CN101417070B - 用于治疗便秘的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗便秘的药物组合物及其制备方法，其由包含下列组分的中草药制成：地黄18～25重量份、玄参18～25重量份、当归6～11重量份、桃仁6～11重量份、肉苁蓉6～11重量份、火麻仁6～11重量份、决明子6～11重量份、枳实6～11重量份以及芦荟3～6重量份。该药物组合物可以进一步包含适宜的赋形剂和其他辅料。本发明提供的药物组合物没有用大黄等副作用多的苦泄之品，形成了较独特的用药特点。从而达到养阴生津，润肠通便的功能。

Description

用于治疗便秘的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于治疗便秘的药物组合物及其制备方法。

背景技术

便秘是临床上一种常见病症，据不完全统计约3％的年轻人和20％的老年人患有本病症，严重影响人们的健康和生活。其主要表现为排便间隔时间延长，大便干结难解，或虽有便意而排出困难等。便秘分为功能性和器质性便秘，而临床上功能性便秘更常见。便秘形成后，轻则因肠道内有害物质不能及时排出而产生头晕、恶心、心烦易怒、失眠、腹胀等一系列自体中毒症状，重者引起结肠粘膜，特别是直肠粘膜不同程度的炎性改变，甚至诱发或加重痔疮、直肠溃疡等病，还可加重高血压、冠心病、充血性心衰、哮喘等许多慢性病，并易诱发中风。近年来，有人进行了中药单味药和复方对胃肠动力学影响研究。发现中药对胃肠动力学方面有双重调节作用，使消化道处于新的动态平衡。研究者认为，便秘多由饮食失节、情志失和素体虚弱等因素所致。病位为大肠；与肺、胃、脾、肾、肝有关。在病因病机方面分为：阴虚液涸，舟楫难行；气血亏虚，肠燥失运；阳虚阴凝，脏寒肠冷；胃肠燥热、糟粕内结；气郁食滞，通降受阻五类。在临床治疗方面，着重立足于调阴阳，补气血，保津液，润肠通便。有的人以基本方为主，进行辨证加减；有的是进行辨证分型治疗，均取得一定疗效。在药物研究方面，有人发现枳实、枳壳在低浓度时可使胃肠收缩节律增强，促进排空，而在高浓度时则对肠管呈抑制作用，可降低平滑肌张力，解除痉挛。促胃动力中药有大黄、番泻叶、木香、槟榔、大腹皮、芒硝、莱菔子、麻仁等。目前市场上可供选择的通便中成药有清热通便类如大黄通便冲剂、大黄通便胶囊、当归龙荟丸；行气导滞消积类如六味消胶囊、通便宁；健脾益肾通便类如便通胶囊、便秘通；清热润肠通便类如麻仁软胶囊、麻仁胶囊。总之，上述的研究对于本病症的探索确取得了不少成绩，但到目前为止，主要是泻下通腑类药物研究较多，此类药物服时即通，停用则秘，而且愈服愈秘，与阴虚津少肠燥有关。现代医学认为，长期使用剌激性泻药可减弱肠壁的应激性，导致便秘加重。在滋阴生津、增水行舟治疗方面研究相对较少，可供选择的药物有限。临床实践中阴虚津少型便秘多见。如何进一步提高此类便秘的疗效仍是临床工作中需要解决的问题。

具体而言，目前治疗便秘的药物主要以泻药为主。按其作用原理可分为四类：(1)容积性泻药。为一些不易被肠壁吸收而又易溶于水的盐类离子。服后在肠内形成高渗盐溶液，吸收大量水分并阻止肠道吸收水分，使肠容积增大，对肠粘膜产生刺激，从而增加肠蠕动产生排便。如硫酸镁、硫酸钠等。(2)刺激性泻药。此类药物本身或其体内代谢产生刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进大便排出。如比沙可定、酚酞、蓖麻油等。(3)润滑性泻药。又称大便软化剂，此类药物能润滑肠壁，软化大便，使大便易于排出。如液状石蜡、甘油、开塞露等。(4)润湿性泻药。为一些具有软便作用的表面活性剂，可降低大便表面张力，使水份浸入大便，使之膨胀、软化，便于排出。如多库酯钠等。此外还有一些中药制剂，如潘泻叶、麻仁丸等。

这些泻药虽然可以通便，但用药之后往往又出现继发性便秘。同时，泻药可使身体丢失大量水分和电解质，容易引起机体的水和电解质紊乱。还可能造成肠壁细胞功能和形态的变化，从而引起大肠上皮的损伤。另外还可能引起对这类泻药依赖的恶性循环。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物，其主治属于阴虚肠燥型的功能性便秘。

本发明的另一目的是提供一种标本兼治的用于在治疗功能性便秘的药物组合物。

在本发明的一个发明，提供一种用于治疗便秘的药物组合物，包含下列组分：地黄18～25重量份、玄参18～25重量份、当归6～11重量份、桃仁6～11重量份、肉苁蓉6～11重量份、火麻仁6～11重量份、决明子6～11重量份、枳实6～11重量份以及芦荟3～6重量份。

在本发明的另一发明，提供一种用于治疗便秘的药物组合物，其由包含下列组分的中草药制成：地黄18～25重量份、玄参18～25重量份、当归6～11重量份、桃仁6～11重量份、肉苁蓉6～11重量份、火麻仁6～11重量份、决明子6～11重量份、枳实6～11重量份以及芦荟3～6重量份。该药物组合物可以进一步包含适宜的赋形剂和其他辅料。

在本发明的第三方面，提供一种制备用于治疗便秘的药物组合物的方法，包括用乙醇或水或乙醇和水的混合物提取包含下列组分的药材混合物的步骤：18～25重量份地黄、18～25重量份玄参、6～11重量份当归、6～11重量份桃仁、6～11重量份肉苁蓉、6～11重量份火麻仁、6～11重量份决明子和6～11重量份枳实，然后将获得提取物与3～6重量份的芦荟粉混合。

优选地，将当归、桃仁、火麻仁、决明子的混合物用乙醇水溶液回流提取，将地黄、玄参、肉苁蓉、枳实加水煎煮提取。

本发明提供的药物组合物对于阴虚肠燥型功能性便秘显示出良好的效果，适用于例如大便干结，口燥咽干，五心烦热，午后低热，小便短黄，舌红、少苔，脉细数者。该药物组合物组方精练、药效确切、针对性强、配伍严谨。所用药物寒凉不伤胃，阴柔不呆滞，津血可互生，从而达到治病求本的目的。

具体实施方式

本发明的药物组合物既针对功能性便秘阴虚津亏、肠道失润这一主要病机，确立相应的治则治法，又依据中药的药性理论，顺应了六腑“以通为用、以降为顺”的特性。由地黄、玄参、当归、桃仁、肉苁蓉、火麻仁、决明子、枳实、芦荟共九味中药组成。方中以甘寒之地黄滋阴壮水，生津润燥，补而不腻，玄参成寒，养阴增液而润下共为君药；当归养血润肠通便，桃仁活血润燥，肉苁蓉质地柔润，益精血，润肠通便，火麻仁质润多脂而润肠燥，决明子性质凉润而润肠通便共为臣药；枳实辛行苦降，宽肠下气，助大肠传导之力，芦荟荡涤积滞而通下，共为方中之佐药。储药合用使阴津得生，肠燥得润，传化复常，其便自通。故适应于功能性便秘属阴虚肠燥证者。该药物组合物组方精练、药效确切、针对性强、配伍严谨。所用药物寒凉不伤胃，阴柔不呆滞，津血可互生，从而达到治病求本的目的。

药物组合物

该药物组合物的主要成分配方的重量比为：地黄、玄参各18～25重量份，当归、桃仁、肉苁蓉、火麻仁、决明子、枳实各6～11重量份，芦荟3～6重量份。

作为优选，该药物组合物的主要成分配方的重量比为：地黄、玄参各20～23重量份，当归、桃仁、肉苁蓉、火麻仁、决明子、枳实各7～9重量份，芦荟3.5～6重量份。

作为最佳实施方式，该药物组合物的主要成分配方的最佳重量比为：地黄、玄参各40重量份，当归、桃仁、肉苁蓉、火麻仁、决明子、枳实各16重量份，芦荟8重量份。

在本发明的一种实施方式中，该药物组合物可以是以上述各成分的中药材混合物形式。在这种情况下，服用者可以直接将地黄、玄参、当归、桃仁、肉苁蓉、火麻仁、决明子、枳实按上述重量比用水煎煮40～240分钟，然后向所得汤药中加入上述比例的芦荟粉。使用者可以分数次煎煮，每次煎煮40～60分钟，例如，分四次煎煮，第一次80分钟，第二次60分钟，第三次50分钟，第四次40分钟。每次煎煮可以加入1.5～5.0倍重量的水。

对于这种形式的药物组合物，服用者在服用时可通过常规方法煎煮该组合物，例如用3-10倍重量、优选3-8倍重量、更优选3-5倍重量的水煎煮该组合物。每剂可以按地黄18～25g、玄参18～25g、当归6～11g、桃仁6～11g、肉苁蓉6～11g、火麻仁6～11g、决明子6～11g、枳实6～11g和芦荟3～6g的量配制，并且煎煮40分钟至2小时。优选地，芦荟可以在煎煮后加入。对于具体的用量，医生可以根据服用者病情的具体情况酌情增减。

在本发明的一种优选的实施方式中，该药物组合物可以是由以上述各成分的中药材制成的中成药的形式。在这种情况下，需要使用溶剂提取各药材组分中的有效成分，然后通过浓缩、干燥得到植物提取物。

中成药药物组合物的制备

在本发明的药物组合物是由上述各中药材制成的中成药形式的情况下，优选采用乙醇、水或者醇水混合物进行提取。在本发明中，芦荟不需要提取，可以在粉碎成粉末之后直接加到其他植物组分的提取物中。所述提取可以是将除芦荟之外的各种药材按前述配比混合后在适量的水、乙醇或者醇水混合物中煎煮或者回流。在这种情况下，提取通常是在4～14倍重量，优选5～12倍重量，更优选5～10倍重量的溶剂煮沸1～3小时。在采用醇水溶液作为提取溶剂的情况下，优选使用60～80％(重量比)的乙醇水溶液，当然，30～59％和81～95％的乙醇溶液也可以使用。

该提取可以分两次或三次进行。例如，第一次提取可以在7～12倍重量，优选8～10倍重量的溶剂中进行1～3小时，优选1.5～2.5小时。第二次可以在5～8倍重量，优选5～7倍重量的溶剂中进行1～3小时，优选1.5～2.5小时。然后合并提取液，浓缩成浸膏，加入芦荟粉末，再经常规程序制成根据本发明的药物组合物。

在一种更加优选的实施方式中，将当归、桃仁、火麻仁、决明子作为第一组，将地黄、玄参、肉苁蓉、枳实作为第二组，两组分开提取，在一种更加优选的实施方式中，利用60～80％的乙醇回流提取第一组，并且通过在水中煎煮数小时提取第二组。这种方式是有利的，因为地黄主要含有环烯醚萜苷类，如梓醇苷、益母草苷、二氢梓醇等水溶性成分，另含多种糖类、氨基酸、有机酸等；文献报道地黄水煎剂具有明显抗炎和抗凝血酶作用，乙醇提取物则具有明显的止血作用，而水溶性成分梓醇苷有迟缓泻下的作用，故宜水提。玄参主要含有玄参苷、哈巴苷、桃叶珊瑚苷、环烯醚萜类、挥发油、甾醇类、有机酸等；玄参煎剂具有改善微循环及毛细血管通透性作用，其水煎液还有降低血压的作用，故采用水提。肉苁蓉主含肉苁蓉苷、洋丁香酚苷、海胆苷等，以及多种氨基酸和糖类，其缓泻成分主要为无机盐和亲水性胶质类多糖，故宜采用水提。枳实主含挥发油、黄酮苷类、生物碱类等成分，水煎剂具有使胃肠平滑肌兴奋，收缩节律有力，而所含挥发油成分对大鼠、豚鼠离体肠管运动有抑制作用，宜采用水提。

当归中含有藁本内酯、正丁烯内酯、烯基酞内酯、胆碱、阿魏酸等醇溶性成分；其醇煎剂具有扩张外周血管、降低血管阻力、加速血流量的作用，阿魏酸则能抑制诱导血小板的聚集释放反应，改善外周循环，具有明显抗血栓形成等活血化瘀作用，故宜采用醇提。桃仁主要含有苦杏仁苷、绿原酸、甘油酸酯、不饱和脂肪酸等；桃仁提取物具有改善血液流变学与微循环的作用，其醇提物具有增强豚鼠肠管收缩的作用，脂肪油可润肠通便，宜采用醇提。火麻仁主含脂肪酸及酯、葫芦巴碱、火麻仁油等，其制剂可增加正常或燥结型便秘模型小鼠的便粒和重量，亦可刺激肠粘膜使分泌液增加，蠕动加快，减少大肠吸收水分，其酊剂可缓慢降低血压，故宜采用醇提。决明子主含蒽醌类成分，大黄酚、大黄素、大黄酸等为其泻下主要成分，50％醇提物具缓泻作用，亦宜采用醇提。

芦荟为芦荟叶汁的浓缩物，主含芦荟大黄素苷等多种蒽醌衍生物，具泻下作用，传统以其粉末入药，故可粉碎成细粉直接入药。作为进一步的优选，为了更充分地提取出药物成分，可以将经过两次醇水提取后第一组的药渣与经过一次或两次水提取后的第二组的药渣混合，再经过一次水提取，该混合提取可以进行较短的时间，例如进行40分钟至1.5小时。发明人发现，这种工艺具有显著的优势。这在后面的实施例中将会提到。

在前述实施方式的情况下，作为进一步的优选，可以用5～8倍量的70％醇水溶液提取第一组1～3小时，优选1.5～2小时后，再用3～6被量的70％醇水溶液提取1～2.5小时，优选1～2小时。而且，用6～10陪量的水提取第二组1～3小时，然后将第二组的药渣与经过两次提取的第一组药渣混合，用5～8倍量，优选6～7倍量的水再煎煮1～2小时。

然后，将各提取物减压浓缩成浸膏，合并，也可以先合并所有的提取液，再减压浓缩成浸膏，加入芦荟细粉，真空干燥，得到根据本发明的药物组合物。

本领域技术人员在获得本发明的教导之后容易想到，基于本发明的组方设计，结合传统中医组方理论，还可以引入一种或数种作为“使”药的药物组分，例如，甘草。甚至可以引入一种或者数种作为“佐”药的组分。这些皆涵盖在本发明的范围内。

在根据本发明的药物组合物中，还可以引入一种或数种赋形剂或中药制药领域常用的其他辅料，以便将该组合物制成各种合适的剂型。对于固体组合物，传统的赋形剂包括例如乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、聚维酮、欧巴代、玉米朊、羧甲基淀粉钠等。液体的药学可施的组合物的制备可以通过例如将本文所述的活性化合物以及可选的药用赋形剂溶解或分散(等等)在诸如水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等的赋形剂中，借此形成悬浮液。如果需要，要给药的药物组合物还可以包含少量的无毒辅助赋形剂，诸如湿润剂或乳化剂等。

对于口服给药，该组合物一般采用片剂或胶囊剂的形式，或者可以是含水或无水溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服给药形式。用于口服用途的片剂和胶囊一般包括一种或多种常用赋形剂，如乳糖和玉米淀粉。通常还可以加入润滑剂，如硬脂酸镁。当使用悬浮液时，可以将活性剂与乳化和悬浮赋形剂结合。如果期望，还可以加入增味剂、赋色剂和/或甜味剂。可以引入口服制剂的其他可选赋形剂包括防腐剂、悬浮剂、增稠剂等等。

例如，可以向本发明的组合物中引入微粉硅胶、聚维酮、低取代羟丙基纤维素(以其为商品名的商品很容易从市场上购得)、硬脂酸镁等，还可以加入粘合剂、润滑剂等，这些助剂皆可以在国内外市场轻易购得。

本发明的药物组合物可以制成粉剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糊剂，其中优选为片剂、胶囊剂和丸剂。

实施例

实施例1

芦荟5重量份粉碎成细粉备用。当归、桃仁、火麻仁、决明子各10重量份，加70％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇回流提取2.0小时；第二次加5倍量乙醇回流1.5小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20(60℃测)的醇浸膏，备用。地黄24重量份、玄参24重量份、肉苁蓉7重量份、枳实10重量份加水煎煮二次，第一次加9倍量水，煎煮2.0小时，第二次与醇提后的药渣合并，加7倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(60℃热测)的浸膏，与醇浸膏合并，加入芦荟细粉，混合，真空干燥(干燥温度为60℃，真空度为-0.07～0.08mpa)，得干膏，粉碎成细粉，加入微粉硅胶2.5重量份，混匀，用10％聚维酮的乙醇溶液制粒，过14目筛，60℃以下干燥，过16目筛整粒，加入低取代羟丙基纤维素1重量份、硬脂酸镁0.12重量份，混匀，压片，包薄膜衣，制成片剂(产品(I))。

实施例2

芦荟3重量份粉碎成细粉备用。当归、桃仁、火麻仁、决明子各11重量份，加65％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇回流提取2.0小时；第二次加5倍量乙醇回流1.5小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20(60℃测)的醇浸膏，备用。地黄18重量份、玄参25重量份、肉苁蓉11重量份、枳实7重量份加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2.0小时，第二次与醇提后的药渣合并，加7倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(60℃热测)的浸膏，与醇浸膏合并，加入芦荟细粉，混合，真空干燥(干燥温度为60℃，真空度为-0.07～0.08mpa)，得干膏，粉碎成细粉，加入微粉硅胶2.5重量份，混匀，用10％聚维酮的乙醇溶液制粒，过14目筛，60℃以下干燥，过16目筛整粒，加入低取代羟丙基纤维素1重量份、硬脂酸镁0.1重量份，混匀，压片，包薄膜衣，制成片剂(产品(II))。

实施例3

芦荟4重量份粉碎成细粉备用。当归、桃仁、火麻仁、决明子各8重量份，加70％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇回流提取2.0小时；第二次加5倍量乙醇回流1.5小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20(60℃测)的醇浸膏，备用。地黄20重量份、玄参20重量份、肉苁蓉8重量份、枳实8重量份加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2.0小时，第二次加7倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(60℃热测)的浸膏，与醇浸膏合并，加入芦荟细粉，混合，真空干燥(干燥温度为60℃，真空度为-0.07～0.08mpa)，得干膏，粉碎成细粉，加入微粉硅胶2.5重量份，混匀，用10％聚维酮的乙醇溶液制粒，过14目筛，60℃以下干燥，过16目筛整粒，加入低取代羟丙基纤维素0.625重量份、硬脂酸镁0.0625重量份，混匀，压片，包薄膜衣，制成片剂(产品(III))。

实施例4

芦荟4重量份粉碎成细粉备用。当归、桃仁、火麻仁、决明子各8重量份，加70％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇回流提取2.0小时；第二次加5倍量乙醇回流1.5小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.20(60℃测)的醇浸膏，备用。地黄20重量份、玄参20重量份、肉苁蓉8重量份、枳实8重量份加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2.0小时，第二次与醇提后的药渣合并，加7倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(60℃热测)的浸膏，与醇浸膏合并，加入芦荟细粉，混合，真空干燥(干燥温度为60℃，真空度为-0.07～0.08mpa)，得干膏，粉碎成细粉，加入微粉硅胶2.5重量份，混匀，用10％聚维酮的乙醇溶液制粒，过14目筛，60℃以下干燥，过16目筛整粒，加入低取代羟丙基纤维素0.625重量份、硬脂酸镁0.0625重量份，混匀，压片，包薄膜衣，制成片剂(产品(IV))。

药理学评价

1材料

1.1药物

麻仁胶囊，内容物0.35g/粒(试验中均用胶囊内容物计算)，由湖南乐邦制药有限公司生产，批号040402。临床成人日用量为2.8g。试验前用蒸馏水配成所需浓度，供动物灌胃用。

甲基硫酸新斯的明注射液(简称新斯的明)，1mg/2ml，由上海信谊金朱药业有限公司生产，批号为021202，临床成人日用量为5mg，试验前用蒸馏水配制成所需浓度，供动物灌胃用。

乳果糖口服液(简称乳果糖)5g/10ml，由北京安维世制药有限公司生产，批号为031003，试验前用蒸馏水配制成所需浓度，供动物灌胃用。

1.2试剂

硫酸阿托品注射液(简称阿托品)10mg/2ml，由江苏盐城制药厂生产，批号为031102.

盐酸肾上腺素注射液(简称肾上腺素)1mg/1ml，由上海禾丰制药有限公司生产，批号为040324。

盐酸吗啡注射液(简称吗啡)10mg/ml，沈阳第一制药厂生产，批号为960701。

甲状腺素片，40mg/片，由充州生宝制药有限公司生产，批号为020812。

利血平注射液，1mg/ml，由上海医科大学红旗制药厂生产，批号为010704。

阿拉伯胶树脂，由天津天泰精细化学有限公司生产，批号为941108。

氨基甲酸乙脂，由北京西中化工厂生产，批号为970901。

氯化钠注射液，由湖南科伦制药有限公司生产，批号为040508。

1.3试验动物

ICR小鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，许可证号为SCXK(沪)2003-0002.

SD大鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，许可证号为SCXK(沪)2003-0002。

日本大耳兔，由湖南省卫生防疫站实验动物繁殖场提供。

鼠用全价颗粒饲料由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。

兔子用全价颗粒饲料由湖南省卫生防疫站实验动物繁殖场提供。

2.方法与结果

2.1对正常小鼠小肠炭末推进的影响

取ICR小鼠70只，体重20.5±1.1g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为7组，每组10只，分别给蒸馏水、产品(I)1.43、2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁胶囊0.364g/kg和新斯的明0.65mg/kg，灌胃给药，给药体积为20ml/kg，每天1次，给药7天。参照陈奇主编：中药药理研究方法学，北京：人民卫生出版社，1993：P331，P336，338-339所披露的方法，末次给药前禁食24小时后，用5％炭末和10％阿拉伯胶制成的药物混悬液给小鼠灌胃，30分钟后颈椎脱臼处死动物，剖腹，自幽门至回盲部取出小肠，平铺于玻璃板上，测小肠总长度和幽门至炭末前沿距离，计算炭末在小肠内移动距离的百分率，作为小肠推进速度的指标。

炭末推进％＝幽门至炭末前沿的距离(cm)/总长度(cm)×100％

与蒸馏水比较，产品(I)5.72、11.44g/kg和新斯的明0.65mg/kg使小鼠小肠炭末推进速度明显加快；产品(I)1.82、2.86g/kg和麻仁胶囊0.364g/kg使小鼠小肠炭末推进速度加快，但无统计学意义(表1)。

2.2对阿托品抑制小鼠小肠推进运动的影响

取ICR小鼠70只，体重20.3±0.7g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为7组，每组10只，第1、2组给蒸馏水，其余5组分别给产品(II)2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁胶囊0.728g/kg和新斯的明0.65mg/kg，灌胃给药，给药体积为20ml/kg，每天1次，给药7天。参照王汝俊等：广州中医药大学学报1999，16(2)：145中披露的方法，末次给药前禁食24小时后，用5％炭末和10％阿拉伯胶制成的药物混悬液给小鼠灌胃，同时腹腔注射阿托品0.02mg/kg，给药后45分钟，颈椎脱臼处死动物，剖腹，自幽门至回盲部取出小肠，按2.1的方法测小鼠小肠炭墨推进速度。

与蒸馏水比较，阿托品组小鼠小肠推进速度明显减慢；与阿托品组比较，产品(II)5.72、11.44g/kg、麻仁胶囊0.728g/kg和新斯的明0.65mg/kg均使小肠推进速度明显增加；便可通2.86g/kg时使小鼠小肠炭墨推进速度增加，但无统计学意义(表2)。

表1.产品(I)对正常小鼠小肠推进运动的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01.

表2.产品(II)对阿托品负荷小鼠小肠推进运动的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：⁺⁺P＜0.05，与阿托品比较：P＞0.05，P＜0.05，P＜0.01。

2.3对肾上腺素抑制小鼠小肠推进运动的影响

取ICR小鼠70只，体重20.3±0.7g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为7组，每组10只，按2.2方法给药，只是实验样品使用的是产品(III)。参照王汝俊等：广州中医药大学学报1999，16(2)：145中披露的方法，末次给药前禁食24小时后，用5％炭末和10％阿拉伯胶制成的药物混悬液给小鼠灌胃，同时腹腔注射肾上腺素1mg/kg，给药后45分钟，颈椎脱臼处死动物，剖腹，自幽门至回盲部取出小肠，按2.1的方法测小鼠小肠炭墨推进速度。

与蒸馏水比较，肾上腺素组小鼠小肠推进速度明显减慢；与肾上腺素组比较，产品(III)2.86、5.72、11.44g/kg和麻仁胶囊0.728g/kg均使小肠推进速度明显增加；新斯的明0.65mg/kg时使小鼠小肠炭墨推进速度增加，但无统计学意义(表3)。

表3.产品(III)对肾上腺素负荷小鼠小肠推进运动的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：⁺⁺⁺P＜0.01；与肾上腺素组比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01。

2.4对吗啡抑制小鼠小肠推进运动的影响

取ICR小鼠70只，体重20.2±0.7g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为7组，每组10只，按2.2方法给药，其中的测试样品利用产品(IV)。参照王汝俊等：广州中医药大学学报1999，16(2)：145中披露的方法，末次给药前禁食24小时后，用5％炭末和10％阿拉伯胶制成的药物混悬液给小鼠灌胃，同时腹腔注射吗啡5mg/kg，给药后45分钟，颈椎脱臼处死动物，剖腹，自幽门至回盲部取出小肠，按2.1的方法测小鼠小肠炭墨推进速度。

与蒸馏水比较，吗啡组小鼠小肠推进速度明显减慢；与吗啡组比较，产品(IV)2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁胶囊0.728g/kg和新斯的明0.65mg/kg均使小肠推进速度明显增加(表4)。

表4.产品(IV)对吗啡负荷小鼠小肠推进运动的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：⁺⁺⁺P＜0.01；与吗啡组比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01。

2.5对阴虚小鼠小肠推进运动的影响

取ICR小鼠60只，体重20.4±0.8g。雌雄各半，按性别体重分层随机分为6组，每组10只。参照任光友等：中成药1999，21(11)：685中披露的方法，第1组小鼠给蒸馏水作为正常对照，其余5组小鼠给甲状腺素150mg/kg、利血平1mg/kg灌胃10天制备阴虚小鼠模型，造模第4天除模型组给蒸馏水，其余4组分别给产品(IV)2.86、5.72、11.44g/kg和麻仁胶囊0.728g/kg，给药体积为20ml/kg，每天1次，给药7天。末次给药前禁食24小时后，用5％炭末和10％阿拉伯胶制成的药物混悬液给小鼠灌胃，45分钟后，颈椎脱臼处死动物，剖腹，自幽门至回盲部取出小肠，按2.1的方法测小鼠小肠炭墨推进速度。

与蒸馏水比较，阴虚模型组小鼠小肠推进速度明显减慢；与阴虚模型组比较，产品(IV)2.86、5.72、11.44g/kg和麻仁胶囊0.728g/kg均使小肠推进速度明显增加(表5)。

表5.产品(IV)对阴虚小鼠小肠推进运动的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：⁺⁺⁺P＜0.01；与阴虚模型比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01。

2.6对大鼠粪便排泄的影响

取SD大鼠60只，体重177±6g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为6组，分别给蒸馏水、产品(IV)1.98、3.96、7.92g/kg、麻仁胶囊0.504g/kg和新斯的明0.45mg/kg，给药体积为10ml/kg，每天1次，给药7天。于末次给药后45分钟，参照中华人民共和国卫生部药政局主编：新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学)1993：90中披露的方法将动物转移至干净鼠笼中，每笼1只，观察4小时，清点大鼠排出的湿粪粒数作为粪便排泄指标。

与蒸馏水比较，产品(IV)7.92g/kg和新斯的明0.45mg/kg使大鼠排泄湿粪粒数明显增多；产品(IV)1.98、3.96g/kg和麻仁胶囊0.504g/kg使大鼠排泄湿粪粒数虽有增多，但无统计学意义(6)。

表6.产品(IV)对大鼠排湿粪作用的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05。

2.7对小鼠肠容积的影响

取ICR小鼠60只，体重19.5±0.8g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为6组，分别给蒸馏水、产品(I)2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁胶囊0.728g/kg和乳果糖2.6g/kg，给药体积为20ml/kg，每天1次，给药7天。末次给药后2小时，参照陈奇主编：中药药理研究方法学，北京：人民卫生出版社1993：331，336，339，338中披露的方法，颈椎脱臼处死动物，剖腹，在幽门和直肠末端用#4丝线结扎肠管，自幽门结扎前方剪断肠管，分离肠系膜，至直肠末端结扎下方剪断肠管，用天平称重，以重量作为肠容积指标。

与蒸馏水比较，产品(I)2.86、5.72、11.44g/kg、麻仁胶囊0.728g/kg和乳果糖2.6g/kg均可使小鼠肠容积明显增加(表7)。

表7.产品(I)对小鼠肠容积的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01。

2.8对兔在体肠运动的影响

取日本大耳兔60只，体重2.2±0.25kg，雌雄各半，随机分为6组，每组10只，分别给蒸馏水、产品(IV)1.03、2.05、4.11g/kg、麻仁胶囊0.26g/kg和新斯的明0.23mg/kg。参照陈奇主编：中药药理研究方法学，北京：人民卫生出版在中披露的方法，用氨基甲酸乙酯1g/kg耳缘静脉注射麻醉，背位固定于兔台，腹中部剪毛，沿腹中线做5-6cm切口，打开腹腔，轻轻提起回肠，找到回盲部，在靠近回盲部5-6cm处将WS100型胃肠运动换能器用缝合线固定在回肠肠管浆膜上，将回肠轻轻放回腹腔内，用止血钳将腹腔切口封闭，用生理盐的纱布覆盖切口。信号用Brigde放大器放大，用MacLab 8/e多道生理记录连续仪记录，用Chart3.6.8版软件分析，待肠管运动稳定后，分别给予药物，观察60分钟内回肠蠕动曲线的变化，取给药前和给药后30分钟时回肠蠕动的频率和幅度，计算给药后回肠蠕动幅度差值和差值率。

差值(μV)＝给药后蠕动幅度-给药前蠕动幅度

差值率(％)＝(给药后蠕动幅度-给药前蠕动幅度)/给药前蠕动幅度×100％

与蒸馏水比较，产品(IV)1.03、2.05、4.11g/kg、麻仁胶囊0.26g/kg和新斯的明0.23mg/kg能明显增加兔在体肠蠕动的幅度，使肠蠕动差值和差值率明显增加(表8)。

表8.产品(IV)对兔在体肠蠕动幅度的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：^*P＞0.05，^**P＜0.05，^***P＜0.01。

与蒸馏水比较，产品(IV)1.03、2.05、4.11g/kg、麻仁胶囊0.26g/kg和新斯的明0.23mg/kg对兔在体肠蠕动的频率均无明显影响(表9)。

表9.产品(IV)对兔在体肠蠕动频率的影响(x±SD，n＝10)

与蒸馏水比较：^*P＞0.05。

3.结论

便秘是临床常见症状，多因胃肠功能失调所引起，通常以排便间隔时间延长、大便干结、大便艰涩不畅为主要表现。这些都是由于肠道运动功能障碍所引起，临床上称为功能性便秘。

根据本发明的组合物对正常小鼠小肠推进运动有明显的促进作用，对肾上腺素、阿托品、吗啡导致的肠道运动功能障碍和阴虚型小鼠肠道运动功能障碍有明显的改善作用，能增强家兔在体肠管运动，能提高小鼠肠腔容积和肠道水分含量，促进大鼠排便功能。这表明根据本发明的药物组合物可以有效地用于治疗功能性便秘，且有润肠作用。

另外，为了考查当归、桃仁、火麻仁、决明子被醇提两次之后的药渣与地黄、玄参、肉苁蓉、枳实水提后的药渣合并而再经过水提取有无实际意义，发明人进行了下面的实验。

(1)对燥结失水便秘模型小鼠的排便试验

取体重18～22g健康的昆明小鼠，雌雄各半，随机取出12只作正常对照组，其余小鼠禁水不禁食72h，小鼠有大便秘结，外观干瘪、竖毛少动、毛色干燥无光、尿少色黄、大便干结现象，将便秘小鼠按体重随机分成4组，即模型组、产品(III)组、产品(IV)组及麻仁胶囊组。正常对照组和模型组灌胃给予用蒸馏水配制成的2％印度墨汁(北京市西中化工厂生产(批号040611))混悬液，0.5ml/只。给药组则灌胃给予产品(III)、产品(IV)及麻仁胶囊内容物，产品(III)和产品(IV)组给药量均为5.74g生药/kg，麻仁胶囊0.73g内容物/kg。给药后将各组单只放入铺有白色滤纸的鼠盒内，观察记录各小鼠给药4h、6h内小鼠排出黑粪总数，结果见表10。

表10不同工艺样品对燥结型便秘模型小鼠排便功能的影响(x±s)

^*与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

试验结果表明，正常对照组与模型组的排便量比较有非常显著性意义(P＜0.01)，证明造模成功；小鼠口服不同工艺的样品，均能增加燥结便秘模型小鼠的排便粒数，与模型组比较有显著意义，其作用强度，产品(IV)(P＜0.01)优于产品(III)(P＜0.05)。

(2)不同工艺样品对阿托品便秘模型的排便试验

取体重18～22g健康昆明小鼠，雌雄各半，禁食供水18小时后，按体重随机分成5组，即正常对照组，模型组(阿托品组)、产品(III)组、产品(IV)组及麻仁胶囊组。除正常对照组外，其余各组小鼠同时腹腔注射硫酸阿托品(天津药业集团新郑股份有限公司生产)2.5mg/kg(0.2ml/20g)，15分钟后各组按上述剂量给药。产品(III)和产品(IV)组给药量均为5.74g生药/kg；麻仁胶囊(湖南乐邦制药有限公司生产)内容物为0.73g/kg，正常对照组与模型组给蒸馏水配制成的2％印度墨汁混悬液0.5ml/只。观察给药4h内排黑粪粒数，结果见表11。

表11对阿托品抑制排便的对抗作用(x±s)

^*与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

试验结果表明：0.025％硫酸阿托品腹腔注射0.2ml/20g(体重)，2.5mg/kg，即对小鼠有非常明显的抑制排便作用，正常对照组与模型组的排便量比较有非常显著性意义(P＜0.01)，证明造模成功。不同工艺的样品均能有效地对抗硫酸阿托品的抑制排便作用，作用强度比较，产品(IV)(P＜0.01)优于产品(III)(P＜0.05)。

药物组合物的临床研究

在湖南省中医药研究院附属医院对104例按照1999年9月国际标准Rome II协作委员会所制定的Rome II标准被确诊为功能性便秘的患者进行临床试验。在随机分组的基础上用麻仁胶囊作对照，共观察104例(有效试验例)，其中治疗组53例，每例给予产品(IV)，每次4片(0.65g/片)，每日3次；对照组51例，给予麻仁胶囊(0.35g/粒，湖南乐邦制药有限公司生产)，每次4粒，每日2次。疗程14天，随访1月。

对试验结果的统计显示，按照卫生部药政局《新药(中药)治疗便秘临床研究指导原则》所定疗效标准，治疗功能性便秘的疗效有效率为94.34％，显效率为84.91％，对照组有效率为78.43％，显效率为52.94％；按照中医证候疗效标准，治疗组有效率为96.23％，显效率为92.45％；对照组有效率为80.39％，显效率为56.86％；组间比较均有显著性差异(P＜0.01)。且在改善排便间隔天数，每次排便时间上明显优于对照组(P＜0.01)，这表明根据本发明的药物组合物临床疗效好，可明显改善临床症状，缩短排便间隔天数和每次排便时间。肠电图观察表明：可增强结肠波幅、频率从而增强肠蠕动作用。

该药物组合物的组方既针对功能性便秘阴虚津亏、肠道失润这一主要病机，确立相应的治则治法，又依据中药的药性理论，顺应了六腑“以通为用、以降为顺”的特性。没有用大黄等副作用多的苦泄之品，形成了较独特的用药特点。从而达到养阴生津，润肠通便的功能。用于功能性便秘(阴虚肠燥型)，其适应症包括：大便干结，口燥咽干，五心烦热，午后低热，小便短黄，舌红、少苔，脉细数者。

Claims (8)

1.一种用于治疗便秘的药物组合物，其组成为：

地黄18～25重量份     玄参18～25重量份

当归6～11重量份      桃仁6～11重量份

肉苁蓉6～11重量份    火麻仁6～11重量份

决明子6～11重量份    枳实6～11重量份

芦荟3～6重量份。

2.一种用于治疗便秘的药物组合物，其组成为：

地黄40重量份         玄参40重量份

当归16重量份         桃仁16重量份

肉苁蓉16重量份       火麻仁16重量份

决明子16重量份       枳实16重量份

芦荟8重量份。

3.一种用于治疗便秘的药物组合物，其由下列组分的中草药制成：

地黄18～25重量份     玄参18～25重量份

当归6～11重量份      桃仁6～11重量份

肉苁蓉6～11重量份    火麻仁6～11重量份

决明子6～11重量份    枳实6～11重量份

芦荟3～6重量份。

4.一种用于治疗便秘的药物组合物，，其由下列组分的中草药制成：

地黄40重量份        玄参40重量份

当归16重量份        桃仁16重量份

肉苁蓉16重量份      火麻仁16重量份

决明子16重量份      枳实16重量份

芦荟8重量份。

5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，进一步包含辅料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，进一步包含赋形剂。

7.一种制备用于治疗便秘的药物组合物的方法，用乙醇或水或40-90％的乙醇水溶液提取下列组分的药材混合物：18～25重量份地黄、18～25重量份玄参、6～11重量份当归、6～11重量份桃仁、6～11重量份肉苁蓉、6～11重量份火麻仁、6～11重量份决明子和6～11重量份枳实，然后将获得的提取物与3～6重量份芦荟粉混合。

8.一种制备用于治疗便秘的药物组合物的方法，，用60-80％的乙醇水溶液提取包含下列组分的药材混合物的步骤：40重量份地黄、40重量份玄参、16重量份当归、16重量份桃仁、16重量份肉苁蓉、16重量份火麻仁、16重量份决明子和16重量份枳实，然后将获得的提取物与8重量份芦荟粉混合。