CN1651433A - 一种丹酚酸黄连素复盐及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹酚酸黄连素复盐,由丹酚酸或其衍生物与黄连素复合组成,其中丹酚酸或其衍生物与黄连素混合的摩尔比是1∶1~10。所述的丹酚酸或其衍生物是指丹酚酸A或B;丹酚酸A或B的衍生物;丹酚酸A或B的金属盐;丹酚酸A或B衍生物的金属盐;含丹酚酸A或B的丹参提取物。本发明还公开了丹酚酸黄连素复盐的制备方法以及该丹酚酸黄连素复盐在制备治疗慢性肝病和糖尿病及其并发症,慢性肝病并发糖尿病的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及丹酚酸类药物及其制备方法与应用,尤其涉及一种丹酚酸黄连素复盐及其制备方法与应用。
背景技术
丹参水溶性有效成分,具有很强的抗脂质过氧化和清除自由基作用,其中含量最高的2个成分丹酚酸A和B活性最强,作为中药丹参起效的物质基础成分,在临床疗效的发挥中起关键作用,不仅对心血管系统具有一定的保护作用,还在体外逆转肝炎肝纤维化(杜冠华,张均田,丹参水溶性有效成分——丹酚酸研究进展,基础医学与临床,2000,20(5):394-398)。黄连素是从黄连、黄柏等含小檗碱药物中提取的生物碱,研究发现其具有抗菌、抗病毒、抗心律失常、保护缺血心肌、降血压、抗胃溃疡、抗肿瘤、抗HIV及降血糖作用(王相海,范守成等,黄连素药理研究及临床应用进展,临床荟萃,1994,9(10):454-455)。
目前对丹参水溶性成分的药用研究主要集中在以总丹酚酸为主单味制剂或成分单一的丹酚酸B镁盐。黄连素应用历史很久,但临床应用用途逐渐增加,其中之一是在治疗糖尿病方面的用途,可有效降低血糖。曾有报道将大剂量复方丹参液、谷维素及黄连素联用治疗高脂血症,临床观察比较有效,而且随着血脂降低,并高血压、糖尿病病人的血压、血糖均有不同程度的降低(尹庆新,肖坚,大剂量复方丹参液、谷维素及黄连素联用治疗高脂血症临床观察,医学文选,2001,20卷,增刊:55)。
但是,经文献检索,将丹酚酸A或B与黄连素形成复盐,作为新的药物,扩大丹酚酸、黄连素药用价值的相关研究及应用未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的之一是提供一种用丹酚酸和黄连素生成的复盐及其制备方法;目的之二是提供所述丹酚酸黄连素复盐及其制剂在预防和治疗慢性肝病和糖尿病及其并发症,慢性肝病并发糖尿病等方面的应用。
本发明涉及的丹酚酸黄连素复盐,由丹酚酸或其衍生物与黄连素复合组成,其中丹酚酸或其衍生物与黄连素混合的摩尔比是1∶1~10。
其中,所述的丹酚酸或其衍生物是指丹酚酸A或B;丹酚酸A或B的衍生物;丹酚酸A或B的金属盐;丹酚酸A或B衍生物的金属盐;含丹酚酸A或B的丹参提取物。
其中,所述的丹酚酸优选纯度达90%以上的丹酚酸A或B;所述的丹酚酸A或B的衍生物优选乙酰丹酚酸A;所述的丹酚酸A或B的金属盐优选丹酚酸B镁盐;所述的丹酚酸A或B衍生物的金属盐优选乙酰丹酚酸A镁盐;所述的丹酚酸A或B的丹参提取物优选丹酚酸A或B含量大于50%的丹参提取物。
其中,所述的黄连素是指黄连素的无机酸盐;含黄连素的中药提取物。
其中,所述的黄连素的无机酸盐优选黄连素的盐酸盐或硫酸盐;所述的黄连素的中药提取物优选黄连素含量大于50%的提取物。
其中,所述的丹酚酸最优选纯度达90%以上的丹酚酸A或B,所述黄连素的无机酸盐最优选黄连素的盐酸盐或硫酸盐,且丹酚酸A或B与黄连素混合的优选摩尔比是1∶1。
其中以丹酚酸A和黄连素制成的1∶1复合物结构式如下:
其中以丹酚酸B和黄连素制成的1∶1复合物结构式如下:
本发明涉及的丹酚酸黄连素复盐可通过如下方法来制备:将丹酚酸或其衍生物与黄连素以1∶50~200的重量体积比溶于有机溶剂中,丹酚酸或其衍生物与黄连素以1∶1~10的摩尔比混合,搅拌1~5小时,析出沉淀,常规过滤,干燥即得丹酚酸黄连素复盐。
其中,所述的有机溶剂是指无水乙醇、丙酮、甲醇或其它能使二者共同溶解的有机溶剂。
本发明涉及的丹酚酸黄连素复盐在制备治疗慢性肝病和糖尿病及其并发症,慢性肝病并发糖尿病的药物中应用。
本发明涉及的丹酚酸黄连素复盐可制成任何一种药剂学上所述剂型的药物。
本发明涉及的丹酚酸黄连素复盐在制备药物时,剂型优选口服制剂或注射剂。
目前对于丹酚酸的应用以总酚酸为主,黄连素溶解度低,口服吸收差,不能充分发挥药效。采用本发明的丹酚酸黄连素复盐,可以提高丹酚酸和黄连素的水溶性,增大其口服吸收,复盐的形成,作为新的药物成分可开发为不同制剂。并且丹酚酸与黄连素均有良好的保肝作用,但丹酚酸以强抗氧化剂作用为主,而黄连素以抗病毒、降血压、降血糖为主,二者形成复盐,可产生协同治疗作用。动物实验表明:抗肝炎作用优于单纯丹酚酸B、黄连素及应用前景看好的苦参碱的疗效,防治糖尿病慢性并发症的作用优于单纯丹酚酸B、黄连素及氨基胍对照。丹酚酸B黄连素复盐在慢性肝炎、病毒性肝炎和糖尿病及糖尿病并发症的治疗与预防,特别是慢性肝病并发糖尿病方面将有广阔前景。
具体实施方式
实施例1
将丹酚酸A与黄连素以1∶100的重量体积比溶于无水乙醇中,丹酚酸A与黄连素以1∶1的摩尔比混合,搅拌5小时,析出沉淀,常规过滤,干燥即得丹酚酸黄连素复盐。
实施例2
将丹酚酸B与黄连素以1∶120的重量体积比溶于丙酮中,丹酚酸B与黄连素以1∶1的摩尔比混合,搅拌3小时,析出沉淀,常规过滤,干燥即得丹酚酸黄连素复盐。
实施例3
将乙酰丹酚酸A镁盐与黄连素以1∶80的重量体积比溶于甲醇中,乙酰丹酚酸A镁盐与黄连素以1∶5的摩尔比混合,搅拌3小时,析出沉淀,常规过滤,干燥即得丹酚酸黄连素复盐。
实施例4
将丹酚酸B镁盐与黄连素以1∶180的重量体积比溶于甲醇中,丹酚酸B镁盐与黄连素以1∶9的摩尔比混合,搅拌4小时,析出沉淀,常规过滤,干燥即得丹酚酸黄连素复盐。
实施例5
口服制剂:
A.直接压片
1) a)丹酚酸黄连素复盐 15-30毫克/片
b)乳糖 0.65毫克/片
c)硬脂酸镁 80毫克/片
将丹酚酸黄连素复盐与乳糖和硬脂酸镁混合,并将混合物过筛。用压片机将所得混合物压成片。
2) a)丹酚酸黄连素复盐 15-30毫克/片
b)微晶纤维素 100毫克/片
c)硬脂酸镁 0.7毫克/片
将丹酚酸黄连素复盐与微晶纤维素和硬脂酸镁混合,并将混合物过筛。用压片机将所得混合物压成片。
B.口服液
a)丹酚酸黄连素复盐 30-60毫克/瓶
b)注射用水 20ml/瓶
将丹酚酸黄连素复盐溶于适量注射用水中,搅拌均匀,调PH3-7,将该溶液装入棕色的1型20毫升玻璃瓶中,密封,高压灭菌。
实施例6
静脉给药注射剂:
a)丹酚酸黄连素复盐 50毫克/瓶
b)静脉输注用氯化钠 4.5克
c)注射用水 500ml
将丹酚酸黄连素复盐和静脉输注用氯化钠溶于适量注射用水中,搅拌均匀,调PH3-5,灌装,密封,高压灭菌。
实施例7
抗肝损伤实验:
取体重为18~22g的雄性小鼠50只,随机分为5组:正常对照组、模型对照组、苦参碱组、丹酚酸B组、黄连素组、丹酚酸B黄连素复盐组。灌胃给药,给药量50mg/Kg体重,正常对照组和模型对照组给予等体积蒸馏水,连续给药7天,于第6天给药后6小时,除正常对照组外,均腹腔注射给予0.1%四氯化碳10ml/只,于末次给药后24小时,自内眦静脉取血(取血前禁食16小时),分离血清测定ALT、AST,同时剖取肝脏,称重后计算肝脏指数,比较组间差异。
结果见下表:
表1:不同制剂对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的影响(
X±S,a与模型对照组显著差异,p<0.05;b与模型对照组显著差异,p<0.01;c与丹酚酸B组显著差异,p<0.05;d与黄连素组显著差异,p<0.05;e与苦参碱组显著差异,p<0.05)
组别 血清ALT(U/L) 血清AST(U/L) 肝指数(g/100g体重)
正常对照 41.7±15.6 128.±26.8 5.866±0.711
模型对照 178.±47.5 243.±49.8 6.778±0.624
苦参碱组 47.1±14.4a 143±25.4a 6.304±0.788a
丹酚酸B组 48.9±12.5a 151±23.2a 6.411±0.656a
黄连素组 83.5±15.4a 196±33.2b 6.526±0.638b
复盐组 40.4±10.3a,c,d,e 127±24.5a c,d,e 5.898±0.635a,c,d,e
结论:从试验中明显可以看出,与目前抗炎效果较好应用前景看好的苦参碱的疗效比较,该复盐具有显著的治疗慢性肝病效果,且优于丹酚酸B、黄连素单用。
实施例8
抗糖尿病并发症实验:
取180g-220g雄性Wistar大鼠腹腔注射链脲佐菌素60mg/kg造成糖尿病模型,随机分为氨基胍组(150mg/kg·d)(A组)、糖尿病未干预组(C组)和丹酚酸B黄连素复盐组(150mg/kg·d)(D组),丹酚酸B组(150mg/kg·d)(E组),黄连素组(150mg/kg·d)(F组),并作正常对照(B组)。常规喂养12周后取大鼠血清及脏器,比较各组肾重/体重比值;用比色法比较各组血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、内二醛(MDA),用荧光法比较各组肾皮质AGE(Advanced glycation end-products,糖基化终产物)。结果见下列表2-6。
表2 各组大鼠体重、肾重情况及肾重/体重的比较(
x±s)
分组 鼠数 肾重(g) 体重(g) 肾重/体重(×10-2)
A 10 2.99±0.68 319.80±67.39** 0.94±0.10**^^
B 10 2.98±0.76 392.10±61.10 ^^0.76±0.13^^
C 10 3.39±0.51 305.70±32.82** 1.11±0.17**
D 10 2.78±0.47 331.30±27.29* 0.84±0.19*^^a,bb
E 10 2.90±0.29 335.18±30.81* 0.87±0.12*^^
F 11 3.02±0.75 335.00±70.40* 0.91±0.12*^^
*P<0.05 **P<0.01 vs正常对照组
P<0.05 ^^P<0.01 vs糖尿病未做治疗组
a P<0.05 aa P<0.01 vs丹酚酸B组
b P<0.05 bb P<0.01 vs黄连素组
表3 各组大鼠血清SOD、MDA的比较(
x±s)
组别 样本数量 SOD(NU/ml) MDA(n mol/ml)
A 10 76.42±14.97** 9.27±1.47**^
B 10 135.48±31.20 ^^5.24±1.33^^
C 10 55.54±22.43** 11.35±2.31**
D 10 121.45±29.05**aabb 7.58±1.96**^^aabb
E 10 87.71±44.09 ^^8.68±1.65**^^
F 11 94.50±23.57** ^^8.93±2.01**^^
*P<0.05 **P<0.01 vs正常对照组
^P<0.05 ^^P<0.01 vs糖尿病未做治疗组
a P<0.05 aa P<0.01 vs丹酚酸B组
b P<0.05 bb P<0.01 vs黄连素组
表4 复盐组与氨基胍对照组大鼠血清SOD、MDA的比较(
x±s)
组别 样本数量 SOD(NU/ml) MDA(n mol/ml)
A 10 76.42±14.97 9.27±1.47
D 10 121.45±29.05** 7.58±1.96**
*P<0.05 **P<0.01 vs氨基胍治疗组
表5 各组大鼠血糖、肾皮质AGE的比较(
x±s)(NU/ml)
组别 样本数量 BS(mmol/l) AGE(AU/mg Hyp)
A 10 23.30±4.41 10.82±2.19**^^
B 10 5.56±0.66 4.75±1.60^^
C 10 23.82±5.68 19.23±5.82**
D 11 12.66±3.64aab 7.35±3.23**^^aabb
E 10 23.82±4.02 12.17±2.40**^^
F 10 12.49±3.47 8.38±2.03**^^
*P<0.05 **P<0.01 vs正常对照组
^P<0.05 ^^P<0.01 vs糖尿病未做治疗组
a P<0.05 aa P<0.01 vs丹酚酸B组
b P<0.05 bb P<0.01 vs黄连素组
表6 复盐组与氨基胍对照组大鼠肾皮质AGE的比较(
x±s)(NU/ml)
组别 AGE
A 10.82±2.19
D 7.35±3.23**
*P<0.05 **P<0.01 vs氨基胍对照组
说明与未干预糖尿病组比较,丹酚酸B黄连素复盐组可以降低糖尿病大鼠肾重/体重比值,显著升高血清SOD、降低MDA,减少肾皮质AGE,优于氨基胍组对照及黄连素、丹酚酸B单用。结论:丹酚酸B黄连素复盐能够降低糖尿病的氧化应激水平,抑制肾皮质AGE生成,具有防治糖尿病慢性并发症的作用,效果强于黄连素、丹酚酸B单用。
Claims (10)
1、一种丹酚酸黄连素复盐,由丹酚酸或其衍生物与黄连素复合组成,其中丹酚酸或其衍生物与黄连素混合的摩尔比是1∶1~10。
2.如权利要求1所述的一种丹酚酸黄连素复盐,其特征在于,所述的丹酚酸或其衍生物是指丹酚酸A或B;丹酚酸A或B的衍生物;丹酚酸A或B的金属盐;丹酚酸A或B衍生物的金属盐;含丹酚酸A或B的丹参提取物。
3.如权利要求2所述的一种丹酚酸黄连素复盐,其特征在于,所述的丹酚酸是指纯度达90%以上的丹酚酸A或B;所述的丹酚酸A或B的衍生物是指乙酰丹酚酸A;所述的丹酚酸A或B的金属盐是指丹酚酸B镁盐;所述的丹酚酸A或B衍生物的金属盐是指乙酰丹酚酸A镁盐;所述的丹酚酸A或B的丹参提取物是指丹酚酸A或B含量大于50%的丹参提取物。
4.如权利要求1所述的一种丹酚酸黄连素复盐,其特征在于,所述的黄连素是指黄连素的无机酸盐;含黄连素的中药提取物。
5.如权利要求4所述的一种丹酚酸黄连素复盐,其特征在于,所述的黄连素的无机酸盐是指黄连素的盐酸盐或硫酸盐;所述的黄连素的中药提取物是指黄连素含量大于50%的提取物。
6.如权利要求3或5所述的一种丹酚酸黄连素复盐,其特征在于,所述的丹酚酸是指纯度达90%以上的丹酚酸A或B,所述黄连素的无机酸盐是指黄连素的盐酸盐或硫酸盐,且丹酚酸A或B与黄连素混合的摩尔比是1∶1。
7.权利要求1所述丹酚酸黄连素复盐的制备方法,其特征在于,将丹酚酸或其衍生物与黄连素以1∶50~200的重量体积比溶于有机溶剂中,丹酚酸或其衍生物与黄连素以1∶1~10的摩尔比混合,搅拌1~5小时,析出沉淀,常规过滤,干燥即得丹酚酸黄连素复盐。
8.如权利要求7所述的丹酚酸黄连素复盐的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂是指无水乙醇、丙酮、甲醇或其它能使二者共同溶解的有机溶剂。
9.权利要求1所述丹酚酸黄连素复盐在制备治疗慢性肝病和糖尿病及其并发症,慢性肝病并发糖尿病的药物中应用。
10.如权利要求9所述丹酚酸黄连素复盐在制备治疗慢性肝病和糖尿病及其并发症,慢性肝病并发糖尿病的药物中应用,其特征在于,所述的丹酚酸黄连素复盐可制成任何一种药剂学上所述剂型的药物。
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