CN102499926A - 毛冬青皂苷化合物的用途 - Google Patents

Abstract

毛冬青皂苷化合物的用途，涉及医药领域，具体涉及一种五环三萜类毛冬青皂苷化合物用于制备心血管系统疾病的药物。冬青皂苷化合用于制备由心肌缺血缺氧引起的心血管系统疾病的药物，所说的毛冬青皂苷化合物是指用下式所示的化合物其中：R为H或β-D-葡萄糖，β-D-葡萄糖的结构式为：

Description

毛冬青皂苷化合物的用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种五环三萜类毛冬青皂苷化合物用于制备心血管系统疾病的药物。

背景技术

中药材毛冬青为冬青科冬青属植物毛冬青(Ilex pubescens Hook.et Am.)的干燥根，是我国南方常用中药，广泛分布于中国南方各省，主产于广西、广东省。具有活血通脉、消肿止痛、清热解毒之功效，临床上广泛用于治疗冠心病、心绞痛、血栓闭塞性脉管炎等。

毛冬青及其制剂主要收载于地方药品标准中，中国药典77年版也曾收录过，目前该制剂主要是毛冬青片剂、胶囊和注射剂等，有关毛冬青的专利也很多，但都是毛冬青的提取物制备，相关制剂制备及应用。

毛冬青是有着广泛用途的药材，其药理作用的研究主要集中于心血管系统方面，但均为毛冬青的提取物或其制剂，对于其有效成分的药理研究报道极少。在文献“毛冬青皂苷ilexsaponinA1的制备及其药理活性研究”中，周园等报道了从毛冬青药材中分离制备三萜皂苷ilexsaponinA1，并有一定的抗凝血及抗血栓作用(中药材，2011，34(5)：765-767)。

毛冬青的化学成分研究报道较多，KAZUYUKI HIDAKA等从毛冬青根中首次分离得到二个五环三萜皂苷，苷元命名为ilexgenin A(毛冬青皂苷元A)，苷为ilexsaponin A1(毛冬青皂苷A1)见文献phytochemistry，1987，26(7)：2023-2027)，其后，国内文献也有报道毛冬青中含有此二种皂苷成分，见文献“毛冬青化学成分研究”中国药学杂志，2008，43(10)：732-736中报道了毛冬青中分离得到ilexgenin A，ilexsaponin A1等14种成分，其中皂苷成分有10种。文献“中药新药与临床药理”2011，22(2)：187-189报道了毛冬青根中含有很多的五环三萜类皂苷，其中毛冬青皂苷A1(ilexsaponinA1)含量较高，达1％以上，因此，毛冬青中五环三萜类化合物的开发利用有很好的经济价值。

发明内容

本发明的目的是从冬青科植物毛冬青(Ilex pubescens Hook.et Am.)植物中提取分离到的五环三萜皂苷有效成分用于制备心血管系统疾病的药物。

本发明的技术方案是：取毛冬青皂苷化合用于制备由心肌缺血缺氧引起的心血管系统疾病的药物，所说的毛冬青皂苷化合物是指用下式所示的化合物

其中：R为H或β-D-葡萄糖，β-D-葡萄糖的结构式为：

当式中的R为H时，化合物名为毛冬青皂苷元A(ilexgenin A)，当式中R为β-D-葡萄糖基时，化合物名为毛冬青皂苷A1(ilexsaponin A1)。

该化合物可以从冬青科植物毛冬青(Ilex pubescens Hook.et Am.)的干燥根中提取分离制得到，见文献：phytochemistry，1987，26(7)：2023-2027。

取毛冬青药材(Ilex pubescens Hook.et Am.)用90-95％的乙醇提取，浓缩，浓缩物用硅藻土、或硅胶、或石英砂分散后于连续提取分离器中，先用中低极性的有机溶剂，如二氯甲烷，乙醚，石油醚等的一种或二种混合溶剂加热回流提取，溶剂回收，得毛冬青皂苷元A(ilexgenin A)粗品，再用甲醇或乙醇重结晶得毛冬青皂苷元A(ilexgenin A)，含量达98％以上；残渣再用较强极性的溶剂，如氯仿，乙酸乙酯，丙酮，乙醇，甲醇等的一种或二种混合溶剂加热回流提取，回收溶剂，得到毛冬青皂苷(ilexsaponin A1)粗品，用有机溶剂重结晶，得到毛冬青皂苷A1(ilexsaponin A1)，含量达98％以上。

以下通过试验证明本发明提供的毛冬青皂苷化合物用于制备由心肌缺血缺氧引起心血管系统疾病药物的用途

1.毛冬青皂苷元A与毛冬青皂苷A1对大鼠垂体后叶素性急性心肌缺血模型心电图的影响

取心电图筛选正常用的SD大鼠70只，♀、♂各半，随机分为7组，每组10只，分别为正常组、模型组、维拉帕米组剂量物0.9mg/kg、毛冬青皂苷元A和毛冬青皂苷A1低、高剂量组分别物50、100mg/kg。毛冬青组大鼠均在实验当日灌胃给药，维拉帕米组静脉注射给药，正常组和模型组ig相应体积的CMC-Na溶液。灌药50min后，用3％戊巴比妥钠(1ml/kg)腹腔注射麻醉，10min后将其固定，接二道生理记录仪，记录心电图。随后静脉注射垂体后叶素(0.5u/kg)，记录心电图。与注射垂体后叶素前心电图相比，以ST段的上升幅度变化，作为评价心肌缺血程度的指标。

结果见表1，注射垂体后叶素前几分钟各组ST段上抬变化并无显著性差异，此后10分钟以后，模型组与毛冬青皂苷元A和毛冬青皂苷A1的低、高剂量组剂量分别为50、100mg/kg、维拉帕米组相比有明显差异。

表1毛冬青皂苷元A、毛冬青皂苷A1对大鼠垂体后叶素性急性心肌缺血模型心电图的影响

注：与正常组比较：#P＜0.05；与模型组比较：*P＜0.05

2.对心肌缺氧小鼠存活时间的影响

取清洁级ICR小鼠70只，♀、♂各半，随机分为7组，每组10只，分别为正常组、模型组、阳性对照组用心得安剂量为20mg/kg、毛冬青皂苷元A和毛冬青皂苷A1低、高剂量组分别为50、100mg/kg。灌胃给药，正常组和模型组灌胃给予CMC-Na。灌胃给药1h后，正常组皮下注射等容量生理盐水，其余各组皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg，15min后放入装有15g钠石灰的250mL广口瓶中，立即密闭瓶口，记录缺氧状态下小鼠存活时间。

结果见表2，实验表明，毛冬青皂苷元A和毛冬青皂苷A1低、高剂量组对异丙肾上腺素致心肌缺氧小鼠存活时间有延长作用。其中毛冬青皂苷元A高剂量组，毛冬青皂苷A1低、高剂量组有明显作用(P＜0.05)。

表2毛冬青皂苷元A、毛冬青皂苷A1对心肌缺氧小鼠存活时间的影响

注：与正常组比较：##P＜0.01；与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01

3.毛冬青皂苷元A，毛冬青皂苷A1的小鼠急性毒性试验

取毛冬青皂苷元A，毛冬青皂苷A1，剂量分别为1.25、2.5、5、10g/kg，分别给小鼠灌胃，两周内未见死亡及其它异常反应发生，无法测出受试药物小鼠灌胃的LD50。小鼠以最大浓度、最大体积，24h内三次灌胃给药后无明显毒性反应，一周内亦无死亡。测得小鼠灌胃给药的最大给药量，毛冬青皂苷元A为60g/kg。毛冬青皂苷A1为60g/kg。

以上结果初步表明毛冬青皂苷元A，毛冬青皂苷A1，可以用于制备由于心肌血、缺氧引起的心血管系统疾病药物，其优点是毒性低，可以单一成分应用，或二个成分合并应用。将其与口服制剂辅料混合制成片剂，软胶囊，硬胶囊，咀嚼片，含片，糖桨剂，混剂，颗粒剂等口服制剂，也可制成注射剂。

实施例1毛冬青皂苷元A，毛冬青皂苷A1的制备

取毛冬青药材(Ilex rotunda Thunb.)20Kg，用95％的乙醇提取，浓缩，浓缩物用硅胶分散后于连续提取分离器中，先用二氯甲烷加热回流提取，溶剂回收，得毛冬青皂苷元A粗品，再用乙醇结晶得毛冬青皂苷元A，含量达98.8％(用高效液相色谱法测定)，提取器中的残渣，用乙酸乙酯加热回流提取，回收溶剂，得到毛冬青皂苷A1粗品，用乙醇结晶，得到毛冬青皂苷A1，含量达含量达98.2％(用高效液相色谱法测定)。

实施例2毛冬青皂苷元A片剂的制备

取毛冬青皂苷元A 20g，研成细粉，加入20％淀粉糊约15g，混合，14目筛制粒，于100℃干燥，整粒，加入淀粉2g，硬脂酸镁0.2g，混匀，压制成100片，即得。每片重0.25g，含毛冬青皂苷元A 200mg。

实施例3毛冬青皂苷A1胶囊的制备

取毛冬青皂苷A10g，毛冬青皂苷元A10g研成细粉，加入20％淀粉糊约15g，混合，14目筛制粒，于100℃干燥，整粒，加入淀粉2g，硬脂酸镁0.2g，混匀，过筛，装入胶囊，制成100粒，即得。每粒重0.25g，含毛冬青皂苷A1100mg，毛冬青皂苷元A100mg。

实施例4毛冬青皂苷元A软胶囊的制备

取毛冬青皂苷元A 16g，加入丙二醇0.2g，卵磷脂0.9g，大豆油18g，振动磨超微20分钟，使混匀，制成软胶囊100粒，即得。每粒内容物重0.35g，含毛冬青皂苷元A 150mg。

实施例6毛冬青皂苷A1颗粒剂的制备

取毛冬青皂苷A120.5g，研成细粉，加入糊精25g，乳糖455g，混合均匀，制粒，于80℃干燥，整粒，分装，制100包，即得。每包重5g，含毛冬青皂苷A1 200mg。

实施例7毛冬青皂苷A1缓释片的制备

取毛冬青皂苷A1 12g，研成细粉，过100目筛，HPMC 10.3g，乳糖16g，十二烷基硫酸钠1g过100目筛，混合均匀，加入2％聚维酮(95％乙醇)黏合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃干燥，过18目筛整粒，干颗粒采用外加法加入2％硬脂酸镁，混匀，压片，制成缓释片100片，即得。每片重500mg，含毛冬青皂苷A1 120mg。

实施例8毛冬青皂苷元A滴丸是制备

取毛冬青皂苷元A 10.5g，研成细粉，另取24.6g聚乙二醇4000加热熔融，加入毛冬青皂苷元A，振动磨超微20分钟，使混合均匀，滴制成滴丸，即得。每丸重0.35g，含毛冬青皂苷元A 100mg。

Claims (1)

1.毛冬青皂苷化合物用于制备由心肌缺血缺氧引起的心血管系统疾病的药物，所说的毛冬青皂苷化合物是指用下式所示化合物

其中：R为H或β-D-葡萄糖，β-D-葡萄糖的结构式为：