CN112409443B - 一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用 - Google Patents

一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用，所述脯氨酸茨醇衍生物为式（I）所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐形式，具有通式（I）的结构；药理学实验证明，本发明提供的脯氨酸茨醇衍生物具有显著的保护神经作用，可用于制备治疗心脑血管类疾病的药物，特别是用于制备抗缺血性脑卒中药物。

Description

一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管 类疾病的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。
背景技术
脑卒中是严重危害人类生命安全的重大疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。按其性质分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占卒中病人总数的75%～85%。在2008年我国卫生部公布的死因顺位中，脑卒中在城市中为第三位的致死原因，在农村中为第二位的致死原因。流行病学调查显示近年来青年脑卒中的发病率越来越高，其中45岁以下成人发生的脑卒中，在西方国家及国内报道的比例分别为5%和13.44%。
缺血性脑卒中治疗有多种治疗方式，药物治疗是目前脑卒中治疗采取的主要治疗方式之一。目前临床使用的治疗药物主要分为以下几类：溶栓药物、抗血小板聚集药物、降纤药物、抗凝药物和神经保护药物等。经过不懈地努力，在缺血性脑卒中治疗药物的研究中已取得了很大进展，但还有很多问题仍未解决。如溶栓“时间窗”扩展的应用范围、抗凝降纤治疗的药物选择和联合使用、神经保护药物的临床有效性和安全性等。
益母草具有多种功效，主治月经不调、崩漏难产、痛经、产后瘀阻等症，素有“血家圣药”、“经产良药”之称。水苏碱(Stachydrine)又称脯氨酸甜菜碱(Proline Betaine)或N,N-二甲基脯氨酸(N, N-Dimethyl proline)，是中药益母草的主要有效成分之一。
现代药理学研究表明，水苏碱具有多方面的生理学活性：可扩张外周血管，增加血流量，抗血小板聚集，降低血黏度；能提高冠状动脉和心肌营养性血流量，减少心肌细胞坏死量，降低血管阻力，改善微循环，减慢心率等作用；能抑制乳腺癌和子宫肌腺病的发生；具有祛痰、镇咳、松弛支气管平滑肌的作用。然而越来越多的证据表明，盐酸水苏碱的体内生物利用度低、毒性大，限制了其进一步的研究开发。
发明内容
本发明目的是针对现有技术的问题，提供了一种新的脯氨酸茨醇衍生物及其在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。本发明经药理学实验证明，本发明所述基于脯氨酸茨醇结构的衍生物具有保护神经作用，对于缺血性脑卒中等都具有良好的治疗效果。
本发明的另一目的是提供所述脯氨酸茨醇衍生物的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种脯氨酸茨醇衍生物，所述脯氨酸茨醇衍生物为式（I）所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐形式：
Figure 956538DEST_PATH_IMAGE001
；
式中：
X选自于除脯氨酸之外的任意一种天然氨基酸；
进一步的：所述X的结构选自以下结构中的一种：
Figure 217755DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步的：所述脯氨酸茨醇衍生物为化合物WK-1、WK-2：
Figure 355475DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明还提供了所述的脯氨酸茨醇衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
（1）L-脯氨酸与甲醛在钯碳催化作用下加氢反应制得N-甲基-L-脯氨酸；
（2）所述N-甲基-L-脯氨酸与氨基酸保护的茨醇在二环己基碳二亚胺作用下发生缩合反应制得式（I）所述化合物。
本发明还提供了一种式（I）所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐形式的用途，特别是用于制备治疗心脑血管疾病和/或抗凝血和/或抗氧化和/或保护神经的药物。
进一步的：所述心脑血管类疾病为缺血性脑卒中、脑梗塞、脑中风或脑动脉硬化。
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
（1）本发明制备的脯氨酸茨醇衍生物对谷氨酸诱导的神经细胞损伤模型，细胞存活率高于谷氨酸造膜组，说明具有一定的神经保护效果。
本发明制备的脯氨酸茨醇衍生物能够显著降低大鼠短暂性脑缺血造成的脑梗死面积；
本发明制备的脯氨酸茨醇衍生物能够显著降低大鼠短暂性脑缺血后的神经行为学评分。
（2）本发明制备的脯氨酸茨醇衍生物在神经保护、抗氧化、抑制细胞毒性、抗凝等方面具有优于水苏碱及阳性药的活性，具有开发为治疗心脑血管类疾病药物的广阔前景。
附图说明
图1为不同浓度的WK-1对大鼠短暂性脑缺血造成的脑梗死面积的柱状图；
图2为不同浓度的WK-1大鼠短暂性脑缺血后的神经行为学评分图；
图3为不同浓度的WK-1大鼠短暂性脑缺血的改善情况。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1：N-甲基-L-脯氨酸a的合成路线如下：
Figure 207893DEST_PATH_IMAGE004
；
将L-脯氨酸（4.0 g, 34.8 mmol）溶于甲醇（40 mL），依次加入40%甲醛水溶液（2.8mL，38.2 mmol）和10%钯碳（1 g），加毕，加氢，室温下反应24小时，反应完全后，过滤，母液浓缩干得4 g白色固体，收率89%，即为N-甲基-L-脯氨酸（化合物a）。 ESI-MS：（m/z，%）= 130[M+H]+。
实施例2：1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基甲基-L-脯氨酰甘氨酸（化合物WK-1）的合成路线如下：
Figure 758961DEST_PATH_IMAGE005
；
将实施例1制得的所述N-甲基-L-脯氨酸（1.29 g, 10 mmol）加入二氯甲烷（20mL），依次加入二环己基碳二亚胺DCC（2.47 g，12 mmol）和甘氨酸茨醇酯（2.1 g, 10mmol），室温（25℃）下反应24小时，过滤去白色固体，母液浓缩干得白色固体1.6 g，收率50%，即为化合物WK-1。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H),3.82-3.71 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 7H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s,6H).
实施例3：1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基甲基-L-丙氨酯（化合物WK-2）的合成路线如下：
Figure 823869DEST_PATH_IMAGE006
；
将实施例1制得的所述N-甲基-L-脯氨酸（1.29 g, 10 mmol）加入二氯甲烷（20mL），依次加入二环己基碳二亚胺DCC（2.47 g，12 mmol）和丙氨酸茨醇酯（2.2 g, 10mmol），室温下反应24小时，过滤去白色固体，母液浓缩干得白色固体2.0 g，收率60%，即为化合物WK-2。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 4.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H),3.81-3.73 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.97-1.64 (m, 7H), 1.42 (s, 3H), 1.05 (s,3H), 0.99 (s, 6H).
实施例4： 测定脯氨酸茨醇衍生物对谷氨酸诱导的神经细胞损伤模型的作用
实验分组：空白对照组、模型组、阳性药组（MK-801）、供试化合物4个剂量组（1、5、10、20 µmol）；
MK-801是阳性药地卓西平的代号。
样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内（浓度低于0.1%）。
实验方法：原代大鼠小脑颗粒神经细胞完成培养后第六天加入要筛选的药物（加入96孔板时应1000倍稀释）。
本发明WK-1、WK-2药物配制浓度分别为1、5、10、20μM，MK-801的配制浓度为10μM，加入96孔板时均1000倍稀释，加入体积相同；
第七天加入浓度为200 μM的谷氨酸（加入96孔板时应100倍稀释）。第八天用MTT（加入96孔板时终浓度应为0.5 mg/ml）检测细胞存活率。实验结果如表1所示。
表1 神经细胞存活率检测结果
Figure 612833DEST_PATH_IMAGE007
由表1可见：在谷氨酸诱导神经细胞损伤模型中，化合物WK-1 (20 uM)与谷氨酸造模组相比有提高，说明具有一定的神经保护效果。
实施例5：测定脯氨酸茨醇衍生物对大鼠中动脉阻塞模型的药效评价
实验分组：假手术组，模型组，阳性药组 依达拉奉（3 mg/kg），水苏碱（30 mg/kg），WK-1（0.5 mg/kg），WK-1（1 mg/kg）， WK-1（5 mg/kg），WK-1（7.5 mg/kg），每组10-12只大鼠。
实验方法：体重250-280 g的SD雄性大鼠，线栓法形成中动脉阻塞脑缺血模型，于动脉阻塞后3h、6h尾静脉注射给药，24h后检测鼠脑梗死面积，行为学评分指标。2，3，5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色测定脑梗死面积；Longa test测试神经行为学评分。
实验结果：剔除24h后死亡、造模失败大鼠，用于统计的大鼠数量为每组7-12只。
表2 脑梗死面积（梗死面积/总体积）
Figure 104994DEST_PATH_IMAGE008
Mean是算数平均值，SD值是标准差，N值是样本含量。
结果显示：WK-1能够显著降低大鼠短暂性脑缺血造成的脑梗死面积，且以1 mg/kg作用最明显。
表3 神经行为学评分（分）
Figure 940095DEST_PATH_IMAGE009
结果显示：WK-1能够显著降低大鼠短暂性脑缺血后的神经行为学评分，且以1 mg/kg最为显著。
由表2、3和图3可见：WK-1在1 mg/kg浓度下明显改善脑缺血及神经行为学的作用。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种脯氨酸茨醇衍生物，其特征在于：所述脯氨酸茨醇衍生物
为下述化合物：
Figure 70034DEST_PATH_IMAGE001
。
2.制备权利要求1所述的脯氨酸茨醇衍生物的方法，其特征在于：N-甲基-L-脯氨酸与氨基酸保护的茨醇在缩合剂作用下发生缩合反应制得WK-1所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述缩合剂为二环己基碳二亚胺。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述N-甲基-L-脯氨酸由L-脯氨酸与甲醛发生加氢反应制得。
5.根据权利要求1所述的一种脯氨酸茨醇衍生物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述心脑血管疾病选自于缺血性脑卒中、脑梗塞、脑中风或脑动脉硬化。
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