CN101199806A - 一种治疗腹泻的药物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗腹泻的药物制剂及其制备方法和质量控制方法，是由下列重量百分比的药物组成：石榴、锁阳、扁蕾、红花、龙骨、大蒜、黑冰片、肉桂、荜茇、五灵脂、豆蔻、益智、寒水石。本发明药物具有抗病毒以及收敛、止泻的功效，能有效防治急、慢性腹泻，轮状病毒性肠炎等。

Description

一种治疗腹泻的药物及其制备方法和质量控制方法

技术领域：

本发明涉及一种蒙药及其制备方法和质量控制方法，特别是一种治疗腹泻的蒙药及其制备方法和质量控制方法。

背景技术：

腹泻病是一种常见病，在美国每年就有九千多万的腹泻患者。国内尤其是乡村卫生条件相对较差的地方，腹泻发病率更高。在我国儿童中，腹泻病是仅次于呼吸道感染的第二位常见病、多发病，2岁以内小儿发病率最高。据不完全统计，我国婴儿占全国人口数的8％，约9600万人，按90％的发病率统计，约8000万小儿患过腹泻，而且小儿腹泻是一个反复发病的过程，很多儿童患病不只一次。

腹泻的最大危害是可诱发一系列并发症，如营养不良、维生素缺乏、贫血、降低身体的抵抗力，其中脱水、酸中毒是急性腹泻的主要致命原因。而最新统计分析表明，低血糖、心和脑血管意外是造成老年人急性腹泻致死的不容忽视的并发症。

蒙医理论认为，由于腹泻损耗大量体液，致使赫依、协日、巴达干的相对平衡失调，影响健康。小儿三根未健全，脏腑娇嫩，尤其胃肠道功能娇弱，如果食用污染，变质或过凉、过热食物或受寒冷暑热之气，或因惊吓而引起食物不消，可致精华糟粕分离不畅，则出现溏泻。小儿属巴达干体质，所以巴达干的偏盛或偏衰都直接危害机体而致病。腹泻是由于消化协日、腐熟巴达干、调火赫依的功能失调，巴达干协日所致大量体液丢失，协日增多，巴达干耗竭，便出现一系列临床症状。因此，针对腹泻的治疗，开发高效、速效、安全的药物具有十分重要的意义。在这方面蒙药也有很多配方，但多为传统的方法，如阿拉善盟蒙医药研究所著名主任医师阿拉腾图娅发明的并经临床应用近30年治疗小儿腹泻病验方-小儿甘露散(已获得国家专利，专利号：9511896.6)，其原料药主要包括龙骨、扁蕾、黑冰片、大蒜、肉桂、荜茇、五灵脂、寒水石、锁阳、石榴、白豆蔻、红花、益智仁等蒙药材，由于剂型为散剂，虽然疗效确切，但由于散剂存在服用量大、服用剂量不易准确掌握、口感差的缺陷，因而使患者、尤其是婴幼儿患者的顺应性很差，同时散剂的稳定性较差，其有效性以及安全性均缺乏可靠的保障。

发明内容：

本发明药物是在中国专利9511896.6的发明基础上，对原配方及配比在临床应用过程中进行了改进，使其临床疗效得到进一步提高。

本发明的目的是为了进一步提高药物品质，通过采用现代工艺，确保能充分提取各味药材中的有效成分，减少服用量，更便于服用，也有利于储存、运输，提供一种采用现代工艺的一种治疗腹泻的药物及其制备方法和质量控制方法。

本发明提供一种药物，该药物是由下列重量百分比的药物组成的：

石榴20～40％、锁阳10～20％、扁蕾2～7％、红花7～12％、龙骨(煅)4～8％、大蒜(炭)1～4％、黑冰片(炭)5～10％、肉桂2～7％、荜茇2～7％、五灵脂(炭)5～10％、豆蔻1～5％、益智1～5％、寒水石(制)7～12％；

优选比例为：石榴30％、锁阳15％、扁蕾5％、红花10％、龙骨(煅)6％、大蒜(炭)2％、黑冰片(炭)8％、肉桂3％、荜茇3％、五灵脂(炭)7％、豆蔻1％、益智2％、寒水石(制)8％的比例组成。

本发明的药物可以按常规方法制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、栓剂等。

本发明药物制剂的制备方法包括以下步骤：

1)取黑冰片、大蒜、五灵脂，置煅锅内煅透，完全冷却后粉碎成细粉，备用；

2)取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎成细粉，备用；

3)取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后粉碎成细粉，备用；

4)按处方百分比取锁阳、扁蕾、红花、肉桂、荜茇、豆蔻、益智，加5～12倍量60～90％乙醇，加热回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.20～1.30(60℃)，备用；

5)按处方百分比取石榴，加5～12倍量60～90％乙醇，加热回流提取2～3次，每次0.5～1.5小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.20～1.30(60℃)，备用；

6)合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制好的黑冰片、大蒜、五灵脂、龙骨、寒水石细粉，混合均匀，50～60℃真空干燥，粉碎，过筛，即得活性组分混合物，按药用剂型加入常用辅料，按常规生产工艺制成片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂；

本发明的制剂辅料为常用口服制剂用辅料，如淀粉、羧甲基淀粉钠、可压性淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、硬脂酸镁、滑石粉等。

本发明对药物的质量控制方法，包括以下内容：

1)鉴别方法：

(1)取本品药物制剂10g，加盐酸-70％乙醇溶液(14∶86)的溶液50ml，加热回流一小时，离心沉降，上清液加热浓缩至约10ml，加水25ml，继续加热浓缩至约20ml，用乙醚振摇提取3次，每次20ml，合并乙醚液，乙醚液再用水50ml振摇提取一次，取乙醚液，蒸干，残渣加醋酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取没食子酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl、分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(7∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)取本品5g，加丙酮10ml，振摇15分钟，滤过，滤液低温浓缩至约2ml，作为供试品溶液。另取桂皮醛对照品，加丙酮制成每1ml含1μl的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(85∶15)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2，4-二硝基苯肼乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取本品5g，加水15ml，振摇15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取脯氨酸对照品，加水制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以正丙醇-冰醋酸-乙醇-水(4∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以吲哚醌试液，于100℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

2)检查方法：

各种制剂应符合《中国药典》2005年版一部附录各剂型项下有关的各项规定。

3)含量测定方法：

石榴，照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用甲醇-0.1％三乙胺的0.1％磷酸溶液(2.5∶97.5)为流动相，检测波长为220nm，柱温30℃，理论板数按没食子酸峰计算应不低于6000。

对照品溶液的制备：精密称取没食子酸对照品适量，加流动相制成每1ml含10μg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：取本品约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，水浴蒸干，残渣用流动相溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1g含石榴以没食子酸(C₇H₆O₅)计，不得少于0.18mg。

荜茇，照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用甲醇-水(77∶23)为流动相，检测波长为343nm，，理论板数按胡椒碱峰计算应不低于1500。

对照品溶液的制备：精密称取胡椒碱对照品适量，置棕色量瓶中，加无水乙醇制成每1ml含30μg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：取本品约1.2g，精密称定，置棕色量瓶中，精密加入无水乙醇25ml，称定重量，超声1小时，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，在避光处滤过，续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤入棕色量瓶中，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1g含荜茇以胡椒碱(C₁₇H₁₉NO₃)计，不得少于0.44mg。

以下为本发明的药物的药理学以及临床研究内容，用以说明本发明的有益效果。

1)药理学研究：

(1)对小白鼠的止泻作用-硫酸镁导泻法：

昆明种小白鼠随即分6组，即空白对照组，模型对照组，参苓白术口服液组，本发明药物5.0、4.0、2.0g/kg组。各组灌胃15％硫酸镁溶液5.25g/kg，10分钟后除空白组、阳性对照组外，各组按序分别灌胃本发明药物和参苓白术口服液，观察各组鼠的腹泻开始时间及停止时间，结果本发明药物各给药组部分小鼠出现了短时间的软便，次数少，没有引起腹泻。提示本发明药物对流酸所致肠道吸收机能改变和肠蠕动改变引起的急性腹泻有明显的抑制作用。

(2)对小白鼠第二种止泻作用试验-大黄导泻法：

昆明种小白鼠随机分5组，即大黄组，参苓白术口服液组，本发明药物6.0、4.0、2.0g/kg组。各组灌胃100％大黄煎剂30ml/kg，20分钟后除阳性对照组外，各组分别灌胃不同浓度本发明药物和参苓白术口服液20ml/kg，分别记录时间，停食、停水置于φ15cm的玻璃钟罩内，观察各组小鼠活动情况和粪便性状、次数，并每隔20分钟记录排便一次，腹泻开始时间及停止时间。

结果给大黄煎剂60分钟，对照组开始排软便，经200分钟，排稀便者增加，240分钟时开始全部排稀水样便和粘液便，持续6小时后腹泻逐渐停止。本组鼠给药后出现萎缩，躁动现象，最后活动减少。本发明药物6.0、4.0/kg组80分钟后一部分小鼠排软便，各组只有一个鼠一次排水样便，280分钟后便成型。本发明药物2.0g/kg组(低计量组)排软便时间晚于对照组，但停止时间与对照组无明显区别。阳性对照组在给药80分钟后部分排软便，持续4小时后逐渐停止腹泻。提示本发明药物对大黄所致肠蠕动增强引起的腹泻有明显的抑制作用，与阳性对照组有明显的差别，另外观察结果显示：本发明药物作用柔和而持久。

(3)对小鼠小肠输送率的影响

小白鼠随机分5组，禁食24小时后灌胃本发明药物2.5、1.0、0.5g/kg组。对照组灌蒸馏水10ml/kg，阳性药对照组灌胃参苓白术口服液20ml/kg，30分钟后灌胃5％炭末混悬液1g/kg；40分钟后处死，剖出小肠计算输送率，结果表明本发明药物对小鼠小肠输送率有减慢作用。

(4)本发明药物对肠管蠕动的影响

用大白鼠离体结肠，十二指肠分别做肠蠕动观察试验，将肠管固定于麦氏浴器中，加入50％本发明药物煎剂分别加0.1ml，0.3ml，0.6ml观察结果，本发明药物对大白鼠离体肠管有明显的减少蠕动作节律，增强蠕动幅度的作用，剂量越大越明显。

(5)本发明药物对小鼠新斯的明所致小肠推进亢进的作用

小白鼠随机分5组，即对照组，本发明药物不同剂量组，空白对照组。对照组和空白组分别灌胃灌蒸馏水20ml/kg，试验组分别灌胃本发明药物混悬液6.0、4.0、2.0g/kg，30分钟后，除空白组外，其余各组鼠腹腔注射新斯的明注射液30ug/kg，空白组腹腔注射同体积注射用水。15分钟后各组灌胃炭末混悬液0.2ml/只，精确计时，30分钟后脱臼处死，剖腹取出幽门至回盲部的消化管，不加牵拉地平铺于玻板上，测量其全长和炭末前沿至幽门距离。结果本发明药物6.0g/kg组对小鼠新斯的明所致小肠推进机能亢进具有显著的拮抗作用，有统计学意义(P＜0.05)；但中、低计量时，作用不明显。

(6)本发明药物对大白鼠D-木糖吸收机能的影响

大白鼠随机分5组，即对照组，6.0、4.0、2.0g/kg本发明药物组，阳性对照组。5组大鼠在实验室适应72小时后，对照组灌胃灌蒸馏水20ml/kg，试验组灌胃本发明药物混悬液，阳性对照组灌胃50％补中益气汤20ml/kg，每日一次，连续给药三天。末次给药的前一天晚开始禁食，不禁水，至次日给药需12小时。末次给药一小时后，五组鼠灌胃8％D-木糖水溶液400mg/kg，50分钟后尾动脉采血，测定血清中的D-木糖含量，结果本发明药物6.0、4.0/kg组对大鼠小肠D-木糖的吸收机能有促进作用，明显优于对照组(P＜0.05)；与阳性组无明显差别，低计量组作用不明显。

(7)本发明药物对小鼠的镇痛作用影响

小白鼠随机分5组，即对照组，本发明药物6.0、4.0、2.0g/kg组，哌替啶组。5组小鼠在实验室适应48小时后给药，各组给药30分钟后，腹腔注射0.4％醋酸水溶液10ml/kg，准确计时观察30分钟内小鼠出现扭体反应次数，结果本发明药物对醋酸所致扭体反应有一定的抑制作用，30分钟出现的反应次数均值本发明药物6.0、4.0g/kg组明显低于对照组，但组内个体差异过大，没有明显统计学意义，但是，首次反应的时间与对照组基本相同，反应结束的时间本发明药物6.0g、4.0g/kg组明显早于对照组。

2)毒理学研究(急性毒性实验)：

(1)预试急性毒性试验：

取小鼠20只，雌雄各半，观察本发明药物一次小白鼠灌胃最大浓度(40g生药％)最大体积0.8ml/20g体重的药量后所产生的毒性反应和死亡情况。7日内无死亡。因受药物浓度和体积限制，找不出引起小白鼠死亡的剂量，故无法测出其LD₅₀。

(2)一日最大给药量测定：取小鼠40只随机分为对照组、给药组，每组20只，雌雄各半。动物禁食16小时，以药物可灌胃最大浓度(40g生药％)，最大体积0.8ml/20g体重的药量24h内2次灌胃，总给药量32g生药/kg体重，相当于临床用药量的320倍(临床用药量6g生药/人·日)，对照组灌胃等容量生理盐水。按下式计算小白鼠的最大给药量倍数。

每日观察动物精神、自主活动、毛色、呼吸、饮食、体重及死亡情况，连续观察7天。

实验结果，给药组20只小白鼠灌胃给药后4～5min后出现竖毛，活动先增多后减少，聚集不动，腹胀，精神萎靡，24h后上述表现消失。可见近黑色成型便，48h后便色恢复正常，无死亡，一周后体重23.15±1.34g，与对照组比较无明显差异(P＞0.05)。对照组小白鼠精神状态佳，毛色白而有光泽，大小便正常，无死亡。本发明药物分散片小白鼠灌胃的最大给药量为0.64g生药/20g体重(32g生药/kg体重)，相当于临床用量的320倍(临床用量：6g生药/人·日、人体重按60kg计算)。

3)临床研究：

由中国中医研究院西苑医院为组长单位，由天津中医学院第一附属医院、内蒙古医学院第一附属医院、内蒙古自治区医院、内蒙古自治区中蒙医院参加了本发明药物自2002年10月～2003年3月的II临床研究和2003年10月～2004年3月的III临床研究。

II期临床试验由5个临床单位共同完成，共纳入合格受试的急性腹泻患儿239例；其中试验组入选119例，ITT人群119例，PP人群114例；对照组入选120例，ITT人群120例，PP人群117例。试验组与对照组人口学资料疗前均衡性测定，组间均衡可比。疗效评价：用药3天末小儿急性腹泻疾病疗效评价：本发明药物临床痊愈与显效率85.97％，总有效率96.49％(PP)；苍苓止泻口服液临床痊愈与显效率68.37％，总有效率91.45％(PP)，组间比较有显著的统计学差异(P＜0.01)。用药3天末蒙医证候疗效评价：本发明药物愈显效率84.21％，总有效率97.37％(PP)；苍苓止泻口服液愈显效率68.38％，总有效率91.60％(PP)，组间比较有统计学差异(P＜0.05)。提示本发明药物临床用于治疗小儿急性腹泻西医疾病疗效、蒙医证候疗效优于苍苓止泻口服液。

II期临床试验结论认为：本发明药物临床使用安全有效，治疗前后血、尿、便常规，心、肝、肾功能未见异常变化，安全性检测未见毒副作用。

III期临床试验由5个临床单位共同完成，共纳入合格受试的急性腹泻患儿479例；其中试验组入选359例，ITT人群357例，PP人群344例；对照组入选120例；ITT人群120例，PP人群113例。试验组与对照组人口学资料疗前均衡性测定，组间均衡可比。疗效评价：用药3天末小儿急性腹泻疾病疗效评价：本发明药物临床痊愈与显效率87.79％，总有效率95.64％(PP)；苍苓止泻口服液临床痊愈与显效率69.03％，总有效率91.15％(PP)，组间比较有显著的统计学差异(P＜0.01)。用药3天末蒙医证候疗效评价：本发明药物愈显效率86.63％，总有效率97.09％(PP)；苍苓止泻口服液愈显效率68.14％，总有效率91.15％(PP)，组间比较有统计学差异(P＜0.05)。提示本发明药物临床用于治疗小儿急性腹泻西医疾病疗效、蒙医证候疗效优于苍苓止泻口服液。

II期临床试验结论认为：本发明药物临床使用安全有效，治疗前后血、尿、便常规，心、肝、肾功能未见异常变化，安全性检测未见毒副作用。

此外，为比较新处方制剂与原处方制剂的疗效，选择了42例5～12岁合格受试的急性腹泻患儿进行临床实验，随机分为2组，每组21例，按服用剂量分别给予小儿甘露散和本发明药物颗粒剂，连续给药3天，观察临床疗效。实验结果见下表：

具体实施方法：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1：

取黑冰片、大蒜、五灵脂，分别置煅锅内煅透，完全冷却后分别粉碎，过100目筛，备用；

取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎，过100目筛，备用；

取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后粉碎，过100目筛，备用；

按处方百分比取锁阳1500g、扁蕾500g、红花1000g、肉桂300g、荜茇300g、豆蔻100g、益智200g，加12倍量90％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加10倍量75％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.30(60℃)，备用；

按处方百分比取石榴3000g，加10倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加8倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.20(60℃)，备用；

合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制并粉碎过筛的黑冰片800g、大蒜200g、五灵脂700g、龙骨600g、寒水石800g，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，20目筛制粒，50℃真空干燥，18目筛整粒，制成颗粒剂。服用方法为每次0.9～1g，每日3次。

实施例2：

取黑冰片、大蒜、五灵脂，分别置煅锅内煅透，完全冷却后分别粉碎，过100目筛，备用；

取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎，过100目筛，备用；

取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，焖溶淬酥，晾干后粉碎，过100目筛，备用；

按处方百分比取锁阳1500g、扁蕾500g、红花1000g、肉桂300g、荜茇300g、豆蔻100g、益智200g，加12倍量90％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加10倍量75％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.30(60℃)，备用；

按处方百分比取石榴3000g，加10倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加8倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.20(60℃)，备用；

合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制并粉碎过筛的黑冰片800g、大蒜200g、五灵脂700g、龙骨600g、寒水石800g，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，80目筛制粒，50℃真空干燥，40目筛整粒，上胶囊填充机制成胶囊剂，每粒含活性组分混合物0.42g。服用方法为每次2粒，每日3次。

实施例3：

取黑冰片、大蒜、五灵脂，分别置煅锅内煅透，完全冷却后分别粉碎，过100目筛，备用；

取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎，过100目筛，备用；

取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，焖溶淬酥，晾干后粉碎，过100目筛，备用；

按处方百分比取锁阳1500g、扁蕾500g、红花1000g、肉桂300g、荜茇300g、豆蔻100g、益智200g，加12倍量90％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加10倍量75％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.30(60℃)，备用；

按处方百分比取石榴3000g，加10倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加8倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.20(60℃)，备用；

合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制并粉碎过筛的黑冰片800g、大蒜200g、五灵脂700g、龙骨600g、寒水石800g，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，80目筛制粒，50℃真空干燥，20目筛整粒，上压片机压制成片剂，每片含活性组分混合物0.42g。服用方法为每次2片，每日3次。

实施例4：

取黑冰片、大蒜、五灵脂，分别置煅锅内煅透，完全冷却后分别粉碎，过100目筛，备用；

取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎，过100目筛，备用；

取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，焖溶淬酥，晾干后粉碎，过100目筛，备用；

按处方百分比取锁阳1000g、扁蕾200g、红花700g、肉桂200g、荜茇200g、豆蔻100g、益智100g，加12倍量90％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加10倍量75％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.30(60℃)，备用；

按处方百分比取石榴2000g，加10倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加8倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.20(60℃)，备用；

合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制并粉碎过筛的黑冰片500g、大蒜100g、五灵脂500g、龙骨400g、寒水石700g，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，80目筛制粒，50℃真空干燥，20目筛整粒，上压片机压制成片剂，每片含活性组分混合物0.42g。服用方法为每次2片，每日3次。

实施例5：

取黑冰片、大蒜、五灵脂，分别置煅锅内煅透，完全冷却后分别粉碎，过100目筛，备用；

取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎，过100目筛，备用；

取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后粉碎，过100目筛，备用；

按处方百分比取锁阳2000g、扁蕾700g、红花1200g、肉桂700g、荜茇700g、豆蔻500g、益智500g，加12倍量90％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加10倍量75％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.30(60℃)，备用；

按处方百分比取石榴4000g，加10倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加8倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.20(60℃)，备用；

合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制并粉碎过筛的黑冰片1000g、大蒜400g、五灵脂1000g、龙骨800g、寒水石1200g，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，20目筛制粒，50℃真空干燥，18目筛整粒，制成颗粒剂。服用方法为每次0.9～1g，每日3次。

实施例6：

取黑冰片、大蒜、五灵脂，分别置煅锅内煅透，完全冷却后分别粉碎，过100目筛，备用；

取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎，过100目筛，备用；

取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后粉碎，过100目筛，备用；

按处方百分比取锁阳1100g、扁蕾450g、红花950g、肉桂450g、荜茇450g、豆蔻300g、益智300g，加12倍量90％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加10倍量75％乙醇，加热回流提取2次，每次1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.30(60℃)，备用；

按处方百分比取石榴3000g，加10倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，倾出乙醇提取液，药渣中加8倍量80％乙醇，加热回流提取1.5小时，合并乙醇提取液，减压浓缩至相对密度1.20(60℃)，备用；

合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制并粉碎过筛的黑冰片750g、大蒜250g、五灵脂750g、龙骨600g、寒水石950g，混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，80目筛制粒，50℃真空干燥，40目筛整粒，上胶囊填充剂制成胶囊剂。每粒含活性组分混合物0.42g。服用方法为每次2粒，每日3次。

Claims (5)

1.一种治疗腹泻的药物，其特征在于，是由下列重量百分比的药物组成：石榴20～40％、锁阳10～20％、扁蕾2～7％、红花7～12％、龙骨(煅)4～8％、大蒜(炭)1～4％、黑冰片(炭)5～10％、肉桂2～7％、荜茇2～7％、五灵脂(炭)5～10％、豆蔻1～5％、益智1～5％、寒水石(制)7～12％。

2.根据权利要求1的治疗腹泻的药物，其特征在于，优选的百分比的组分组成为：石榴30％、锁阳15％、扁蕾5％、红花10％、龙骨(煅)6％、大蒜(炭)2％、黑冰片(炭)8％、肉桂3％、荜茇3％、五灵脂(炭)7％、豆蔻1％、益智2％、寒水石(制)8％。

3.根据权利要求1的治疗腹泻的药物，是颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、栓剂。

4.根据权利要求1-2的治疗腹泻药物的制备方法，其特征在于，包括以下方法：

1)取黑冰片、大蒜、五灵脂，置煅锅内煅透，完全冷却后粉碎成细粉，备用；

2)取龙骨净药材，置无烟明火上煅至红透时取出，完全冷却后粉碎成细粉，备用；

3)取寒水石，置明火上煅至红透，取出，冷却至200℃后，投入盛有脱脂酸奶的容器中加盖，淬酥，晾干后粉碎成细粉，备用；

4)按处方百分比取锁阳、扁蕾、红花、肉桂、荜茇、豆蔻、益智，加5～12倍量60～90％乙醇，加热回流提取2～3次，每次1～2小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.20～1.30(60℃)，备用；

5)按处方百分比取石榴，加5～12倍量60～90％乙醇，加热回流提取2～3次，每次0.5～1.5小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.20～1.30(60℃)，备用；

6)合并以上稠浸膏，按处方百分比加入煅制好的黑冰片、大蒜、五灵脂、龙骨、寒水石细粉，混合均匀，50～60℃真空干燥，粉碎，过筛，即得活性组分混合物，按药用剂型添加辅料，制成制剂。

5.根据权利要求1-3的治疗腹泻药物的质量控制方法，包括以下内容：

1)鉴别方法：

(1)取本品药物制剂10g，加盐酸-70％乙醇溶液(14∶86)的溶液50ml，加热回流一小时，离心沉降，上清液加热浓缩至约10ml，加水25ml，继续加热浓缩至约20ml，用乙醚振摇提取3次，每次20ml，合并乙醚液，乙醚液再用水50ml振摇提取一次，取乙醚液，蒸干，残渣加醋酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取没食子酸对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl、分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸(7∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)取本品5g，加丙酮10ml，振摇15分钟，滤过，滤液低温浓缩至约2ml，作为供试品溶液。另取桂皮醛对照品，加丙酮制成每1ml含1μl的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(85∶15)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2，4-二硝基苯肼乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取本品5g，加水15ml，振摇15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取脯氨酸对照品，加水制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以正丙醇-冰醋酸-乙醇-水(4∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以吲哚醌试液，于100℃加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

2)检查方法：

各种制剂应符合《中国药典》2005年版一部附录各剂型项下有关的各项规定。

3)含量测定方法：

石榴，照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用甲醇-0.1％三乙胺的0.1％磷酸溶液(2.5∶97.5)为流动相，检测波长为220nm，柱温30℃，理论板数按没食子酸峰计算应不低于6000。

对照品溶液的制备：精密称取没食子酸对照品适量，加流动相制成每1ml含10μg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：取本品约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，水浴蒸干，残渣用流动相溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1g含石榴以没食子酸(C₇H₆O₅)计，不得少于0.18mg。

荜茇，照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用甲醇-水(77∶23)为流动相，检测波长为343nm，，理论板数按胡椒碱峰计算应不低于1500。

对照品溶液的制备精密称取胡椒碱对照品适量，置棕色量瓶中，加无水乙醇制成每1ml含30μg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：取本品约1.2g，精密称定，置棕色量瓶中，精密加入无水乙醇25ml，称定重量，超声1小时，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，摇匀，在避光处滤过，续滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤入棕色量瓶中，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1g含荜茇以胡椒碱(C₁₇H₁₉NO₃)计，不得少于0.44mg。