CN101411711B - 泽泻醇a和泽泻醇a 24-乙酸酯组成的组合物及应用 - Google Patents
泽泻醇a和泽泻醇a 24-乙酸酯组成的组合物及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物及应用，泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物的重量比为1∶0.02～50。本发明运用现代医药理论，提供了一种疗效确切、成分明确、质量可控的治疗高脂血疾病、动脉粥样硬化疾病或脂肪肝疾病的药物，能够满足临床应用的需要。本发明的显著优势在于：患者长期服用泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物不会引起肝脏转氨酶异常升高、不会引起肝内脂肪堆积以及肝脏体积和(或)重量增大。本发明的创造性在于：通过系统研究泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯的特定配比，以增加降血脂、抗动脉粥样硬化和治疗脂肪肝的疗效，降低毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种泽泻降血脂成分组合物及其在医药上的应用。
背景技术
随着人民生活水平的提高，高脂血症、动脉粥样硬化以及脂肪肝的发病率也越来越高。2004年，中国卫生部、国家统计局发布的《中国居民营养与健康现状》中明确指出，我国血脂异常值得关注，成人血脂异常患病率为18.6％，估计全国现有血脂异常人数1.6亿。血脂异常早期无任何感觉，不易被查觉，知晓率仅为25％。
血脂异常引起动脉粥样硬化的机制是目前研究的热点。现有研究结果证实，高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病。以下领域的研究已经证实高胆固醇血症与动脉粥样硬化间的关系：(1)动物实验。(2)人体动脉粥样硬化的组织病理学研究。(3)临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测。(4)遗传性高胆固醇血症易早发冠心病。(5)流行病学研究中的发现。(6)大规模临床降脂治疗试验的结果。
针对不同高脂血症类型开发的各种降血脂药物种类较多，主要分为二种，一种以降低总胆固醇、低密度脂蛋白为主，对降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白作用不明显，如他汀类药物；另一类以降低甘油三酯为主，如贝特类药物。由于他汀类和贝特类药物均有潜在的损伤肝功能的可能，活动性肝病被列为使用他汀类和贝特类药物的禁忌症；长期或大剂量用药有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良发应的机会增多。因此，研究开发更安全的降血脂药物具有重要意义。
泽泻为《中国药典2005年版》一部收载的常用中药，列于卫生部2004年颁布的可用于保健食品的物品名单，是六味地黄丸的主要药材之一。泽泻的化学成分主要为三萜类化合物，包括泽泻醇A(Alisol A)、泽泻醇B(Alisol B)、泽泻醇C(Alisol C)、泽泻醇A乙酸酯、泽泻醇B乙酸酯、泽泻醇C乙酸酯，以及多种脂肪酸、挥发油和植物甾醇等。
现代药理学研究表明，泽泻具有利尿、降血脂、抗脂肪肝、抗炎以及对免疫系统和对心血管系统的作用等。给饲以高脂食物2周后已形成高脂血症的家兔口服泽泻醇浸膏，每日10g生药/kg，虽继续喂以胆固醇等高脂饲料，其血清总胆固醇含量不再继续上升，而对照组继续上升，表明泽泻对高脂血症的家兔有治疗作用。给实验性高脂血症大鼠每日口服泽泻乙醇提取物2.5g/kg、乙醇浸膏的醋酸乙酯提取物800mg/kg，以及醋酸乙酯提取物不溶于醋酸和水混合液的部分800mg/kg，给药10、20、30日时检测血清总胆固醇，其上升幅度均显著低于对照组，尤以后者作用最佳。
经药理实验证明，泽泻中降血脂的活性成分为四环三萜，其中以泽泻醇A 24-乙酸酯的作用最强，泽泻醇C 23-乙酸酯、泽泻醇A、泽泻醇B 23-乙酸酯也都有显著作用。文献报道泽泻醇B 23-乙酸酯的稳定性差，在室温条件下易发生结构转化，不宜制成质量稳定的药品；泽泻醇C 23-乙酸酯在泽泻药材中含量一般低于0.03％，且合成难度较高，开发可行性小。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物及应用，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床应用的需要。
本发明所述的泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物，重量比为：
泽泻醇A∶泽泻醇A 24-乙酸酯＝1∶0.02～50；
优选的重量比为：泽泻醇A∶泽泻醇A 24-乙酸酯＝1∶0.2～1；
最佳的重量比为：泽泻醇A∶泽泻醇A 24-乙酸酯＝1∶0.4。
本发明还涉及一种混合物，其中，包括上述的泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物，泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯的总重量含量大于50％，其余为除了泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯外的其它泽泻提取物，如泽泻醇B(Alisol B)、泽泻醇C(AlisolC)、泽泻醇B乙酸酯、泽泻醇C乙酸酯，以及多种脂肪酸、挥发油和植物甾醇。
本发明还涉及一种药物组合物，包括医药学上可接受的载体和治疗有效量的上述的混合物；
所述药物组合物中，所述的混合物的重量含量为1～99.9％，优选的为？～？％；
所述载体包括填充剂，如淀粉、微晶纤维素或糖粉、赋形剂，如甘露醇、乳糖或硫酸钙，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、改良淀粉或低取代羟丙基纤维素；可采用本领域公知的方法，将所述药物组合物制备成为口服制剂，如片剂、硬胶囊、软胶囊、滴丸或颗粒剂等。
本发明中，所述泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯的来源可以是从泽泻属植物中提取得到，优选为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.更优选为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎。此外，泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯均可以通过半合成和(或)全合成等方法得到；
所述的泽泻醇A的化学结构通式如下：
所述泽泻醇A 24-乙酸酯的化学结构通式如下：
动物试验证明，本发明的泽泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物，对高脂血疾病、动脉粥样硬化疾病或脂肪肝疾病具有显著的治疗效果，可以以所述药物组合物，通过口服途径施加于需要治疗的患者，剂量为20～200mg/天·人，具体可根据患者的病情、年龄等由医师决定。
本发明的药物，毒性较小，长期复用，没有损伤肝功能的可能，大剂量用药，也不会发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良发应的机会不多。
本发明的药效学研究如下：
取体重190-210g的SD雄性大鼠，212只，随机取8只作为空白对照组给予常规饲料，其余104只给予高脂饲料(胆固醇1％，猪油20％，胆盐0.2％，常规饲料78.8％)，2周后测定高脂饲料喂养的各大鼠的血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)。根据TC、TG和LDL-C的升高值进行排序，选取TC、TG和LDL-C均升高的前80只随机分为10组，每组8只，即模型对照组(纯净水)、辛伐他汀组(哈药集团三精制药股份有限公司，批号：0608206，10mg/片，2mg/kg)、非诺贝特组(上海衡山药业有限公司，批号：071001，100mg/片，80mg/kg)、A组(泽泻醇A，40mg/kg)、B组(泽泻醇A 24-乙酸酯，40mg/kg)、C组(泽泻醇A+泽泻醇A 24-乙酸酯，1:1，40mg/kg)、D组(泽泻醇A+泽泻醇A 24-乙酸酯，1∶0.4，重量比，40mg/kg)、E组(泽泻醇A+泽泻醇A 24-乙酸酯，1∶0.1，重量比，40mg/kg)、F组(泽泻醇A+泽泻醇A 24-乙酸酯，1∶2，重量比，40mg/kg)、G组(泽泻醇A+泽泻醇A 24-乙酸酯，1∶5，重量比，40mg/kg)，除空白对照组外，其余各组均继续给予高脂饲料，并于每天早上8:30和16:30分别灌胃给予相应剂量的药物，空白对照组与模型对照组给予等量的纯净水。分别于给药后7天、14天和21天时，眼眶取血，测定血清TC、TG、LDL-C以及谷丙转氨酶(ALT)。于给药后第22天称重，处死动物，取肝脏称重并以索氏抽提法测定肝内粗脂肪含量，所得数据进行统计学处理。结果见表1、2、3、4、5。
表1 不同药物对大鼠血清TC升高的抑制作用n＝8
注：*表示与空白对照组比较P<0.05，**表示与空白对照组比较P<0.01；
▲表示与模型对照组比较P<0.05，▲▲表示与模型对照组比较P<0.01，▲▲▲表示与模型对照组比较P<0.001。
表2 不同药物对大鼠血清TG升高的抑制作用n＝8
注：*表示与空白对照组比较P<0.05，**表示与空白对照组比较P<0.01，***表示与空白对照组比较P<0.001；
▲表示与模型对照组比较P<0.05，▲▲表示与模型对照组比较P<0.01。
表3 不同药物对大鼠血清LDL-C升高的抑制作用n＝8
注：*表示与空白对照组比较P<0.05，**表示与空白对照组比较P<0.01；
▲表示与模型对照组比较P<0.05，▲▲表示与模型对照组比较P<0.01。
表4 不同药物对大鼠ALT的影响n＝8
注：*表示与空白对照组比较P<0.05，**表示与空白对照组比较P<0.01；
▲表示与模型对照组比较P<0.05。
表5 药物对大鼠肝重及肝脏脂肪含量的影响n＝8
注：*表示与空白对照组比较P<0.05，**表示与空白对照组比较P<0.01；
▲表示与模型对照组比较P<0.05。
从表1—4中可以看出，经14天高脂饲料喂养，大鼠血清TC、TG、LDL-C以及ALT均显著升高，与空白对照组比较，差异有统计学意义。经辛伐他汀治疗14天后，大鼠血清TC、LDL-C值均显著下降，而经非诺贝特治疗14天后的大鼠血清TG值与模型对照组比较，显著降低，差异有统计学意义。剂量为40mg/kg的泽泻醇A(A组)或泽泻醇A24-乙酸酯(B组)治疗14天以上，均抑制高脂血症大鼠的血清TC、TG、LDL-C以及ALT值继续升高，而泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组合后给药有疗效增加的趋势，尤其是二者以1:0.4的比例组合时(D组)能使高脂血症大鼠的血清TC、TG以及LDL-C值显著降低，且经21天的给药，不引起大鼠谷丙转氨酶(ALT)升高。
根据表5的结果，高脂饲料喂养5周后，与空白对照组比较，大鼠肝脏重量显著增加，肝内脂肪含量超过肝重量的1/3，表明已经成功建立大鼠脂肪肝模型。经非诺贝特治疗21天后的高脂血症大鼠肝脏增重显著，与普通造模组比较差异有统计学意义；而经泽泻醇A(A组)或泽泻醇A24-乙酸酯(B组)治疗的高脂血症大鼠肝脏增重小于模型对照组，当泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯合用时肝脏增重有减小趋势，尤其以二者比例为1:0.4时(D组)，大鼠肝脏增重更小，且肝内脂肪含量低，与模型组比较差异显著。
结论：经以上实验证实，高脂饲料喂养2周以上能够成功建立大鼠高脂血症模型，且模型大鼠血清TC、LDL-C的升高能被辛伐他汀抑制，血清TG的升高能被非诺贝特抑制，说明本实验采用的动物模型能反应药物的疗效。泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯均有降低高脂血症大鼠血清TC、TG、LDL-C和ALT的作用，且在治疗过程中，不引起大鼠肝脏增重加剧和肝内脂肪比例升高；泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组合物降低TC、TG、LDL-C和ALT的作用明显，尤其以二者比例为1:0.4时降血脂作用增强，且能部分逆转高脂饲料喂养导致的肝重增加和肝内脂肪比例升高，说明该组合物不仅能治疗高脂血症而且有治疗脂肪肝的作用，且对肝脏的副作用小。
鉴于降血脂治疗是动脉粥样硬化的有效治疗手段，可以推断泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组合物可以用于治疗动脉粥样硬化。
本发明的运用现代医药理论，提供了一种疗效确切、成分明确、质量可控的治疗高脂血疾病、动脉粥样硬化疾病或脂肪肝疾病的药物，能够满足临床应用的需要。本发明的显著优势在于：患者长期服用泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组成的组合物不会引起肝脏转氨酶异常升高、不会引起肝内脂肪堆积以及肝脏体积和(或)重量增大。本发明的创造性在于：通过系统研究泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯的特定配比，以增加降血脂、抗动脉粥样硬化和治疗脂肪肝的疗效，降低毒副作用。
具体实施方式
实施例1
药材的提取：
方法1：取泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎1公斤，制成饮片，用7000ml乙酸乙酯回流提取2次，每次0.5小时。合并提取液，减压回收溶剂，得到深褐色浸膏35g。
方法2：取泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎3公斤，粉碎成粗颗粒，用70％乙醇渗漏，合并渗漏液，减压回收溶剂，得到深褐色浸膏115g。
方法3：取泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎2公斤，粉碎成粗颗粒，置于CO2超临界萃取仪中，萃取条件：CO2压力为25～36MPa，萃取温度为40～55℃，萃取时间为1.5h，得到深褐色浸膏61g。
方法4：取泽泻科植物泽泻Alisma orientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎1公斤，制成饮片，用85％甲醇8000ml回流提取3次，每次1.0h，合并提取液液，减压回收溶剂，得到深褐色浸膏47g。
实施例2
泽泻醇A的制备：
方法1：称取实施例1浸膏50g，上硅胶柱(450g)，以石油醚-乙酸乙酯(3:1)洗脱，500ml为1个流份，以HPLC检测，收集目标流份，得到固体1.0g，采用面积归一法测定，纯度大于50％(重量)。
方法2：称取实施例1浸膏10g，上D101型大孔吸附树脂，以20％乙醇洗脱10个柱体积后，改用70％乙醇洗脱5个柱体积，收集70％乙醇洗脱液，减压回收溶剂，得到黄色油状物2g；将2g黄色油状物溶解在65％甲醇中，采用制备级HPLC分离目标化合物。分离条件为：C18柱，流动相为65％甲醇，流速为50ml/min，检测波长208nm。得到纯度为95％(重量)的泽泻醇A100mg。
实施例3
泽泻醇A24-乙酸酯的制备：
方法1：称取实施例1浸膏50g，上硅胶柱(450g)，以石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脱，300ml为1个流份，以HPLC检测，收集目标流份，得到固体0.4g，采用面积归一法测定，纯度大于55％(重量)。
方法2：称取实施例1浸膏20g，上AB-8型大孔吸附树脂，以30％乙醇洗脱10个柱体积后，改用80％乙醇洗脱5个柱体积，收集80％乙醇洗脱液，减压回收溶剂，得到黄色油状物1.5g；将1.5g黄色油状物溶解在68％甲醇中，采用制备级HPLC分离目标化合物。分离条件为：C18柱，流动相为68％甲醇，流速为50ml/min，检测波长208nm。得到纯度为95％(重量)的泽泻醇A 24-乙酸酯60mg。
实施例4
泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物的制备：
方法1：将实施例2和实施例3得到的产品按照1:1混合，得到泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物；
方法2：将实施例2和实施例3得到的产品按照1:0.4混合，得到泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯组成的组合物；
方法3：称取实施例1深褐色浸膏20g，上硅胶柱(400g)，以石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脱，每150ml为1个流份，以HPLC检测，收集目标流份，回收溶剂，得到固体2g，采用面积归一法计算含量，含泽泻醇A和泽泻醇A 24-乙酸酯总重量为62％，二者重量比例为1:0.35。
实施例5～7
称取实施例4泽泻降血脂成分组合物10g，加入淀粉8g，微晶纤维素2g，硬脂酸镁0.2g，混合均匀，采用本领域公知的方法，制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
实施例8
称取实施例4泽泻降血脂成分组合物10g，溶解于10ml乙醇中，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)4g，水浴上搅拌挥去溶剂，于真空干燥箱内60℃干燥2h，粉碎，过20目筛，填充胶囊，获得胶囊剂。
Claims (6)
1.泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组成的组合物，其特征在于，重量比为：泽泻醇A∶泽泻醇A24-乙酸酯＝1∶0.4～1。
2.一种混合物，其中，包括权利要求1所述的泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组成的组合物，泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯的总重量含量大于50％。
3.根据权利要求2所述的混合物，其特征在于，还包括除了泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯外的其它泽泻提取物。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括医药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求2或3所述的混合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、硬胶囊、软胶囊、滴丸或颗粒剂。
6.权利要求1所述的泽泻醇A和泽泻醇A24-乙酸酯组成的组合物在制备治疗高脂血疾病、动脉粥样硬化疾病或脂肪肝疾病药物中的应用。
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