CN101367799B - 苦参碱丹参酚酸b复盐和苦参素丹参酚酸b复盐及其制备方法和用途 - Google Patents
苦参碱丹参酚酸b复盐和苦参素丹参酚酸b复盐及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐及其制备方法和用途，这些化合物可用于制备治疗肝病和心脑血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及用于肝病和心脑血管疾病治疗的药物化合物，具体是苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，及其单钠复盐“苦参碱丹参酚酸B钠复盐”和“苦参素丹参酚酸B钠复盐”。
背景技术
丹参酚酸B，是丹参、新疆鼠尾草等鼠尾草属植物的主要有效成分之一，分子中有两个含有羧基的丹参素片断。研究表明丹参酚酸B在抗缺氧、抗心脑缺血、治疗冠心病、肝损伤、肝纤维化等方面有很好的药理作用，目前，作为中药2类新药(重庆药友，主要含有丹参酚酸B的丹参酚酸)临床在治疗治疗肝纤维化方面有广泛的应用。但是丹参酚酸B分子由于亲水性较强，不易通过肠道上皮细胞脂质膜，因此不易经过跨上皮细胞途径吸收，加之其分子量较大，不易随水分通过细胞旁路吸收，导致生物利用度比较低。同时，由于分子中具有多个邻二酚羟基和羧基共轭，使得化合物很不稳定，容易发生氧化和聚合反应。
苦参碱和苦参素是来源于苦参和苦豆子等豆科植物的单体化合物，苦参素即氧化苦参碱，苦豆子种子中含有大于0.8％的苦参碱和大于0.8％的氧化苦参碱，苦豆子茎叶中含有大于0.2％的苦参碱和大于0.2％的氧化苦参碱，是最合适的提取制备苦参碱的原料，并且由于使用的材料为地上部位，大面积的推广种植还可维系新疆沙漠地区的生态平衡。苦参碱和苦参素均具有抗炎、抗病毒、免疫抑制、抗肿瘤、心脑血管性疾病等生物活性，现代药理学研究表明，苦参碱和苦参素对于病毒性肝炎具有明确的疗效，能抑制肝炎病毒的复制，同时还具有抗肝纤维化的作用。但两个化合物的物理性质很不稳定，具有很强的吸湿性，同时苦参碱具有易氧化性。
本发明用丹参酚酸B与苦参碱和苦参素反应，制备工艺简单，获得了质量可控的新化合物：苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，解决了分子的溶解性和稳定性。同时，通过制成钠复盐，使得化合物具有较好的油水分配比，解决了水溶性和生物吸收的问题。
本发明同时公开了复盐中“苦参碱：丹参酚酸B”或“苦参素：丹参酚酸B”的摩尔比，并发现形成复盐后，即可改善丹参酚酸B、苦参碱和苦参碱的稳定性，又可改善苦参素的吸湿性，从而得到稳定的化合物。
本发明通过研究，同时公开了苦参碱丹参酚酸B复盐苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐的结构特征，明确标示了成盐位点，发现丹参酚酸B两个羧基的酸性相似，在基本上每一个羧基都可以在另一个未解离的情况下，很容易解离；而且，由于两个羧基的酸性都很强，可以同时解离。同时，苦参碱有两个N原子都可作为成盐位点，但酰基N的碱性明显较弱，所以，在不同比例的复盐中，成盐位点不同。苦参素有两个N原子中，因其中一个N原子形成N氧化物难以成盐，所以，一般只有酰基N为成盐位点。
本发明通过研究，同时公开了含有以上化合物的药用组合物，其特征在于为口服制剂或注射制剂。研究过程中，充分考查了以上化合物的物理化学性质，并利用复盐的这些特殊物理化学性质，创造性地解决了其口服制剂的有效吸收和注射制剂的水溶性问题。
本发明药理学研究发现形成复盐后，苦参碱或苦参素与丹参酚酸B具有协同增效作用，用药剂量明显减少，发现：苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，对四氯化碳(CCl4)、D-半乳糖胺(D-GalN)、硫代乙酰胺(Thioacetamide，TAA)所致的化学性肝损伤和慢性酒精性肝损伤具有显著的保护作用。同时发现，苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐具有显著的改善脑缺血和心肌缺血的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种化合物，所述化合物是苦参碱丹参酚酸B复盐或苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的单钠盐。
本发明的另一个目的是提供含有上述化合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供制备上述化合物的方法。
本发明还包括本发明的化合物在制备治疗肝病和心脑血管疾病药物中的应用。
本发明提供如下的化学结构的化合物：
1、苦参碱丹参酚酸B复盐，化学名称为：4-{2-[1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙氧羧基]-乙烯基}-2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-2，3-二羟基-苯并呋喃-3-羧酸1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙基酯苦参碱盐，结构式为：
苦参素丹参酚酸B复盐，化学名称为：4-{2-[1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙氧羧基]-乙烯基}-2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-2，3-二羟基-苯并呋喃-3-羧酸1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙基酯苦参素(或氧化苦参碱)盐，结构式为：
苦参碱丹参酚酸B钠复盐，化学名称为：4-{2-[1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙氧羧基]-乙烯基}-2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-2，3-二羟基-苯并呋喃-3-羧酸1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙基酯苦参碱钠复盐，结构式为：
苦参素丹参酚酸B钠复盐，化学名称为：4-{2-[1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙氧羧基]-乙烯基}-2-(3，4-二羟基苯基)-7-羟基-2，3-二羟基-苯并呋喃-3-羧酸1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)-乙基酯苦参素(或氧化苦参碱)钠复盐，结构式为：
2、上述1和2所述的化合物，其特征在于“苦参碱：丹参酚酸B”或“苦参素：
丹参酚酸B”摩尔比为1:1或2:1。结构式为：
1)苦参碱丹参酚酸B复盐(2：1)
2)苦参碱丹参酚酸B复盐(1：1)
大量的A结构和少量的B结构：
结构A：
结构B：
3)苦参素丹参酚酸B复盐(2：1)
4)苦参素丹参酚酸B复盐(1：1)
以上化合物的制备方法如下：
1、将苦参碱、苦参素，或它们的混合物溶解在水或有机溶剂中，丹参酚酸B溶解在有机溶剂中。按二者摩尔比1:1比例混合、搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的混合物。也可进一步经水-乙醇或丙酮重结晶精制。
如以上所述的制备方法，有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇，以及它们的任意浓度的水溶液等，既能溶解丹参酚酸B又能溶解苦参碱或苦参素的有机溶剂中的一种或其混合物。
2、将苦参碱、苦参素，或它们的混合物溶解在水或有机溶剂中，丹参酚酸B溶解在有机溶剂中。按“苦参碱：丹参酚酸B”或“苦参素：丹参酚酸B”摩尔比2:1比例混合、搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的混合物。可进一步经水-乙醇或丙酮重结晶精制。
如以上所述的制备方法有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇，以及它们的任意浓度的水溶液等，既能溶解丹参酚酸B又能溶解苦参碱或苦参素的有机溶剂中的一种或其混合物。
3、将苦参碱、苦参素，或它们的混合物溶解在水或稀有机溶剂中，按二者摩尔比1:1比例，边搅拌边加入丹参酚酸B粉末，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的混合物。可进一步经水-乙醇或水-丙酮重结晶精制。
如以上所述的制备方法，有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇，以及它们的任意浓度的水溶液等，既能溶解丹参酚酸B又能溶解苦参碱或苦参素的有机溶剂中的一种或其混合物。
4、将苦参碱、苦参素，或它们的混合物溶解在水或稀有机溶剂中，按“苦参碱：丹参酚酸B”或“苦参素：丹参酚酸B”摩尔比2:1比例，边搅拌边加入丹参酚酸B粉末，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的混合物。可进一步经水-乙醇或水-丙酮重结晶精制。
如以上所述的制备方法，有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇，以及它们的任意浓度的水溶液等，既能溶解丹参酚酸B又能溶解苦参碱或苦参素的有机溶剂中的一种或其混合物。
5、将如上述制备方法1所述方法制备的摩尔比1:1的苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐，或它们的混合物，溶解于水或稀有机溶剂中，加入等摩尔比的碳酸氢钠或1/2摩尔比的碳酸钠，或用NaOH调节pH值大于5，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B钠复盐、苦参素丹参酚酸B钠复盐，或它们的混合物。可进一步经水-乙醇或水-丙酮重结晶精制。
如以上所述的制备方法，有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇，以及它们的任意浓度的水溶液等，既能溶解丹参酚酸B又能溶解苦参碱或苦参素的有机溶剂中的一种或其混合物。
本发明同时明确了复盐中“苦参碱：丹参酚酸B”或“苦参素：丹参酚酸B”的摩尔比，并发现形成复盐后，即可改善丹参酚酸B、苦参碱和苦参碱的稳定性，又可改善苦参素的吸湿性，从而得到稳定的化合物。且由于所成苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，具有唯一的、确定的结构，易于作为药品控制其质量。
本发明还提供以苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐作为药物活性成分的药物组合物。优选苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐及其混合物作为药物活性成分的药物组合物。
此活性成分及其组合物可以根据公知技术制成任何一种药剂学上所说剂型如：片剂、胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂或贴剂。注射剂型包括大容量注射液、水针剂或粉针剂。
本发明提供的丹参酚酸B与苦参碱或苦参素的成盐产物，具有合理的成盐比例和位点，适宜制备治疗肝病的药物。特别是经过优选的苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐及其混合物具有更好的疗效。
药效学研究同时发现，苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐具有显著的改善脑缺血和心肌缺血的作用。
本发明发现，使用单一的苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，可以得到比单独使用丹参酚酸B、苦参碱或苦参素更为优良的治疗作用，用药剂量明显减少，这可能与成盐后两者产生的协同增效治疗作用有关。结果发现：苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，对四氯化碳(CCl4)、D-半乳糖胺(D-GalN)、硫代乙酰胺(Thioacetamide，TAA)所致的化学性肝损伤和慢性酒精性肝损伤具有显著的保护作用。并且由于成盐，降低了丹参酚酸B、苦参碱或苦参素在单独使用时的副作用。将其用于制备治疗肝病的药物，具有更好的治疗作用、方便性和顺应性。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
一、对小鼠化学性肝损伤的保护作用
结果发现：苦参碱丹参酚酸B复盐(2：1)(K-I)、苦参素丹参酚酸B复盐(2：1)(K-II)、苦参碱丹参酚酸B钠复盐(K-III)、苦参素丹参酚酸B钠复盐(K-IV)，连续灌胃7天(20μmol/kg)，均能抑制CCl4和D-GalN引起小鼠急性肝损伤所致的血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase ALT)和谷氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase AST)的升高，而同样剂量的丹参酚酸B(K-V)、苦参碱(K-VI)或苦参素(K-VII)(20μmol/kg)均表现不出保护肝损伤活性。
表1 对CCl4所致小鼠化学性肝损伤ALT、AST的影响
与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01
可以得出结论：使用单一的苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，可以得到比单独使用丹参酚酸B(K-V)、苦参碱(K-VI)或苦参素(K-VII)更为优良的治疗作用，使得用药剂量明显减少，这可能与成盐后两者产生的协同增效治疗作用有关。
二、苦参碱丹参酚酸B复盐对CCl4所致大鼠急性肝损伤的保护作用
表2 对CCl4所致大鼠化学性肝损伤ALT、AST的影响
与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01
实验结果(见表2)发现：模型对照组与正常对照组比较ALT、AST值显著升高且##p<0.01，提示造模成功。苦参碱丹参酚酸B复盐各给药组与模型组比较，ALT值皆显著降低(**p<0.01)，AST值也有所降低，其中高剂量组与模型组比较**p<0.01。由此可推断，苦参碱丹参酚酸B复盐对CCl4所致大鼠化学性肝损伤有一定的保护作用。
病理形态学结果：空白对照组肝小叶结构正常，肝细胞索内未见水肿，肝细胞核及胞浆均未见异常；模型对照组肝小叶结构正常，肝细胞体积增大，胞浆染色淡呈水样变性，亦可见圆形空泡变性；苦参碱丹参酚酸B复盐高剂量组肝小叶结构正常，肝细胞胞浆内偶见圆形空泡；中、低剂量组肝细胞水样变性或空泡变性，呈量效关系。阳性对照组肝小叶结构正常，肝细胞亦可见水样变性。
三、苦参碱丹参酚酸B复盐对CCl4所致小鼠化学性肝损伤的保护作用
结果发现：苦参碱丹参酚酸B复盐连续灌胃7天(80mg/kg、40mg/kg、20mg/kg)，能抑制CCl4和D-GalN引起小鼠急性肝损伤所致的血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase ALT)和谷氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase AST)的升高。
表3 对CCl4所致小鼠化学性肝损伤ALT、AST的影响
与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较**p<0.01
四、苦参碱丹参酚酸B复盐对D-GalN所致小鼠化学性肝损伤的保护作用
表4 对D-GalN所致小鼠化学性肝损伤ALT、AST的影响
与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较**p<0.01
结果(见表4)发现：与空白对照组比较，D-GalN模型对照组小鼠ALT、AST含量显著升高(p<0.01)，证明D-GalN小鼠急性肝损伤模型造模成功。FYG高、中、低剂量组均可显著降低D-GalN急性肝损伤小鼠ALT、AST含量，与模型对照组比较差异显著(P<0.01)。
五、苦参碱丹参酚酸B复盐对TTA所致大鼠化学性肝损伤的保护作用
由实验结果(见表5、6)发现：模型对照组与正常对照组比较ALT值显著升高(p<0.01)，TP、Alb显著降低(p<0.05)，肝组织中MDA显著升高(p<0.001)，肝指数升高，提示造模成功。苦参碱丹参酚酸B复盐各给药组与模型组比较，ALT值显著降低(p<0.01)，TP、Alb显著升高(p<0.01)；肝组织中MDA降低，其中高、中剂量有统计学意义；肝指数也有下降趋势，但无统计学意义。由此可推断，苦参碱丹参酚酸B复盐对TAA所致大鼠化学性肝损伤有一定的保护作用。
表5 对TAA所致大鼠化学性肝损伤血清ALT、TP、Alb的影响
与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较**p<0.01
表6 对TAA所致大鼠化学性肝损伤肝组织MDA、肝指数影响
与正常对照组比较，##p<0.01；与模型对照组比较*p<0.05
六、苦参碱丹参酚酸B复盐对小鼠慢性酒精性肝损伤的保护作用
实验结果(见表6、7)：与空白对照组比较，模型对照组小鼠血清ALT、AST、TG含量显著升高(p<0.05)，肝组织中TG、MDA含量显著升高；苦参碱丹参酚酸B复盐高、中、低剂量组可显著降低小鼠血清ALT、AST、TG含量和肝组织中TG、MDA含量，呈剂量依赖性。
表6 对酒精所致小鼠慢性肝损伤血清TG、ALT、AST的影响
与正常对照组比较，#p<0.05；与模型对照组比较*p<0.05
表7 对酒精所致小鼠慢性肝损伤肝组织TG、MDA的影响
与正常对照组比较，#p<0.05；与模型对照组比较*p<0.05
七、对脑缺血的保护作用
利用大鼠局灶性脑缺血模型(MCAO)，各组脑梗死指数的比较情况(见表8)，发现：模型组与假手术组在此指标上差异明显，说明模型成功；各给药[苦参碱丹参酚酸B复盐(2：1)(K-I)、苦参素丹参酚酸B复盐(2：1)(K-II)、苦参碱丹参酚酸B钠复盐(K-III)、苦参素丹参酚酸B钠复盐(K-IV)]组脑梗死指数均低于模型组，说明药物有效；而各给药组中，四个化合物给药组与模型组比较均有统计学意义；其中K-I给药组的效果最好。
表8 各组脑梗死指数比较(x±s)
注：与假手术组比较，*p<0.001与模型组比较，△p<0.05，△△p<0.01
八、对心肌梗塞的保护作用
取家兔30只，体重2.3-3.6kg，雌雄各半，随机分为五组，每组6只。1.5％戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉，胸部正中切口，切开皮肤，沿胸骨正中向左纯性分离肌肉，暴露第3、4肋骨，帖胸骨左缘切断，以小开胸器拉开切口使心脏暴露良好，用小镊子轻轻提起心包，并小心剪开，用止血钳提起心耳，找出冠脉前降支，用手术圆针将0000号丝线穿于冠脉前降支，双重结扎冠脉，此时可见心肌收缩力减弱，闭塞冠脉所支配的区域，心脏颜色变得暗紫，膨出，此以造成心肌梗塞，然后缝合关闭胸腔，肌注80万U青霉素，预防感染，动物在结扎冠脉前灌胃苦参碱丹参酚酸B复盐(2：1)(K-I)、苦参素丹参酚酸B复盐(2：1)(K-II)、苦参碱丹参酚酸B钠复盐(K-III)、苦参素丹参酚酸B钠复盐(K-IV)各30μmol/kg和阳性对照药复方丹参滴丸2.5mg/kg，连续灌胃11天，第12天开始结扎冠脉，结扎冠脉后24h从兔耳静脉采血，测量CPK、LDH等，48小时再取血重复测定心肌酶的变化，然后处死家兔开胸取出心脏，生理盐水冲洗心脏，沿冠状沟剪去心房及各大血管，扭力天平上称心室重量，然后将心室切约0.4-0.6cm的心室片，放到NBT染色液中，37℃恒温染色15分钟，正常心肌染为蓝色，梗塞心肌不着色，计算每片心肌所占心室的重量，最后算出梗塞区所占心室重量的百分率，用统计学比较生理盐水组与给药组差异的显著性。
结果见表9。
表9 对兔心肌梗塞面积(重量)的影响
注：**与生理盐水组比较P<0.01 ***与生理盐水组比较P<0.001
具体实施例
以下实施例是对本发明的举例说明，并非对本发明的限制。
实施例1 苦参碱丹参酚酸B复盐
取苦参碱24.8g加入适量无水乙醇中，室温一下搅拌溶解，边搅拌边加入丹参酚酸B71.8g(摩尔比1：1)，加完继续搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末81.3g，即为苦参碱丹参酚酸B复盐(1：1)，收率为84.2％。
实施例2 苦参碱丹参酚酸B复盐
取苦参碱49.6g、丹参酚酸B71.8g(摩尔比2：1)加入适量50％甲醇中，室温一下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末110.9g，即为苦参碱丹参酚酸B复盐(2：1)，收率为91.4％。
实施例3 苦参素丹参酚酸B复盐
取苦参素26.4g、丹参酚酸B71.8g(摩尔比1：1)加入适量无水甲醇中，室温一下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末90.1g，即为苦参素丹参酚酸B复盐(1：1)，收率为91.8％。
实施例4 苦参素丹参酚酸B复盐
取苦参素52.8g加入适量20％甲醇水中，室温一下搅拌溶解，边搅拌边加入丹参酚酸B71.8g(摩尔比2：1)，加完继续搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的3000ml无水乙醇中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末118.4g，即为苦参素丹参酚酸B复盐(1：1)，收率为95.0％。
实施例5 苦参碱丹参酚酸B钠复盐
取实施例1所得的苦参碱丹参酚酸B复盐(1：1)48.3g(0.05mol)，加入适量50％乙醇水中，室温一下搅拌溶解，加入等摩尔比的碳酸氢钠4.2g(0.05mol)，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的2000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末47.6g，即为苦参碱丹参酚酸B钠复盐，收率为96.4％。
实施例6 苦参素丹参酚酸B钠复盐
取实施例3所得的苦参素丹参酚酸B复盐(1：1)49.1g(0.05mol)，加入适量15％乙醇水中，室温一下搅拌溶解，加入1/2摩尔比的碳酸钠2.65g(0.025mol)，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的2000ml无水乙醇中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末46.3g，即为苦参素丹参酚酸B钠复盐，收率为92.2％。
实施例7 苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐混合物的制备
取苦参碱24.8g苦参素26.4g和丹参酚酸B71.8g(摩尔比1：1：1)加入适量20％甲醇中，室温一下搅拌溶解，继续搅拌数分钟后缓慢加入剧烈搅拌的3000ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末104.9g，即为苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐混合物，收率为85.3％。
实施例8 苦参碱丹参酚酸B钠复盐和苦参素丹参酚酸B钠复盐混合物的制备
取实施例6所得的苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐混合物61.5g(0.05mol)，加入适量50％乙醇水中，室温一下搅拌溶解，加入氢氧化钠(NaOH)调节pH值至6.0，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的2000ml无水乙醇中，析出大量白色结晶性粉末，过滤，于60℃真空干燥，得白色结晶性粉末52.7g，即为苦参素丹参酚酸B钠复盐，收率为84.2％。
Claims (10)
1.一种如下结构的苦参碱丹参酚酸B复盐化合物
其中n＝2。
2.一种如下结构的苦参素丹参酚酸B复盐化合物
其中n＝2。
3.一种如下结构的苦参碱丹参酚酸B钠复盐化合物
4.一种如下结构的苦参素丹参酚酸B钠复盐化合物
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1、2、3或4任何一项的化合物或它们的混合物。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，为任何可药用的制剂形式。
7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用的制剂形式选自片剂、胶囊剂、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
8.权利要求1-2任何一项化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将苦参碱或苦参素溶解在水或有机溶剂中，将丹参酚酸B粉末或溶解在有机溶剂中的丹参酚酸B，二者以摩尔比1∶1或2∶1比例混合、搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B复盐或苦参素丹参酚酸B复盐，其中的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇。
9.权利要求3-4任何一项化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将苦参碱丹参酚酸B复盐、苦参素丹参酚酸B复盐溶解于水或稀有机溶剂中，加入等摩尔的碳酸氢钠或1/2摩尔的碳酸钠，或用NaOH调节pH值大于5，搅拌数分钟后，缓慢加入剧烈搅拌的丙酮或乙醇中，析出结晶性粉末，即为苦参碱丹参酚酸B钠复盐、苦参素丹参酚酸B钠复盐；其中的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或甲醇。
10.权利要求1-4所述的任何一项化合物在制备治疗肝病和心脑血管疾病的药物中的应用。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1408353A (zh) * | 2002-09-13 | 2003-04-09 | 上海天甲生物医药有限公司 | 丹酚酸b在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1408353A (zh) * | 2002-09-13 | 2003-04-09 | 上海天甲生物医药有限公司 | 丹酚酸b在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
| CN1583783A (zh) * | 2004-06-03 | 2005-02-23 | 山东大学 | 一种甘草酸复盐及其制备方法和用途 |
| CN1651433A (zh) * | 2004-12-10 | 2005-08-10 | 山东大学 | 一种丹酚酸黄连素复盐及其制备方法与应用 |
| CN1872043A (zh) * | 2005-06-03 | 2006-12-06 | 上海天甲生物医药有限公司 | 丹酚酸b在制备预防肿瘤发生的药物中的应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111253401A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-09 | 珠海萱嘉君行健康产业发展有限公司 | 一种非甾体芳基烷酸离子盐及其制备方法与应用 |
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