CN112870208A - Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 - Google Patents

Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。所述苯丙素类化合物Pubescenoside A可抑制OGD/R诱导的H9c2细胞损伤，动物水平上可以显著减少心肌梗塞面积和CK‑MB的水平，不仅保留了肌原纤维的结构，而且减少了炎症细胞的募集和肌溶解，可将苯丙素类化合物Pubescenoside A结合其他药物辅料制备成不同剂型的药物，所制备的药物可用于防治心肌缺血再灌注损伤。

Description

Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的 应用
技术领域
本发明属于生物医药领域。更具体地，涉及毛冬青中苯丙素类化合物Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
背景技术
心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是指心肌缺血后在一定时间内又恢复血供，在灌注血液过程中缺血心肌发生更严重损伤的病理过程，缺血再灌注损伤心肌可占全部梗死心肌面积的50％。目前认为心肌缺血再灌注损伤发生的原因主要是氧自由基(OFR)大量产生、细胞内钙超载、内皮细胞激活、炎性反应等，其细胞学基础是心肌细胞凋亡。针对心肌缺血再灌注损伤，实验常用钙离子拮抗剂、受体拮抗剂及氧自由基清除剂等药物，来预防和控制因心肌缺血再灌注损伤所诱发的心律失常、心脏顿抑和心猝死等心血管疾病的发生，但临床未获得满意的效果。
毛冬青为冬青科(Aquifoliaceae)冬青属植物Ilex pubescens Hook.et Arn.，是我国南方常用中药，其药用部位为根，具有活血通络、消肿止痛、清热解毒之功效，临床上广泛用于治疗冠心病、心绞痛、血栓闭塞性脉管炎等，对毛冬青中的有效成分进行药理研究将有助于其开发利用，也可为临床应用提供理论依据。
中国专利CN 102499926 A公开了一种毛冬青皂苷化合物的用途，其从毛冬青中提取得到的毛冬青皂苷A1可用于制备由心肌缺血缺氧引起的心血细管系统疾病。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
由毛冬青干燥根乙醇回流提取和柱色谱分离纯化得到的毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002917366650000021
本发明研究表明，所述毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A可以显著减少心肌梗塞面积，还可减少炎症细胞的募集和肌溶解，可用于制备防治心肌缺血再灌注损伤的药物。因此，本发明首先请求保护毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
优选地，所述药物的剂型为注射剂，胶囊剂或口服片剂。
优选地，所述化合物在在药物中的重量百分含量为10％～50％。
本发明还提供一种防治心肌缺血再灌注损伤的药物，所述药物包括如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的药用载体。
优选地，所述药物的剂型为注射剂、胶囊剂或口服片剂。
优选地，式(I)所示化合物在药物中的重量百分含量为10％～50％。
优选地，所述注射剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物溶于注射用水，用碳酸钠调pH，除菌过滤后灌封，100℃流通蒸汽灭菌10～20min，制成每支1～2mg/mL的注射液供注射使用。
更优选地，所述注射剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物溶于注射用水，用碳酸钠调pH，除菌过滤后灌封，100℃流通蒸汽灭菌15min，制成每支2mg/2mL的注射液供注射使用。
优选地，所述注射剂的pH值为7～7.5。
优选地，所述胶囊剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠按质量比45～55∶35～45∶2～8∶2～8充分混合，采用辊压法进行干法制粒，再与适量硬脂酸镁混匀，填充入空心胶囊制成规格为80～100mg/粒的胶囊剂供口服使用。
更优选地，所述胶囊剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠按质量比50∶40∶5∶4充分混合，采用辊压法进行干法制粒，再与适量硬脂酸镁混匀，填充入空心胶囊制成规格为100mg/粒胶囊剂供口服使用。
优选地，所述片剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物与淀粉、交联PVP、羧甲基淀粉钠按质量比45～55∶35～45∶1～5∶1～5混合均匀，用含3％～5％PVP的75％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，以18～20目筛制粒，55℃～65℃干燥1h后，18～20目整粒加入适量滑石粉，混匀，压片，制成规格为80～100mg/片的片剂供口服使用。
更优选地，所述片剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物与淀粉、交联PVP、羧甲基淀粉钠按质量比50∶40∶2∶3混合均匀，用含5％PVP的75％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，以18目筛制粒，60℃干燥后1h，20目整粒加入适量滑石粉，混匀，压片，制成规格为100mg/片的片剂供口服使用。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的新用途。本发明研究表明毛冬青苯丙素Pubescenoside A可以抑制巨噬细胞和OGD/R诱导的H9c2细胞中NLRP3炎性小体的激活，从而抑制H9c2细胞损伤，动物水平上可以显著减少心脏梗塞面积和CK-MB水平，不仅保留了肌原纤维的结构，还减少了炎症细胞的募集和肌溶解，可用于制备防治心肌缺血再灌注损伤的药物。本发明既有助于毛冬青的开发利用，对治疗心肌缺血再灌注损伤药物的研发也具有重要意义。
附图说明
图1为Pubescenoside A的1H-NMR图(400MHz)。
图2为Pubescenoside A的13C-NMR图(100MHz)。
图3为Pubescenoside A的DEPT图。
图4为Pubescenoside A对心肌缺血再灌注损伤的影响，其中图A为化合物Pubescenoside A的结构式；图B为MTT法测定Pubescenoside A对H9c2的细胞毒性；图C为OGD/R模型中，Pubescenoside A对H9c2细胞损伤的抑制作用；图D为Pubescenoside A处理的心肌缺血再灌注损伤小鼠心脏切片伊文思蓝-TTC染色图；图E为Pubescenoside A对心肌缺血再灌注损伤小鼠心肌梗死面积的影响；图F为Pubescenoside A对心肌缺血再灌注损伤小鼠心肌损伤标志物CK-MB的影响；图G为Pubescenoside A对心肌缺血再灌注损伤小鼠的心脏组织形态的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
1、取毛冬青根，依次用12、10和8倍的浓度为70％的乙醇回流提取2h，合并乙醇提取液，过滤后回收乙醇并减压浓缩至无醇味，得总浸膏2.2kg；
2、将所得总浸膏溶解在水中，过D-101型大孔树脂柱，依次用浓度为30％的乙醇、浓度为60％的乙醇和浓度为95％的乙醇洗脱；收集浓度为30％的乙醇洗脱液减压回收溶剂，得稠浸膏341g，该稠浸膏过200～300目的硅胶柱，以氯仿-甲醇为溶剂，按氯仿︰甲醇为100︰1～0︰1的梯度进行洗脱；收集氯仿︰甲醇为4︰1的洗脱液，浓缩后过ODS柱，以甲醇：水3：2为洗脱剂洗脱，收集洗脱液浓缩后过Sephadex LH-20柱，收集甲醇洗脱液，浓缩后利用制备液相进行分离，流动相为乙腈∶水22∶78，收集保留时间在27min的色谱峰，浓缩后得到浅黄色油状物89.3mg。
实施例2
实施例1制备方法制备的毛冬青苯丙素Pubescenoside A(PBA)的鉴定。
浅黄色油状物，质谱HR-ESI-ME m/z:443.1548[M+H]+。结合1H NMR(附图1)和13CNMR(附图2)推断其分子式为C20H26O11，不饱和度Ω＝8。IR谱显示有羟基吸收(3338cm-1)、羰基吸收(1688cm-1)和苯环吸收(1599，1520，1446cm-1)。1H NM谱中δH 7.60(1H,d,J＝15.8Hz)和δH 6.33(1H,d,J＝15.9Hz)为一组反式烯烃氢质子信号。δH 7.08(1H,d,J＝1.8Hz)、δH6.96(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz)、δH 6.83(1H,d,J＝8.2Hz)为苯环上的ABX系统，分别为H-2、H-5、H-6的氢质子信号。δH 5.37(1H,s)和δH 5.37(1H,s)为另一双键上的两个质子信号。δH4.37(1H,d,J＝7.7Hz)为葡萄糖的端基氢质子信号。
13C NMR结合DEPT谱(附图3)显示该化合物共有20个碳信号，分别为4个亚甲基，11个次甲基，5个季碳。δC 100-160范围内共有11个碳信号，推测可能含有一个苯环，两个双键和一个糖端基碳信号，其中δC104.2、75.0、77.9、71.5、77.9、62.7为一组葡萄糖的碳信号；低场区δC169.0推测为共轭酯羰基信号，δC115.1(C-1)、δC145.2(C-2)和δC147.4(C-7')、δC114.9(C-8')分别为两组二取代的双键碳信号。
以上数据与文献报道(Jiang Z H,Wang J R,Li X M,etal.Hemiterpeneglucosides with anti-platelet aggregation activities from IlexPubescens.Journal ofNatural Products.2005，68(3):397)的Pubescenoside A一致，因此确定该化合物为Pubescenoside A，其化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002917366650000051
实施例3
在大鼠心肌细胞H9c2的OGD/R模型和LAD诱导的小鼠心肌缺血再灌注模型上，验证所述化合物能够保护心肌细胞、对心脏具有保护作用。
1、细胞活力测定
通过MTT测定法确定细胞活力。用不同剂量的PBA处理RAW264.7和H9c2细胞(无论是否进行OGD/R处理)48小时。在实验结束时，将浓度为0.5mg/mL的MTT加到每个孔中，并在37℃下孵育3小时。3小时后弃上清，每孔加入150μL的DMSO以溶解细胞内的甲瓒，接着通过分光光度计(美国，马萨诸塞州，赛默飞世尔科技)，测量溶液在570nm的吸光度。
结果如附图4B所示，在RAW264.7和H9c2细胞中，PBA在240μM浓度以下没有任何细胞毒性。因此，在接下来的实验中，选择的PBA的浓度在30μM以下。
2、细胞的培养与处理
大鼠H9c2细胞自美国典型培养物保藏中心(美国，弗吉尼亚州，马纳萨斯)。用含有10％胎牛血清(FBS)，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(PS)的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)对大鼠H9c2细胞进行培养，并将细胞置于37℃和5％CO2的环境中。
对于OGD/R的处理方法，将H9c2细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次。将培养基更换为不含有葡萄糖和血清的DMEM，并将H9c2细胞置于37℃且含95％N2和5％CO2的培养箱中培养。6小时后，将培养基换成含有10％FBS和1％FPS的DMEM。然后将H9c2细胞放回37℃且含有5％CO2的正常培养箱中进行培养。用不同浓度的PBA处理RAW264.7细胞1小时，接着用浓度为100ngmL的LPS刺激细胞6小时后，加入2mM ATP，并在5％CO2，37℃中培养20分钟，通过分光光度计，测量溶液在570nm的吸光度。
结果如附图4C所示，用PBA处理(5、10和30μM)可显著抑制OGD/R诱导的H9c2细胞损伤，而PBA产生的保护作用近似于100μM阳性对照药二氮嗪。
3、动物分组
成年雄性C57BL/6购自中山大学实验动物中心(中国，广东省，广州市)，在再灌注前15分钟，用30mg/kg PBA或等体积的媒介物处理成年雄性C57BL或Nrf2基因敲除小鼠。将小鼠分为3组：(1)野生型假手术：C57BL/6小鼠用媒介物处理，作为假手术组；(2)野生型AMI/R组：C57BL小鼠在再灌注前15分钟用媒介物处理(腹腔注射)；(3)野生型AMI/R加PBA组：C57BL/6小鼠在再灌注前15分钟接受30mg/kg PBA(腹腔注射)；PBA溶解在含有2％EtOH的0.9％NaCl缓冲液中，而媒介物是含有2％EtOH的0.9％NaCl缓冲液。
4、心肌缺血再灌注模型
建立LAD诱导的C57BL/6小鼠心肌缺血-再灌注模型。通过腹腔注射剂量为50mg/kg的戊巴比妥钠麻醉小鼠，并用压力控制呼吸机VentStar R415(中国，深圳，深圳雷德生命科学有限公司)维持小鼠呼吸。小鼠的第3至第4肋间隙开胸后心脏暴露出来，左前降支(LAD)冠状动脉8-0丝线用结扎并放置PE10管30分钟，PBA和媒介物在再灌注前15分钟通过腹腔注射进入小鼠体内。缺血30分钟后，移除PE10管并进行缝合。再灌注24小时结束时，将LAD再次结扎，并注射1％的Evans蓝色染料以测量危险区域(AAR)。收集小鼠心脏，并置于-80℃冷冻10分钟后切成5片。将切片置于浓度为1％的2,3,5-三苯基四唑氯化物(TTC，美国，圣克鲁斯)中，37℃孵育15分钟，并用4％多聚甲醛固定过夜。获得切片后用Image J软件量化AAR和IA的面积。
结果如附图4D～4G所示，使用PBA(30mg/kg)可以显著减少心脏梗塞面积和CK-MB水平。H&E染色显示MI/R破坏了肌原纤维的结构并引起中性粒细胞/巨噬细胞簇的聚集，而PBA不仅保留了肌原纤维的结构，并且还减少了炎症细胞的募集和肌溶解。
实施例4药物注射剂的制备
取实施例1所述方法制得的化合物1000mg，加1000mL的注射用水，用碳酸钠调pH值至7～7.5，搅拌使溶解，除菌滤过后灌封，100℃流通蒸汽灭菌15分钟，制成每支2mg/2mL的注射液供注射使用。
实施例5药物胶囊剂的制备
取实施例1所述方法得到的化合物5000mg与4000mg微晶纤维素、500mg羧甲基淀粉钠、400mg十二烷基硫酸钠等辅料充分混合，采用辊压法进行干法制粒，再与适量硬脂酸镁混匀，填充入3#空心胶囊，制成规格为100mg/粒的胶囊剂供口服使用。
实施例6药物片剂的制备
取实施例1所述方法得到的化合物5000mg与4000mg淀粉、200mg交联PVP、300mg羧甲基淀粉钠混合均匀，用5％PVP的75％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，以18目筛制粒，60℃干燥后1h，20目整粒后加入适量滑石粉，混匀，压片，制成规格为100mg/片的片剂供口服使用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.毛冬青苯丙素类化合物Pubescenoside A在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002917366640000011
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、胶囊剂或口服片剂。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述化合物在药物中的重量百分含量为10％～50％。
4.一种防治心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于，所述药物包括如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的药用载体。
5.根据权利要求4所述药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、胶囊剂或口服片剂。
6.根据权利要求5所述药物，其特征在于，式(I)所示化合物在药物中的重量百分含量为10％～50％。
7.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述注射剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物溶于注射用水，用碳酸钠调pH，除菌过滤后灌封，100℃流通蒸汽灭菌10～20min，制成每支1～2mg/mL的注射液供注射使用。
8.根据权利要求7所述药物，其特征在于，所述注射剂的pH值为7～7.5。
9.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述胶囊剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠按质量比45～55∶35～45∶2～8∶2～8充分混合，采用辊压法进行干法制粒，再与适量硬脂酸镁混匀，填充入空心胶囊制成规格为80～100mg/粒胶囊剂供口服使用。
10.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述片剂采用如下方法制备而成：将式(I)所示化合物与淀粉、交联PVP、羧甲基淀粉钠按质量比45～55∶35～45∶1～5∶1～5混合均匀，用含3％～5％PVP的75％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，以18～20目筛制粒，55℃～65℃干燥1h后，18～20目整粒加入适量滑石粉，混匀，压片，制成规格为80～100mg/片的片剂供口服使用。
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