.30-7.01(br-s,3H,N-H),10.25(br-s,2H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例15制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸三乙胺盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加2倍摩尔量的三乙胺的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体184mg，收率76.9％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),1.03(t,9H,CH3-CH2),3.05(q,6H,CH3-CH2),9.25(br-s,1H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例16制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸二乙胺盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加等摩尔量的二乙胺的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体178mg，收率78.2％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),1.05(t,6H,CH3-CH2),3.07(q,4H,CH3-CH2),8.27(br-s,2H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例17制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸正戊胺盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加3倍摩尔量的正戊胺的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体193mg，收率82.7％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),1.05(m,3H,CH3-CH2),1.25-1.30(m,4H,-CH2-CH2),2.05(m,2H,-CH2),3.37(m,2H,-CH2),7.27-7.55(br-s,3H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例18制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸吡咯烷盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加1.5倍摩尔量的吡咯烷的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体183mg，收率80.7％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),2.02(m,4H,-CH2),3.17(m,4H,-CH2),7.27-7.55(br-s,2H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例19制备2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸吗啉盐
2-(银杏内酯B-10-氧基)乙酸(实施例7)200mg(0.41mmol)溶于2mL无水乙醇中，滴加1.5倍摩尔量的吗啉的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体202mg，收率86.6％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):1.00(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.82(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.80(q,1H,14-H),4.05(d,1H,1-H),4.29(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.62(d,1H,2-H),4.75(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.28(s,1H,10-H),5.32(d,1H,6-H),5.50(s,1H,1-OH),6.18(s,1H,12-H),6.48(s,1H,3-OH),3.52(m,4H,-CH2),4.20(m,4H,-CH2),7.28-7.35(br-s,2H,N-H).MS(m/z):481(M-H+,neg.).。
实施例20制备2-(银杏内酯B-10-氧乙氧基)乙酸钠盐
2-(银杏内酯B-10-氧乙氧基)乙酸(实施例8)250mg(0.48mmol)溶于5mL无水乙醇中，滴加1.2倍摩尔量的碳酸钠的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入10mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体208mg，收率79.1％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.98(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.57(m,4H,-OCH2CH2O-),4.05(m,1H,1-H),4.30(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.63(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH).MS(m/z):525(M-H+,Neg.)。
实施例21制备2-(银杏内酯B-10-氧乙氧基)乙酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐
2-(银杏内酯B-10-氧乙氧基)乙酸(实施例8)250mg(0.48mmol)溶于5mL无水乙醇中，滴加1.5倍摩尔量的N-甲基-D-葡萄糖胺的甲醇溶液，室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，加入20mL乙醚洗涤，过滤得淡黄色固体245mg，收率70.8％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.98(s,9H,t-Bu),1.09(d,3H,14-Me),1.70(dd,1H,8-H),1.86(ddd,1H,7α-H),2.13(dd,1H,7β-H),2.79(q,1H,14-H),3.57(m,4H,-OCH2CH2O-),4.05(m,1H,1-H),4.28(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),4.63(d,1H,2-H),4.65(d,1H,J＝16Hz,10-CH2-),5.13(d,1H,1-OH),5.25(s,1H,10-H),5.31(d,1H,6-H),6.19(s,1H,12-H),6.50(s,1H,3-OH),2.85(s,3H,CH3),3.35-3.39(m,9H,CH,OH),3.58-3.62(m,4H,CH2*2),8.89(br-s,2H,NH).MS(m/z):525(M-H+)。
实施例22体外抗血小板聚集活性评价实验
实验方法：新西兰白兔戊巴比妥钠(2％，2ml/kg)麻醉，腹主动脉穿刺取血约40ml，离心1000rpm/min×10min取上清为富血小板血清(PRP)，剩余血液离心4000rpm/min×10min取上清为贫血小板血清(PPP)；空白对照组：100ul PRP+100ul生理盐水；药物组：100ul PRP+100ul 0.05％DMSO溶解的药物(银杏内酯B为阳性对照组)，药物终浓度为1μM。温育5min后，加入2ul PAF(10×终浓度为145nM)；血小板聚集仪测试聚集率(aggregationrates)，每个样品重复五组，得到的聚集率除以空白对照组的平均值，得到校正值，进行比较；
结果显示，各实施例化合物对血小板聚集均表现出了明显的抑制作用，以空白做为标准1，银杏内酯B在1μM浓度下血小板的聚集率为63.42％，各实施例化合物的血小板聚集率均低于银杏内酯B，具体数据见表1和图1所示。活性较为显著的化合物有实施例2、7、12、13、14、17和21。
表1.实施例1-21体外抗血小板聚集活性测试结果
实施例23SD大鼠体内抗凝血活性评价实验
实验方法：大鼠随机分组，每组10只，称重后各组分别灌胃给予相应的受试药物(50mg/kg)，每天1次，连续3天。末次给药1h后，将大鼠麻醉，股动脉取血8ml，全血用3.8％枸橼酸钠抗凝，经枸橼酸钠抗凝(3.8％柠檬酸三钠：全血＝1：9)的全血先经800r/min离心10min，在此转速得到的上层血浆是富血小板血浆(PRP)，吸出PRP后，剩余血液再次用3000r/min离心10min，此转速得到的血浆是贫血小板血浆(PPP)。
分别吸取各组PRP 150ul加入96孔板中(以PPP调零)，并加入ADP诱导剂，在酶标仪650nm波长处测量吸光度值A1，此为0min时各组吸光度值；打开酶标仪震荡模式，5min后再次检测吸光度值A2，此为5min时各组吸光度值。由于加入ADP后会引起血小板聚集而使光的通透性发生改变，据此原理测量血小板5min内的最大聚集率(PAGM)。
血小板最大聚集率(PAGM)＝(A1-A2)/A1×100
结果如表2与图2所示：各实施例都表现出对SD大鼠血小板聚集明显抗聚集活性，除了实施例10外，活性均高于银杏内酯B。其中实施例12，13，和14的体内活性尤为显著，可临床应用于抗凝血和血栓形成以及相关疾病治疗。
表2.实施例2、7、10、12、13、14、17及21的体内抗血小板聚集活性测试结果(n＝10)
| 编号 | 血小板最大聚集率平均值(％) | 标准差(SD，％) |
| 溶剂组 | 51.45 | 12.10 |
| 银杏内酯B | 39.57 | 11.41 |
| 实施例2 | 32.60 | 9.50 |
| 实施例7 | 35.20 | 7.50 |
| 实施例10 | 42.20 | 9.52 |
| 实施例12 | 22.65 | 8.65 |
| 实施例13 | 21.25 | 7.65 |
| 实施例14 | 26.82 | 9.47 |
| 实施例17 | 34.20 | 8.60 |
| 实施例21 | 29.35 | 7.79 |
。
实施例24抗急性脑缺血活性评价实验
实验方法：SD大鼠称重，随机分组，每组10只，用15％的水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，左侧卧位固定在大鼠手术台，左侧颞顶部及面部剃毛，用75％乙醇消毒后在左眼和左耳之间，切开皮肤，钝性分离颞肌和咬肌，暴露颞骨翼板，于手术显微镜下，在颞骨和颞鳞骨结合靠近口侧1mm处用颅骨钻研磨出2mm×2mm的骨窗，用撬棒撬开颅骨。此时，透过硬脑膜即可见一条较直且分支较少的血管，即为大脑中动脉。用双极电凝镊在嗅束内1mm至大脑下静脉之间处烧灼，将血流彻底阻断。依次缝合颞肌和皮肤，然后灌胃给药(50mg/kg)。待大鼠苏醒后，放回笼中继续饲养24h。
大鼠再次用15％的水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，断头取脑，去除嗅球、小脑和脑干，-20℃冰箱中速冻15min左右，然后将冰冻好的大脑等分切成7片。将脑切片置于1％的TTC染液中进行染色(37℃避光孵育约5-10min)，染色后的脑片梗死区呈白色，非梗死区呈玫瑰红色；染色完成后将脑片移到10％的甲醛溶液中，避光保存24h，最后用数码相机拍照，用图像分析软件(ImageJ，版本：1.4.3.67)测量出正面和反面梗死区和非梗死区的面积，计算梗死面积占梗死大脑半球总面积的百分率。
实验结果见表3和图3：结果显示与模型组相比，各实施例化合物均可明显降低大鼠的半脑梗死面积比例。其中除了实施例10外，其余各组的半脑梗死面积比例均小于银杏内酯B组，实施例12、13和14活性尤为显著，可临床应用于脑缺血及脑缺血相关疾病的治疗。
表3.实施例2、7、10、12、13、14和21减少SD大鼠半脑梗死面积比例的活性评价结果(n＝10)
| 化合物 | 半脑梗死面积比例平均值(％) | 标准差 |
| 模型组 | 31.91 | 1.66 |
| 银杏内酯B | 26.12 | 6.04 |
| 实施例2 | 21.56 | 4.35 |
| 实施例7 | 25.14 | 4.56 |
| 实施例10 | 29.61 | 3.00 |
| 实施例12 | 18.83 | 5.75 |
| 实施例13 | 20.14 | 5.27 |
| 实施例14 | 17.98 | 4.76 |
| 实施例17 | 25.31 | 5.13 |
| 实施例21 | 22.66 | 3.67 |
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (6)
1.一种化合物，其特征在于，所述的化合物如式2的结构所示，
其中，L为键；
阳离子为天然或者非天然的氨基酸形成的氮正阳离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述天然或者非天然的氨基酸为L-精氨酸，L-组氨酸，L-赖氨酸，D-精氨酸，D-组氨酸，D-赖氨酸。
3.一种化合物，其特征在于，其为：
。
4.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
有机溶剂中，在酸或碱的作用下，将式1所示化合物进行如下所示的水解反应即可得式1所示R为氢原子的化合物；该化合物与各类碱通过成盐反应，获得式2所示的化合物；
其中，L和阳离子如权利要求1或2所定义；
R为C1-8的烃基。
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效剂量的如权利要求1～3任一项所述的化合物。
6.一种如权利要求1～3任一项所述的化合物、或者如权利要求5所述的药物组合物在用于制备预防及治疗缺血性中风、血栓形成、心绞痛、心肺梗塞、以及炎症或哮喘与血小板活化因子相关疾病的药物中的用途。
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