CN104739851A - 淫羊藿苷或其衍生物或其盐的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明关于一种淫羊藿苷或其衍生物或其盐作为唯一活性成分在制备血管紧张素转换酶抑制剂类药物中的用途，其不仅可用于高血压的治疗，还可用于高血压伴心力衰竭、高血压伴糖尿病肾病及心肌缺血的治疗，疗效好，副作用小。本发明所述淫羊藿苷来源于淫羊藿药材，药材供给充足，提取分离方法成熟，易于产业化推广应用。

Description

淫羊藿苷或其衍生物或其盐的新用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及淫羊藿苷或其衍生物或其盐的医药新用途。

背景技术

肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAS)在高血压发生和发展中起重要作用。高血压时，人体血液循环中过多的血管紧张素Ⅱ直接引起血管收缩、血压升高；组织中过多的血管紧张素Ⅱ则产生对组织器官长期的损伤。血管紧张素转换酶抑制剂，是指直接针对血管紧张素转换酶为作用靶点的一类新型药物，它通过抑制血管紧张素转换酶而阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ生成，减慢缓激肽的降解，升高缓激肽水平，促进一氧化氮和前列腺素生成，产生舒血管效应。血管紧张素转换酶抑制剂在降低外周血管总阻力、降低血压的同时，能扩张冠状动脉、改善心功能；改善肾血流量和肾小球滤过率；血管紧张素转换酶抑制剂的应用对葡萄糖代谢无不良影响，并可降低胆固醇和甘油三酯，还可增加胰岛素敏感性；对尿酸代谢也无不良影响，利钠、利尿且无低钾低镁症。血管紧张素转换酶抑制剂不仅抑制血液循环中的相关紧张素转换酶，而且抑制组织中的相关紧张素转换酶，从而减少机体内血管紧张素Ⅱ的过度生产，发挥控制血压，保护靶器官的作用。鉴于血管紧张素转换酶抑制剂作用机理的上述特点，血管紧张素转换酶抑制剂目前已作为临床治疗高血压的药物，不仅具有降压作用强、副作用小的疗效特点，尤其对心脏、血管和肾脏等靶器官具有良好的保护作用，适用于各种程度的高血压病的治疗。同时，血管紧张素转换酶抑制剂尚可作为临床治疗心力衰竭及糖尿病肾病的重要治疗药物。

目前已发现并用于临床的代表性的血管紧张素转换酶抑制剂包括依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利等，它们都是化学药。化学药存在一定的副作用，例如咳嗽、致高钾等，在临床上使用受到一定程度的限制，因此，有必要开发一种安全、无毒副作用的可供临床使用的血管紧张素转换酶抑制剂类药物。相比化学药而言，中药或天然药物在安全性方面具有一定优势，而目前关于天然药物应用于制备血管紧张素转换酶抑制剂类药物的研究报道还很少。因此，从天然药物原料中筛选研究和发现具有血管紧张素转换酶抑制活性的新药，可具有良好的临床应用价值和市场前景。

中药淫羊藿是传统的补肾壮阳药，具有补肾益阳之功效，肾阳上煦则心阳得养，心肾协调，便痰浊得化，心脉得通。经临床疗效表明，淫羊藿不仅能改善大部分病人的症状，缓解心绞痛，还能改善心电图。现代药理研究表明，淫羊藿有效成分及其提取物具有广泛的生理活性，并发现许多新的药理作用及新用途，例如淫羊藿有降血压、降血脂及改善“紫舌症”的作用，对气滞血瘀的患者疗效尤著。还有研究发现淫羊藿中淫羊藿总黄酮及淫羊藿苷均有扩张脑血管、降低脑血流阻力、增加脑血流量，对于脑供血不足有治疗作用，见【刘崇铭，王敏，梁利春.沈阳药科大学学报.1995年第12卷第3期】。第200510004885.3号中国专利还公开了淫羊藿苷在制备治疗冠心病药物中的应用。此外，淫羊藿苷还具有能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢，补肾壮阳、抗衰老、抗肿瘤等功效。

然而，至今为止尚未见淫羊藿苷或其衍生物或其盐用于制备血管紧张素转换酶抑制剂类药物的相关报道。

发明内容

针对上述情况，本发明的目的在于提供一种安全、有效的天然的血管紧张素转换酶抑制剂类药物。本发明人经过大量试验研究发现，淫羊藿苷具有良好的抑制血管紧张素转换酶的活性。在此基础上，本发明提供以淫羊藿苷作为有效药用成分的血管紧张素转换酶抑制剂类的药物，可被用作为治疗高血压、肺动脉高压、慢性充血性心力衰竭、高血压伴心力衰竭、肾病、糖尿病肾病、高血压伴糖尿病肾病的药物。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术手段是提供淫羊藿苷或其衍生物或其盐作为唯一活性成分在制备血管紧张素转换酶抑制剂类药物中的用途，所述淫羊藿苷具有式（Ⅰ）的化学结构，

淫羊藿苷的药学上可接受的盐，可以是酸加成盐或与碱所成的盐。具体可例举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐；或者，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱所成的盐；或者，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱所成的盐；与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物所成的盐或铵盐等。

在一些具体实施方式中，所述淫羊藿苷提取自为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim.、箭叶淫羊藿Epimedium sagittatum Maxim.、柔毛淫羊藿Epimedium pubescens Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥茎叶。

本发明所述淫羊藿苷可以是从天然植物中提取制备而来的，并且不局限于上述例举的几种植物；并且还可以是化学合成的。对于淫羊藿苷的来源或制备方法，在此不作限制。在一具体实施方式中，本发明所述淫羊藿苷参照申请号为201210237057.4的中国专利申请中公开的方法制备。

本发明的另一目的在于提供一种抑制血管紧张素转换酶活性的药物组合物，其由治疗有效量的淫羊藿苷或其衍生物或其盐和药学上可接受的载体组成。在一具体实例中，所述所述抑制血管紧张素转化酶活性的药物组合物由治疗有效量的淫羊藿苷和药学上可接受的载体组成，按药剂学上常规的制剂手段，制备成符合临床需求剂型，例如口服制剂或注射剂。

本发明可获得的有益效果至少包括：

1.本发明提供了淫羊藿苷的一种新的药用价值，即抑制血管紧张素转换酶活性的作用；

2.本发明提供的淫羊藿苷或其衍生物或其盐在作为血管紧张素转换酶抑制剂药物的有效活性成分使用时，可具有较强抑制血管紧张素转换酶活性的作用，不仅可用于高血压的治疗，还可用于高血压伴心力衰竭及高血压伴糖尿病肾病的治疗，疗效好，副作用小。

3.本发明所述淫羊藿苷来源于淫羊藿药材，药材供给充足，提取分离方法成熟，易于产业化推广应用。

4.本发明提供了一种由治疗有效量的淫羊藿苷或其衍生物或其盐和药学上可接受的载体组成的药物组合物，为临床上提供了一种天然的新型血管紧张素转换酶抑制剂，且其安全有效。

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常按照常规实验方法进行。

实施例淫羊藿苷抑制血管紧张素转换酶活性试验

分别取卡托普利以及淫羊藿苷，其中卡托普利配制成浓度为0.287μg/mL的溶液，淫羊藿苷配制成浓度为0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125mg/mL的溶液。以卡托普利为阳性对照药物。

ACE酶促反应体系优选为：底物马尿酰-组氨酰-亮氨酸(HHL)的浓度为0.325mM,酶浓度为2*10^-3U。空白对照组组成为：100μLHHL、20μL硼酸缓冲液和80μLACE酶促反应体系；对应样品组组成为：100μLHHL、20μL抑制溶液（阳性药或淫羊藿苷溶液）和80μLACE酶促反应体系。37℃保温60min后加入1mol/L的HCl80μL溶液终止反应，加1mol/L80μL NaOH调节pH值至7.0左右，得到反应液。将该反应液用0.45μm滤膜过滤，用HPLC法分别检测空白对照组、各样品组中马尿酸的峰面积，采用下面公式计算药物对ACE的抑制率：

在本发明的一具体实例中，采用的HPLC色谱条件优选为：流动相：乙腈-水（0.1%甲酸和0.1%三乙胺）21:79；检测波长：228nm；流速：1.0ml/min；进样量：10uL；柱温：室温。

阳性对照药物卡托普利以及不同浓度的淫羊藿苷及对血管紧张素转换酶（ACE）抑制率的实验结果见表1。

表1不同浓度淫羊藿苷及卡托普利对ACE的抑制作用

由表1可见，淫羊藿苷对血管紧张素转换酶活性具有较强的抑制作用。在浓度为0.03125mg/mL时，抑制率可达85.06%。浓度为0.125mg/mL时，接近阳性对照药物卡托普利的抑制率。

通过上述体外实验证明淫羊藿苷具有显著的血管紧张素转换酶抑制活性，可为临床上提供一种新的用药选择，能有效地抑制血管紧张素转换酶活性，可用于高血压或心肌缺血的治疗，具有疗效显著、原料来源充足、安全无副作用等特点。

以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (2)

1.淫羊藿苷或其衍生物或其盐作为唯一活性成分在制备血管紧张素转换酶抑制剂类药物中的用途，所述淫羊藿苷具有式（Ⅰ）的化学结构，

2.一种抑制血管紧张素转化酶活性的药物组合物，其由治疗有效量的淫羊藿苷或其衍生物或其盐和药学上可接受的载体组成。