CN109485690A - 一类具有丹参酮iia和磷酸肌酸复合结构化合物的制备及其在防止心血管类疾病的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的化合物及其可药用的盐(钠盐，钾盐等)或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物防治心血管类相关疾病的疾病预防和临床治疗的应用。其中通式(I)的结构说明同说明书中的定义相同。

Description

一类具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物的制备及其 在防止心血管类疾病的应用

技术领域

本发明涉及一种具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物的制备及其在防治心血管类疾病的应用。该类化合物是结合了传统中药丹参的主要活性成分丹参酮IIA和经典化学药磷酸肌酸钠的关键活性片段，经现代药物分子设计，既保留了丹参酮IIA和磷酸肌酸在防治心血管类疾病的药效，又规避了丹参酮IIA的低溶解性的缺点。

背景技术

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。

因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。

磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。作为心肌保护和能量补充剂的磷酸肌酸钠是FDP(二磷酸果糖)换代产品，能效力约为二磷酸果糖的3.16倍，临床疗效确切，安全性高。

经过充分的研究和不断的努力，我们创造性的发明涉及了一类具有磷酸肌酸和丹参酮IIA复合结构类化合物，该类化合物不仅大大提高了丹参酮IIA的水溶性和更好的抗心肌缺血作用，而且还保留了磷酸肌酸片段的心肌保护和能量补充作用，达到了完美的药效协同作用。

发明内容

如通式(I)所述的具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物及其药学上可接受的盐，

本发明所述化合物或其药学上可接受的盐在防治心血管类疾病的应用及其对应的盐，优选的盐是钠盐，及其对应的一钠盐，二钠盐和三钠盐等。

本发明化合物可以做成注射剂，片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂或其他临床可以接受的适宜剂型

本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，其特征是通过磷酸肌酸，以有机或无机碱做束酸剂，辅以相应的金属(铜，钯等)催化剂，与官能团化的丹参酮IIA反应，得到具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物I，具体合成路线如下：

所得目标化合物I分别与不同当量的NaOH反应，得到一钠盐，二钠盐和三钠盐。

本发明所述的制备方法中，所述“还原胺化”采用有机合成中公知的还原剂，包括但不仅限于硼氢化钠，硼氢化锂，氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠等。所述碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基吡啶等。

所述盐为药学上可接受的有机碱盐和无机碱盐。

优选碱盐为钠盐，包含一钠盐，二钠盐和三钠盐，优选二钠盐等。

本发明所示式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物，例如人类，所用制剂包括但不仅限于口服制剂、注射剂(静脉、肌肉或皮下)、直肠以及局部给药制剂(如栓剂、乳膏剂、软膏、搽剂、透皮制剂和滴剂等)。

本发明所述注射剂包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液，如水针和大输液，以及可重溶的冻干粉针，所用辅料包括水、甘露醇、多元醇，磷酸氢钙、磷酸二氢钙等。

将本发明所述化合物进行小鼠耐缺氧实验，实验结果表明本发明化合物对于防治心血管类相关疾病有良好的应用。

具体实施方式

实施例1：

步骤一：中间体DP-1醛基丹参酮IIA的制备

在干燥的烧瓶中加入1毫升干燥的DMF，搅拌下向其中滴加0.2毫升POCl₃，搅拌15分钟，加入丹参酮IIA(287毫克，1.3mmol)在3毫升的DMF的溶液。80-85度反应过夜。冷却至室温，倒入冰水中，调PH至7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，简单柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到油状液体DP-1，197毫克，收率65％。

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.7(s，1H)，7.34(d，1H)，7.22(d，1H)，2.94(m，2H)，2.62(s，3H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)，0.97(s，6H)

LCMS m/z，323.1(M+1)⁺

步骤二：中间体DP-2：1-氨基甲基-N-乙酸取代丹参酮IIA的制备

干燥的圆底烧瓶中将化合物DP-1(320m g，1mmol)，甘氨酸(100毫克，1.5mmol)溶入10毫升无水DMF中并加入200毫克4A分子筛后加入250毫克醋酸硼氢化钠(1.1mmol)，室温搅拌6-7小时至大部分起始物料DP-1消失，加入10毫升水淬灭反应，反应液用1N盐酸溶液调PH值至6，后用20毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后快速柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得到化合物DP-2(235毫克，收率62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ11.4(s，1H)，7.34(d，1H)，7.22(d，1H)，3.72(s，2H)，3.53(s，3H)2.94(m，2H)，1.95(s，3H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)，0.97(s，6H)LCMS m/z，382.2(M+1)⁺

步骤三：丹参酮IIA磷酸肌酸复合物I的制备

起始物料SMB的制备：

在配有干燥氢氧化钠吸收管的50毫升圆底烧瓶中加入三氯氧磷POCl₃(15.3克，0.1Mol)，冰水浴降温至0-5℃，慢慢滴加去离子水(3.6克，0.2Mol)，加完后控制反应液温度在10度以下搅拌反应2小时。得到化合物1-氯磷酸，或密闭保存备用，或直接用于下一步。

在配有干燥氢氧化钠吸收管的250毫升圆底烧瓶中，加入S-甲基异硫脲(6克，67毫摩尔)溶于60毫升乙腈，搅拌情况下加入上述制备的一氯磷酸67毫摩尔，控制反应温度在40-50度下搅拌反应4-5小时后，减压蒸去溶剂乙腈，得到磷酰化S-甲基异硫脲固体粗品化合物SMB。或密闭保存或直接用于下一步。

丹参酮IIA磷酸肌酸复合物I的制备

将得到的磷酰化S-甲基异硫脲固体粗品化合物SMB(0.2毫摩尔)溶于20毫升乙腈/去离子水(1∶4)溶液中，加入中间体化合物DP-2(80毫克，0.2毫摩尔)，反应于40-45度条件下搅拌反应12小时后，减压浓缩去除大部分已经后将剩余反应液冷冻干燥得到400毫克反应粗品，将该粗品复溶于5毫升去离子水中，经制备液相分离(分离条件：乙腈/水/甲酸＝5∶94∶1)得到含有化合物I的溶液，经冷冻干燥后得到49毫(46％)白色固体。

¹H-NMR(D2O，300mHz)δ12.2(br，2H)，11.2(s，1H)，7.34(d，1H)，7.22(d，1H)，4.2(s，2H)，3.65(s，3H)2.94(m，2H)，1.92(s，3H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)，0.98(s，6H)LCMSm/z，504.1(M+1)⁺

实施例2：化合物I二钠盐的制备

将精确称量化合物I共50.3毫克(0.1毫摩尔)溶于5毫升水中，滴加0.1当量的NaOH水溶液2毫升后冷冻干燥得到59毫克化合物I二钠盐。收率100％。

¹H-NMR(D2O，300mHz)δ11.4(s，1H)，7.35(d，1H)，7.25(d，1H)，4.3(s，2H)，3.68(s，3H)2.96(m，2H)，1.95(s，3H)，1.94(m，2H)，1.73(m，2H)，0.98(s，6H)

实施例三：药理活性评价——丹参酮IIA磷酸肌酸复合物对氯化钙致大鼠心律失 常的保护作用

取150只SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g，随机分为15组，每组10只，分别静脉注射给予生理盐水、奎尼丁、丹参酮IIA磷酸肌酸复合物二钠盐、丹参酮IIA磺酸钠的生理盐水溶液。戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定于手术台上，经舌静脉注射给药。5分钟后，快速静脉推注100mg/kg剂量2.5％氯化钙，记录出现室颤和死亡的大鼠数量。

结果显示，丹参酮IIA磷酸肌酸复合物二钠盐能显著抑制氯化钙诱发的室颤和心律失常所致的死亡，但相比丹参酮磺酸钠具有更好的稳定性和更弱的皮肤刺激性(见下表)。

Claims (4)

1.如通式(I)所述的具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物及其药学上可接受的盐，

其中的盐：选自铵盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等，优选的是钠盐，分别有一钠盐，二钠盐和三钠盐，最优选二钠盐。

2.权利要求1所述药物组合物，优选自冻干粉针，注射液以及片剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂等。

3.权利要求1-2任一项所述化合物及药物组合物在防治心血管类相关疾病的疾病预防和临床治疗的应用。

4.权利要求1-2其特征是通过磷酸肌酸，以有机或无机碱做束酸剂，辅以相应的金属(铜，钯等)催化剂，与官能团化的丹参酮IIA反应，得到具有丹参酮IIA和磷酸肌酸复合结构化合物I，具体合成路线如下：

所得目标化合物I分别与不同当量的NaOH反应，得到一钠盐，二钠盐和三钠盐。