CN109485674B - 具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用 - Google Patents
具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有磷酸肌酸和银杏内酯B复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的化合物及其可药用的盐(钠盐，钾盐等)或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物具有抗血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集作用，可用于缺血性中风，炎症，哮喘等与PAF因子相关的疾病预防和临床治疗。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有磷酸肌酸和银杏内酯B复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用。
本发明还涉及所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在具有抗血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集作用，可用于缺血性中风，炎症，哮喘等与PAF因子相关的疾病预防和临床治疗中的应用。
背景技术
银杏作为药用植物由来己久，随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏提取物的主要有效成本是银杏内酯，是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物。血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。银杏内酯B(GinkgoIide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮杭剂，它直接参与血拴形成，可刺激冠状动眯和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。但是银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水，生物利用度差，致使药效的充分发挥受到限制，影响临床应用效果。文献(Hwa，Kunetal，WO9306107)出于分离纯化的目的对银杏内酯B的结构进行了改造，但仅仅局限于分子内部手性的改交，对于其水溶性并无改善。文献(秦引林，CN101302221A；CN101967153A)报道了通过在10-位羟基成谜引入碱性氨基基团，最后通过碱性氨基成盐来提高水溶性，具体结构如以下结构II所示；文献(杨振强等，CN101880286A)则通过10-羟基与氨基酸成酯，最后利用氨基酸成盐来提高溶解性，具体结构如以下结构III所示。
磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。作为心肌保护和能量补充剂的磷酸肌酸钠是FDP(二磷酸果糖)换代产品，能效力约为二磷酸果糖的3.16倍，临床疗效确切，安全性高。
经过充分的研究和不断的努力，我们创造性的发明涉及了一类具有磷酸肌酸和银杏内酯B复合结构类化合物，该类化合物不仅大大提高了银杏内酯B的水溶性和更好的抗血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集作用，而且还保留了磷酸肌酸片段的心肌保护和能力补充作用，达到了完美的药效协同作用。
发明内容
如式(I)所述的具有磷酸肌酸和银杏内酯B复合结构类化合物及其药学上可接受的盐，
其中的盐：选自铵盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等，优选的是钠盐，分别有一钠盐，二钠盐和三钠盐。
2.一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
3.权利要求1所述药物组合物，优选自冻干粉针，注射液以及片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂等。
4.权利要求1任一项所述化合物及药物组合物在具有抗血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集作用，在缺血性中风，炎症，哮喘等与PAF因子相关的疾病预防和临床治疗的应用。
5.权利要求1任一项所述化合物的制备方法，其特征在于如下所示的化学反应式：首先三氯氧磷与2当量的水反应得到一氯代磷酸A-1，然后和S-甲基硫脲反应得到化合物A-2。其次，从天然产物银杏内酯B出发和化合物A-3在碱性条件下发生取代反应得到化合物A-4，随后化合物A-4在Pd/C催化加氢条件下去除苄基保护的氨基和酯基得到关键中间体化合物A-5；最后化合物A-5与化合物A-2反应得到目标化合物I，目标化合物I为游离酸，可以与不同当量的NaOH醇溶液反应得到对应的一钠盐，二钠盐或三钠盐。具体如下所示。
本发明所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂、注射剂(静脉、肌肉或皮下)、直肠以及局部给药制剂(如栓剂、乳膏剂、软膏、搽剂、透皮制剂和滴剂等)。
本发明所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等。在这些固体制剂中，本发明式(I)化合物为活性成分，与一种或多种惰性辅料混合，如稀释剂，包括但不仅限于微晶纤维素102、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂，包括但不仅限于羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂，包括但不仅限于滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
本发明所述注射剂包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液，如水针和大输液，以及可重溶的冻干粉针，所用辅料包括水、甘露醇、多元醇，磷酸氢钠、磷酸二氢钠等。
将本发明所述化合物进行PAF诱导抑制家兔凝血聚集率实验，实验结果表明本发明化合物对于防治体内血栓形成、动脉粥样硬化或或其他炎症类相关疾病有良好的应用。
具体实施方式
实施例1：目标化合物I的制备
步骤1：化合物A-1的制备
在配有干燥氢氧化钠吸收管的50毫升圆底烧瓶中加入三氯氧磷POCl3(15.3克，0.1Mol)，冰水浴降温至0-5℃，慢慢滴加去离子水(3.6克，0.2Mol)，加完后控制反应液温度在10度以下搅拌反应2小时。得到化合物A-1，密闭保存备用，或直接用于下一步。
步骤2：化合物A-2的制备
在配有干燥氢氧化钠吸收管的250毫升圆底烧瓶中，加入S-甲基异硫脲(6克，67毫摩尔)溶于60毫升乙腈，搅拌情况下加入上述制备的一氯磷酸67毫摩尔，控制反应温度在40-50度下搅拌反应4-5小时后，减压蒸去溶剂乙腈，得到磷酰化S-甲基异硫脲固体粗品化合物A-2。密闭保存或直接用于下一步。
步骤3：化合物A-4的制备
称取424毫克银杏内酯B(1.0毫摩尔)和607毫克化合物A-3(1.5毫摩尔)，276毫克无水碳酸钾(2毫摩尔)，84毫克的碘化钾(0.5毫摩尔)于50毫升圆底烧瓶中，加入无水乙腈20毫升，氮气保护下加热回流反应5小时至TLC跟踪大部分银杏内酯B反应消失。停止加热，冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤数次，合并滤液，减压浓缩得残留物，柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物A-4浅灰色固体302毫克，产率40％。
LCMS(ESI)，m/z 750.3(M+1)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.2-7.51(m，10H)，5.61(s，1H)，5.28(s，2H)，5.22(s，2H)，4.42(m，1H)，4.27(m，1H)，3.81(m，1H)，3.64(m，3H)，3.52(t，2H)，3.34(s，2H)，2.53(m，3H)，2.22(s，3H)，2.06(m，1H)，1.1-1.5(m，5H)，0.96(s，9H)
步骤4：化合物A-5的制备
化合物A-4称取125毫克(0.2毫摩尔)溶于10毫升二氧六环中，加入10％的钯碳100毫克，在50Psi压力下氢化还原10个小时至氢气体的量不在减少，过滤，浓缩得到残留物，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，得到目标化合物A-5灰色固体64毫克，产率61％。
LCMS(ESI)，m/z 526.2(M+1)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，1H)，5.24(s，2H)，4.46(m，1H)，4.23(m，1H)，3.85(m，1H)，3.62(m，3H)，3.54(t，2H)，3.35(s，2H)，2.55(m，3H)，2.24(s，3H)，2.02(m，1H)，1.1-1.5(m，5H)，0.96(s，9H)
步骤5：化合物I的制备
将第二步得到的磷酰化S-甲基异硫脲固体粗品化合物A-2(0.2毫摩尔)溶于20毫升乙腈/去离子水(1∶4)溶液中，加入化合物A-5(100毫克，0.2毫摩尔)，反应于40-45度条件下搅拌反应12小时后，减压浓缩去除大部分已经后将剩余反应液冷冻干燥得到600毫克反应粗品，将该粗品复溶于5毫升去离子水中，经制备液相分离(分离条件：乙腈/水/甲酸＝5∶94∶1)得到含有化合物I的溶液，经冷冻干燥后得到43毫克(37％)白色固体。
LCMS(ESI)，m/z 648.2(M+1)+
1H-NMR(300MHz，D2O)δ12.0(br，2H)，11.1(br，1H)，5.26(s，2H)，4.47(m，1H)，4.24(m，1H)，3.87(m，1H)，3.65(m，3H)，3.55(t，2H)，3.37(s，2H)，2.54-2.8(m，5H)，2.24(s，3H)，2.04(m，1H)，1.1-1.5(m，5H)，0.96(s，9H)
步骤6：化合物I二钠盐的制备
将精确称量化合物I共65毫克(0.1毫摩尔)溶于5毫升水中，滴加0.1当量的NaOH水溶液2毫升后冷冻干燥得到71毫克化合物I二钠盐。收率100％。
1H-NMR(300MHz，D2O)δ11.0(br，1H)，5.26(s，2H)，4.47(m，1H)，4.24(m，1H)，3.87(m，1H)，3.65(m，3H)，3.55(t，2H)，3.37(s，2H)，2.54-2.8(m，5H)，2.24(s，3H)，2.04(m，1H)，1.1-1.5(m，5H)，0.96(s，9H)
实施例2：所得磷酸肌酸银杏内酯复合物I及其二钠盐的溶解性比较：
银杏内酯B：不溶
磷酸肌酸银杏内酯复合物I：》30毫克/毫升
磷酸肌酸银杏内酯复合物I二钠盐：》50毫克/毫升
实施例3：所得磷酸肌酸银杏内酯复合物I及其二钠盐对抗血小板聚集活性比较：
家兔体外血小板聚集率测定方法：新西兰白兔，雌雄不拘，用利多卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，3.8％的枸機酸钠1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用PAF(终浓度0.37μg/ml)、。每管250μl PRP中加入不同浓度的药物10ul，对照组PRP中加入生理盐水10ul，温育5min，然后加入10μg/ml的PAF10μl，检测定血小板1min、5min、max聚集率，经计算实验化合物磷酸肌酸银杏内酯复合物I二钠盐IC50为11.30μg/L，远低于据文献报道的银杏内酯B的IC50为106μg/L，说明本发明的磷酸肌酸银杏内酯复合物I二钠盐抗血小板聚集活性大大增加。
Claims (5)
1.如式(I)所述的具有磷酸肌酸和银杏内酯B复合结构类化合物及其药学上可接受的盐，
其中的盐选自：铵盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，所述钠盐包括一钠盐，二钠盐和三钠盐。
2.一种药物组合物，其特征在于，包含0.01-10g权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂选自冻干粉针，注射液以及片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂。
4.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐或权利要求2-3任一所述药物组合物在制备治疗或预防与PAF因子相关的缺血性中风，炎症，哮喘的药物中的应用。
5.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，如下所示的化学反应式：银杏内酯B化合物A在碱性条件下与化合物B发生取代反应得到化合物C，化合物C在Pd/C催化加氢条件下去除保护基得到化合物D；化合物D与化合物F反应得到目标化合物I，然后与不同当量的NaOH醇溶液反应得到对应的一钠盐，二钠盐或三钠盐，其中化合物F由三氯氧磷于水和S-甲基硫脲反应而得：
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- 2017-09-12 CN CN201710817021.6A patent/CN109485674B/zh active Active
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