CN1733013A - 毛冬青注射剂新的给药途径及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗冠状动脉硬化性心脏病,血栓闭塞性脉管炎,中心性视网膜炎、小儿肺炎等疾病的中药注射剂新的给药途径及其制备工艺。该注射剂以毛冬青为原料;本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液,是将原料加水提取三次,减压浓缩,反复醇沉、滤过,(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂),所得提取物调节pH值,滤过,滤液加注射用水近全量,按照制剂学的常规技术制成;新的给药途径:供静脉注射用。
Description
技术领域:
本发明涉及毛冬青注射剂新的给药途径及其制备工艺。
技术背景:
心血管疾病,如冠心病、高血压,是人类致病和死亡的主要原因,占总死亡率的三分之一,在中国其死亡率已经超过癌症。而且随着生活水平的提高,患病人群日益庞大,给患者造成巨大的生命威胁,同时患者多需长期或终身服药,生活质量受到严重影响,也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
目前,治疗冠心病的中西药很多,但是西药多少有一些副作用,而且在心血管疾病的治疗方面几乎没有有效的方法。中医中药在治疗心血管疾病方面具有一定的特色,利用活血化瘀方法治疗心血管疾病有了一定的效果,成为近年来心脑血管疾病领域研究的热点。但是治疗上如果一味强调活血化瘀,则会伤及人体正气,加重正气的亏虚,临床会出现诸如疗效不稳定,心电图改善率较较低,长期服用引发心慌气短等现象。
毛冬青为冬青科植物毛披树的干燥根,味苦、涩、性平,含多种黄酮甙等成份,能活血化淤,清热解毒。药理作用是扩张冠状动脉,降压,扩张周围血管,促进血管弹性恢复,降血脂,降胆固醇。毛冬青注射液采用毛冬青为原料加工制备而成。
毛冬青注射液能显著提高耐缺氧能力,增加心脏冠脉流量,减慢心率,对抗急性心肌缺血,增加心肌营养性血流量;显著增加冠脉流量,降低冠脉阻力,同时减少心肌耗氧量;增大心搏幅度;改善心肌血氧的供求平衡,对防治冠心病,缓解心绞痛发作是有益的,动脉的收缩作用,对肾脏血管床有明显的扩张作用,而改造肾组织的微循环从而改善肾功能。毛冬青具有扩张外周血管,增加血流量,抑制血小板聚集,降低血液粘度,降低毛细血管的通透性,抗血栓的形成,改善瘤床血供,提高肿瘤局部血氧含量,从而增加肿瘤组织的放射敏感性。
因此,临床上广泛应用于治疗冠心病、心绞痛、缺血性脑中风、慢性肾炎、小儿急性上呼吸道感染、高胆固醇血症、高血压、高血压性脑病、肿瘤、血栓性静脉炎、肾炎、肾衰及外科感染性外伤等疾病。
但是,在临床应用方面毛冬青注射液采用肌内注射方法,通过组织吸收,速度较慢,剂量较小,而且既增加患者的痛苦,还会造成注射局部硬结,甚至肿痛,继发感染,经常打针还容易导致″臀肌挛缩症″。该用药方法明显的限制其临床应用。因此,针对此问题,我们开发了静脉给药途径,克服了吸收慢、起效时间长的缺点。既增加了临床有效剂量,又能够较快吸收,血药浓度较高,提高了生物利用度,为临床应用更为方便,能够更好的为患者服务。
发明内容:
本发明提供一种关于毛冬青注射液新的给药途径及其制备工艺。
本发明所涉及的毛冬青注射剂主要用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
本发明所涉及的制剂类型,包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液)、特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
对中药原料的提取、精制包括以下步骤:
a:提取物的制备:
取毛冬青,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,测定含量。
b:用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料,经过制剂学常规技术制得注射剂;
其中
(1)注射液的制备步骤如下:将上述提取物加注射用水使每1ml含毛东青提取物20mg,调节pH值,滤过,灌封,即得。
(2)冻干粉针剂的制备步骤如下:将上述所得提取物调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,滤液灌装于20ml的西林瓶中,每瓶装5~7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3~5小时后抽真空。冷凝温度保持不变,24小时后,开箱,制成冻干品,压盖,蜡封,贴签,即得;
(3)无菌粉末的制备步骤如下:将上述所得提取物调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾,制成无菌粉末,包装,贴签,即得。
(4)注射用浓溶液的制备步骤如下:将上述所得提取物调节pH值,用微孔滤膜(0.22μm)滤过,滤液在无菌条件下减压浓缩至适量,灌封,灭菌,即得。
(5)5%葡萄糖注射液的制备步骤如下:将上述所得提取物加入适量葡萄糖,搅拌均匀,调节pH值,加注射用水至规定量,用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明,灌封,灭菌,即得。
(6)0.9%氯化钠注射液的制备步骤如下:将上述所得提取物加入适量氯化钠,搅拌均匀,调节pH值,加注射用水至规定量,用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明,灌封,灭菌,即得。
以上配方组成中,中药原料药的重量是以生药计算的,每1份可以是1克,也可以是公斤或吨,如果用克为单位,该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指,制成的成品药物制剂,如注射液1000支每次的用量是1~3支(或瓶)。
以上组成是按重量作为配比的,在生产时可按照相应比例增大或减少,如大规模生产可以以公斤为单位,或以吨为单位,小规模生产也可以以毫克为单位,重量可以增大或者减小,但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
本发明毛冬青注射剂,制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度,可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中,在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒,然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性,可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻,并在真空下将水除去。
本发明毛冬青注射制剂,如注射液,在使用时可以用一次性注射器吸取1~3支,采用肌肉注射,也可以将药物液体用0.9%生理盐水10~40ml稀释后,静脉注射,在5~8分钟内缓慢推注;也可以稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250~500ml,静脉滴入。对于冻干粉针剂,可以用灭菌注射用水溶解后,采用上述方法给药。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果:
为了证明新的给药途径和原来该药途径的疗效是否等效,抑或是哪一种更有效,我们做了临床前的动物实验,具体方法与结果如下:
一、对肾血管性高血压的影响
(一)材料和方法
1、动物模型建立和分组 纯种雄性SD大鼠30只,鼠龄60~90天,体重90~120g,用颗粒型普通大鼠饲料及自来水喂养。(1)肾性高血压模型:采用双肾双夹法肾血管性高血压大鼠模型方法制备。术后60天,用大鼠心率血压仪,经尾静脉测定收缩压,最低血压22.25Pa,最高血压38.65kPa,平均血压为28.69±2.56kPa,所有大鼠形成了稳定性高血压。(2)脑出血模型:于肾性高血压模型制备60天后,用2%戊巴比妥钠2.3ml/kg体重腹腔注射麻醉,无菌操作下沿矢状缝切开头皮,根据大鼠大脑专用立体定位图谱,确定内囊位置,用牙科长针钻孔,取新鲜肝素化大鼠自体股动脉血流50uL,在13.3kPa压力下注入大鼠右侧内囊,用骨蜡封闭颅骨钻孔,缝合头皮,有感染者用青霉素抗感染治疗。(3)分组:随机将大鼠分为治疗组17只、对照组13只。
2、治疗方法 治疗组用毛冬青注射液20mg/kg体重尾静脉注射,每日一次,连用14天。对照组采用相同剂量的毛冬青注射液肌肉注射,每日一次,连用14天。(毛冬青注射液由三门峡市第二制药厂提供,批号:国药准字Z41020725,规格:2ml/支)
3、观察指标
(1)临床征象 脑出血病理模型术后,记录大鼠意识形态、活动、进食、精神及毛发改变等。
(2)血液流变学 两组动物于治疗后第14天心脏取血,肝素抗凝,采用全套毛细血管粘度计检查。观察项目:全血粘度(低切、高切)、血浆粘度、血沉、红细胞压积、纤维蛋白原。
(3)脑组织病理形态学 两组大鼠于治疗14天后断头处死,取脑,置10%福尔马林液中固定。一周后,沿原血肿部位额状面垂直切开,肉眼观察原病灶血肿吸收情况。取病灶及灶周组织,脱水,石蜡包埋,切片,HE染色,光镜下观察。
(4)统计学分析 采用t检验
(二)结果
1、临床征象 脑出血病理模型术后,大鼠在6~8h内清醒,清醒后,头颈部向病灶侧旋转,并有不同程度的对侧肢体瘫痪,爬行时易向患侧跌倒,针刺瘫痪侧肢体无反应或反应迟钝。大鼠表现为活动少,蜷缩,毛耸粗糙,食量下降。毛冬青静脉给药组在6~7天时,活动及进食正常,毛耸消失;肌肉给药组大鼠在治疗8~11天时活动及进食正常,毛耸消失,没有死亡。
2、血液流变学 见下表,从表中可以看出,治疗后静脉组血液流变学各项指标均较对照组低,尤以低切降低更加明显(P<0.05,血沉除外)。
两组大鼠治疗后血液流变学指标比较
项目 | 静脉组 | 肌肉组 | P值 |
低切高切血浆粘度血沉红细胞压积 | 7.15±2.05.24±1.31.59±0.21.70±1.542.67±5.5 | 14.35±2.38.27±1.091.86±0.32.75±1.545.68±3.9 | <0.01<0.01<0.05<0.05<0.05 |
纤维蛋白原 | 1.82±0.05 | 2.30±0.35 | <0.01 |
3、脑组织病理形态学
(1)肉眼观察 静脉给药组有3只大鼠原血肿部位分别有一0.5×0.5mm、0.5×1mm小腔隙,内有淡黄色液体,余下14只大鼠原血肿部位已修复。肌肉给药组原血肿部位均留有一小腔隙,最小0.5×0.5mm、最大1×1.2mm,内有淡黄色液体。肌肉给药组有一只大鼠枕叶皮质下有一0.5×0.5mm新鲜出血灶。静脉给药组没有发现新鲜出血灶。
(2)组织学观察 静脉组血肿消除,坏死灶明显缩小,炎性细胞浸润基本消退(+),毛细血管增尘活跃(+++),有大量的星形胶质细胞和胶原纤维增生(+++):肌肉组坏死病灶明显,有大量炎性细胞浸润(+++),格子细胞增生不明显,毛细血管、星形胶质细胞和胶原增生甚少(+)。
(三)讨论 在本实验中,我们采用肾血管性高血压大鼠模型比较两种给药途径的临床效果差异,实验结果显示,两组大鼠没有死亡现象,治疗后静脉给药组大鼠临床症状恢复较肌肉给药组早,血液流变学低切、高切、血沉、红细胞压积、血浆粘度、纤维蛋白原均较腹腔组低,尤以低切降低为著。低切变率时的全血粘度主要于红细胞的聚集能力。脑组织病理形态学观察显示,静脉给药组血肿吸收快,毛细血管增生较肌肉对照组活跃、胶质细胞和胶原纤维增生较对照组明显,而且无再出血现象。表明毛冬青注射液静脉给药能够降低大鼠红细胞聚集性,降低血液粘度,促进毛细血管增生,改善微循环,加速血肿吸收和脑组织修复,从而大大改善临床症状。
二、毒理:
急性毒性试验表明,小鼠尾静脉注射毛冬青注射液未测出LD50;
长期毒性试验:小鼠分组,每日尾静脉注射一次,连注90d,结果,给药组小鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测,试验结果均未发现任何毒副反应;血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述,毛冬青注射液是一种较好的心脑血管用药,对冠心病、心绞痛、缺血性脑中风、慢性肾炎、小儿急性上呼吸道感染、高胆固醇血症、高血压、高血压性脑病、肿瘤、血栓性静脉炎、肾炎、肾衰、葡萄球膜炎外科感染性外伤等疾病的治疗具有重要的临床意义,且改变原宋的肌肉给药为静脉给药,能够明显增强其临床疗效,加之无明显的毒性,长期应用安全,因此,值得临床进一步推广应用。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,包括但不限于下列实施例。
实施例1:
本发明注射液的制备方法:
取毛冬青600g,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,测定含量,加注射用水(至2000ml)使每1ml含毛东青提取物20mg。调节pH值,滤过,灌封,即得1000支(2ml/支)
实施例2:
本发明冻干粉针剂的制备方法:
取毛冬青600g,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,向滤液中加入甘露醇200g,搅拌均匀,测定含量。调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,滤液灌装于20ml的西林瓶中,每瓶装5ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3~5小时后抽真空。冷凝温度保持不变,24小时后,开箱,制成冻干品,压盖,蜡封,贴签,即得1000支(400mg/支)
实施例3:
本发明无菌粉末的制备方法:
取毛冬青600g,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,测定含量。调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾,制成无菌粉末,包装,贴签,即得1000支(200mg/支)
实施例4:
本发明注射用浓溶液的制备方法:
取毛冬青600g,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,测定含量。调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液在无菌条件下减压浓缩至500ml,灌封,灭菌,即得500支(1ml/支)。
实施例5:
本发明5%葡萄糖注射液的制备方法:
取毛冬青300g,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,向滤液中加入50g葡萄糖,搅拌均匀,调节pH值,加注射用水至1000ml,用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明,灌封,灭菌,即得。
实施例6:
本发明0.9%氯化钠注射液的制备方法:
取毛冬青300g,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,向滤液中加入9g氯化钠,搅拌均匀,调节pH值,加注射用水至1000ml,用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明,灌封,灭菌,即得。
Claims (7)
1.一种新的毛冬青注射剂,其特征在于由毛冬青为原料加工制备而成。
2.权利要求1的新的给药途径,指毛冬青注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
3.权利要求2的制剂类型,包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液)、特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
4.权利要求3的注射剂,其特征在于,是冻干粉针剂。
5.权利要求4的注射剂,其特征在于,制剂中含有赋形剂,赋形剂选自:甘露醇、山梨醇、乳糖。
6.权利要求1-5任何一项注射剂的制备方法,其特征在于,经过以下步骤:
a:提取物的制备:
取毛冬青,加注射用水煎煮三次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.18(50℃),加乙醇使含醇量达70%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,放冷至室温,加注射用水至相对密度1.08,用10%盐酸溶液调节pH值至2.0~3.0,静置使沉淀,滤过,滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5,冷藏放置12小时,滤过,滤液减压浓缩成相对密度为1.20~1.23(50℃),加乙醇使含乙醇量达75%,冷藏放置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇,测定含量。
b:用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料,经过制剂学常规技术制得注射剂。
7.权利要求1-6任何一项注射剂的制备方法,其特征在于,经过以下步骤:
其中:
(1)注射液的制备步骤如下:将上述提取物加注射用水使每1ml含毛东青提取物20mg,调节pH值,滤过,灌封,即得。
(2)冻干粉针剂的制备步骤如下:将上述所得提取物调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,滤液灌装于20ml的西林瓶中,每瓶装5~7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3~5小时后抽真空。冷凝温度保持不变,24小时后,开箱,制成冻干品,压盖,蜡封,贴签,即得;
(3)无菌粉末的制备步骤如下:将上述所得提取物调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾,制成无菌粉末,包装,贴签,即得。
(4)注射用浓溶液的制备步骤如下:将上述所得提取物调节pH值,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液在无菌条件下减压浓缩至适量,灌封,灭菌,即得。
(5)5%葡萄糖注射液的制备步骤如下:将上述所得提取物加入适量葡萄糖,搅拌均匀,调节pH值,加注射用水至规定量,用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明,灌封,灭菌,即得。
(6)0.9%氯化钠注射液的制备步骤如下:将上述所得提取物加入适量氯化钠,搅拌均匀,调节pH值,加注射用水至规定量,用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明,灌封,灭菌,即得。
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PB01 | Publication | ||
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Liu Lu Document name: Notification before expiration of term |
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |