CN100408062C - 活血润肠药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种活血润肠药物及其制备方法，该药物由下述重量份的原料药制成：大黄9-12份、火麻仁22-30份、当归9-12份、桃仁18-24份、瓜篓子13-18份、防风4-6份、羌活9-12份。该制备方法包括以下步骤：首先将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后用超临界二氧化碳进行萃取得萃取物a，其药渣用乙醇提取得药液a；其次将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后用超临界二氧化碳萃取得萃取物b；再次将大黄用乙醇提取得药液c；然后将浓缩后的药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；最后再将萃取物a和萃取物b及药粉混合均匀，制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂、软胶囊等剂型之一种。本药物具有润肠通便，活血疏风之功效，主治便秘。

Description

活血润肠药物及其制备方法

技术领域：

本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种治疗便秘的活血润肠药物及其制备方法。

背景技术：

便秘是肛肠科常见病，有资料表明，美国便秘发生率为2％，英国为10％，日本为4％，天津为4.4％，北京为6.07％；其中女性明显高于男性，分别占9.68％和2.11％；据统计50％以上的老人患有便秘。临床上用于治疗便秘的西药主要有酚酞、开塞露和通泰因三大品种，它们的优势主要是价格便宜，而新品种药物乳果糖则因其具有较好的疗效故占据了较大的发展空间，另外瑞典RecipAB公司生产的非比麸和法国博福-益普生公司上市的聚乙二醇4000(福松)也开始用于治疗便秘。由此可见，目前用于治疗便秘的西药均是以渗透性泻药、刺激性泻药、软化剂或润滑剂为主。然而，这些药物却都存在着不良反应，其中渗透性泻药对肠道有刺激，刺激性泻药易引起稀便不宜久用，软化剂或润滑剂仅针对硬便使用有局限。而且这些西药又都是对症治疗，不能从根本上根治便秘病症。临床上用于治疗便秘的中药主要有麻子仁丸、苁蓉通便口服液、通泰胶囊、麻仁软胶囊、大黄苏打片等，它们对因治疗虽然各有其长处，但也都存在有不足。其中，麻子仁丸属清下苦寒之剂，长期服用易伤津耗液，并无活血养血之效；苁蓉通便口服液对阴虚后内热的症状效果不太明显；通泰胶囊和大黄苏打片均易引起绞痛，不可久服；麻仁软胶囊虽剂型上有所改善，但仍无活血养血之效。

发明内容：

本发明的目的是针对上述问题，发掘祖国医学宝库，提供一种具有润肠通便，活血疏风功能的活血润肠药物，尤其是软胶囊剂型，它用于治疗便秘具有良好的疗效，同时提供其制备方法。

本发明的技术解决方案是：一种活血润肠药物，其特征在于它是由下述重量份的原料药制成的：大黄9-12份、火麻仁22-30份、当归9-12份、桃仁18-24份、瓜篓子13-18份、防风4-6份、羌活9-12份。

其中最优选的原料药配比为：大黄10份  火麻仁25份  当归10份

桃仁20份  瓜篓子15份  防风5份  羌活10份

前述活血润肠药物，可以制成任意一种临床上或药学上能够接受的剂型：比如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂等。

前述活血润肠药物的制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成：首先将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力18-22Mpa，萃取温度62-68℃，解析压力5.5-6.5Mpa，解析温度28-32℃的工艺条件下萃取3.5-4.5h，得萃取物a，其药渣再用3-5倍量的70％乙醇2.5-3.5h提取2次得药液a，并将药液a浓缩至相对密度1.10-1.20；其次将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力28-32Mpa，萃取温度28-32℃，解析压力5.5-6.5Mpa，解析温度20-32℃的工艺条件下萃取4.5-5.5h，得萃取物b；再次将大黄用7-9倍量的50％乙醇1-1.5h提取3次得药液c，并将药液c浓缩至相对密度1.10-1.20；然后将药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；最后再将萃取物a和萃取物b及药粉混合均匀，制成临床上可以接受的剂型：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂之任意一种。

对应前述最优选的原料药配比方案的最佳制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成：首先将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力20Mpa，萃取温度65℃，解析压力6Mpa，解析温度30℃的工艺条件下萃取4h，得萃取物a，其药渣再用4倍量的70％乙醇3h提取2次得药液a，并将药液a浓缩至相对密度1.15；其次将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力30Mpa，萃取温度30℃，解析压力6Mpa，解析温度30℃的工艺条件下萃取5h，得萃取物b；再次将大黄用8倍量的50％乙醇1h提取3次得药液c，并将药液c浓缩至相对密度1.15；然后再将药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；最后取适量大豆油与蜂蜡，80℃加热至熔融，再将萃取物a和萃取物b及药粉加入，混匀，制成软胶囊。

本发明的药物成分及功效，其中大黄为方中君药，其药效成分主要为蒽醌酯类，是本药“破结通幽”的主力。当归为方中臣药，其药效成分主要为藁本内酯类及其异构物，多存在其挥发油中，颇具活血作用；防风的挥发油成分主要有辛醛、β-没药稀壬醛等，有镇静、镇痛、抗炎等作用；羌活的挥发油部分，能抗炎抗过敏，其中防风、羌活之辛，具有搜风散邪，宣肺通肠之效。这三味药的挥发油成分在本方中是起到“活血疏风”的作用，而它们的醇提物中的有机酸如阿魏酸等成分能改善血液流变学，亦有“活血”效果。而桃仁、火麻仁、瓜篓子三味药的主要有效成分都是其脂肪油，是“润肠”的主力，它们一则益阴增液以润肠，使液得行，腑气得通，二则甘润可缓大黄攻伐之力，使下而不伤正，共行润肠通便之功。因此，本药的综合功能为：润畅通便，活血疏风。主治便秘属大肠津亏肠燥者。症见大便干结，难于排出，甚或数日一行，或兼见口燥舌干，尿少，或兼见面色苍白、萎黄，头晕目眩，心悸气短，失眠，舌质淡红，苔薄白或少苔，脉细或细数。

本发明药效学试验，运用便秘模型(津枯燥结型、实热壅滞型、非特异性型、水寒结型便秘)进行正常小鼠排便实验，肠内容物推进实验(正常小鼠小肠推进法、阿托品负荷小鼠肠运动障碍模型、正常大鼠大肠推进法)，肠道水分吸收实验(正常小鼠肠道水分吸收实验、大鼠肠道水分含量实验)、离体豚鼠肠管平滑肌实验等，观察受试物软胶囊对便秘模型的防治作用以及对在体和离体肠管、对大小肠水分吸收的影响。试验结果表明：

1、对便秘小鼠具有缓泻通便作用：受试物对津枯燥结、实热燥结以及非特异性便秘小鼠有较强的润肠通便作用，能不同程度地缩短第一次排便时间，增加小鼠排便量，并能软化大便，增加排便总数和增加粪便含水量(p＜0.05、p＜0.01)。上述便秘模型小鼠给予受试物后所排大便以软便和溏便为主，粪便成形，松软膨大为居多。

2、对正常小鼠具有润畅通便作用：受试物能明显缩短给药1h后正常小鼠第一次排便时间，排便粒数增多，粪便含水量增多(p＜0.05、p＜0.01)。正常小鼠给予受试物后所排大便以软便和溏便为主，粪便成形，松软膨大为居多。受试物高剂量组小鼠大便多数为成形或不成形、粘稠状的溏便，少数呈稀糊状或如水液的稀便。

3、对肠内容物的推进作用：①受试物对正常小鼠和阿托品负荷小鼠的肠运动有显著的推进作用，能明显增加碳末推进率。②对正常大鼠大肠运动也有显著的推进作用，其碳末推进率明显增加(p＜0.05、p＜0.01)。

4、减少肠道水分的吸收：受试物能抑制正常大小鼠水分吸收，增加肠管含水量，起到软化大便的作用(p＜0.05、p＜0.01)。

5、显著增强离体豚鼠自发收缩活动，表现为收缩幅度的不同程度增强(p＜0.05)。

本发明毒性试验：在本实验条件下，受试物灌胃给药的LD₅₀为64.04g/kg(相当于127.3g生药/kg，为临床剂量的94倍)，LD₅₀的95％可信限为56.44～78.17g/kg。毒性反应：受试物灌胃给药后5分钟起动物表现为活动减少，萎靡不振、倦卧、毛松、拉软便，厌食。动物死亡时间在给药后1天以上。死亡动物解剖后，肉眼观察到部分动物胃肠出现胀气、肠管胀大、充血；未见到心、肝、脾、肺、肾、脑有明显出血、坏死等改变。长期毒性试验结论：①受试物2.55g/kg(相当于临床用剂量的3.75倍)给大鼠经口灌胃给药，连续给药9周，在受试动物的行为、体重、血液学和血液生化指标均未见明显异常改变，也未见有与受试物有关的病理组织学改变。因此，可认为该剂量是在本试验条件下的无毒性反应剂量。②随着剂量增大到10.2g/kg、40.8h/kg(相当于临床用剂量的15倍、60倍)，个别大鼠可出现消化道反应(如稀便等)，并可出现γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、总胆固醇(TCHOL)增高、肝脏脏器系数增大，偶尔出现轻度肝细胞变性和肝坏死。由此可推测，肝脏可能是受试物毒性反应的靶器官。③停药两周后，各给药组动物各项检查指标均未见明显异常，病理组织学检查可见在给药期曾出现的个别例肝的组织学改变有所减轻，这提示受试物的肝毒性反应是可逆的，受损的功能或组织可逐渐恢复，未观察到其它迁延性毒性反应。

试验说明，本发明不仅具有可靠的疗效，而且对人体是安全的。与现有技术现比，本发明标本兼治，它既克服了现有西药所存在的刺激性和局限性缺陷，又弥补了现有中药所存在的易伤津耗液和无活血养血功效之不足，是对祖国医学很好的继承和发展。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1，活血润肠药物及其制备。

原料药组方：按重量份计，其中，大黄9-12份、火麻仁22-30份、当归9-12份、桃仁18-24份、瓜篓子13-18份、防风4-6份、羌活9-12份。

制备方法：按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成：

(1)将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力18-22Mpa，萃取温度62-68℃，解析压力5.5-6.5Mpa，解析温度28-32℃的工艺条件下萃取3.5-4.5h，得萃取物a，其药渣再用3-5倍量的70％乙醇2.5-3.5h提取2次得药液a，并将药液a浓缩至相对密度1.10-1.20；

(2)将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力28-32Mpa，萃取温度28-32℃，解析压力5.5-6.5Mpa，解析温度20-32℃的工艺条件下萃取4.5-5.5h，得萃取物b；

(3)将大黄用7-9倍量的50％乙醇1-1.5h提取3次得药液c，并将药液c浓缩至相对密度1.10-1.20；

(4)将药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；

(5)将萃取物a和萃取物b及药粉混合均匀，采用常规技术制成临床上可以接受的片剂、或者丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂等剂型的药物。

实施例2，活血润肠药优选制备方法。

原料药优选组方：按重量份计，大黄10份  火麻仁25份  当归10份桃仁20份  瓜篓子15份  防风5份  羌活10份

最佳制备方法：按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成：

(1)将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力20Mpa，萃取温度65℃，解析压力6Mpa，解析温度30℃的工艺条件下萃取4h，得萃取物a，其药渣再用4倍量的70％乙醇3h提取2次得药液a，并将药液a浓缩至相对密度1.15；

(2)将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力30Mpa，萃取温度30℃，解析压力6Mpa，解析温度30℃的工艺条件下萃取5h，得萃取物b；

(3)将大黄用8倍量的50％乙醇1h提取3次得药液c，并将药液c浓缩至相对密度1.15；

(4)将药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；

(5)将萃取物a和萃取物b及药粉混合均匀，采用常规技术制成临床上可以接受的片剂、或者丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂等剂型的药物。

实施例3，活血润肠软胶囊的制备。

原料药组方：按重量g计，大黄10g  火麻仁25g  当归10g  桃仁20g  瓜篓子15g  防风5g  羌活10g。

制备方法：按原料药组方配比重量称取原料药后进行与实施例2之(1)、(2)、(3)、(4)相同的步骤，然后：

(5)取适量大豆油与蜂蜡，80℃加热至熔融，再将萃取物a和萃取物b及药粉加入，混匀，制成软胶囊1000粒。

由于软胶囊具有生物利用度高，并能掩盖药物的不良气味，减少刺激性，增加药物的稳定性，防止药物的氧化及分解等特点，和本发明药物含有大量的油，与浸膏混合后成糊状，填充入软胶囊可保证分剂量准确的现实，加之软胶囊外形圆滑而有弹性便于吞服，尤其是对发病率高而吞咽又较为困难的老年人更为适宜的需要，因此，软胶囊为本发明的首选剂型。

本药具有润肠通便，活血疏风之功效，主治便秘，一次1-3粒，每日2-3次。密封，置阴凉处保存。

Claims (5)

1. 一种活血润肠药物，其特征在于它是由下述重量份的原料药制成的：

大黄9-12份     火麻仁22-30份  当归9-12份  桃仁18-24份

瓜篓子13-18份  防风4-6份      羌活9-12份。

2. 根据权利要求1的活血润肠药物，其特征在于原料药的重量份  配比为：

大黄10份  火麻仁25份  当归10份  桃仁20份  瓜篓子15份

防风5份   羌活10份。

3. 根据权利要求1或2的活血润肠药物，其特征在于该药物制成临床上或药学上可以接受的剂型：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂中之一种。

4. 一种权利要求1所述活血润肠药物的制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成：

(1)将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力18-22Mpa，萃取温度62-68℃，解析压力5.5-6.5Mpa，解析温度28-32℃的工艺条件下萃取3.5-4.5h，得萃取物a，其药渣再用3-5倍量的70％乙醇2.5-3.5h提取2次得药液a，并将药液a浓缩至相对密度1.10-1.20；

(2)将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力28-32Mpa，萃取温度28-32℃，解析压力5.5-6.5Mpa，解析温度20-32℃的工艺条件下萃取4.5-5.5h，得萃取物b；

(3)将大黄用7-9倍量的50％乙醇1-1.5h提取3次得药液c，并将药液c浓缩至相对密度1.10-1.20；

(4)将药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；

(5)将萃取物a和萃取物b及药粉混合均匀，制成一种临床上可以接受的剂型：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂。

5. 根据权利要求2所述活血润肠药物的制备方法，其特征在于按配比重量称取原料药后通过以下步骤完成：

(1)将当归、防风、羌活粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力20Mpa，萃取温度65℃，解析压力6Mpa，解析温度30℃的工艺条件下萃取4h，得萃取物a，其药渣再用4倍量的70％乙醇3h提取2次得药液a，并将药液a浓缩至相对密度1.15；

(2)将瓜篓子、桃仁、火麻仁粉碎成粗粉后，用超临界二氧化碳在萃取压力30Mpa，萃取温度30℃，解析压力6Mpa，解析温度30℃的工艺条件下萃取5h，得萃取物b；

(3)将大黄用8倍量的50％乙醇1h提取3次得药液c，并将药液c浓缩至相对密度1.15；

(4)将药液a与药液c混匀，加入适量微分硅胶喷雾干燥成药粉；

(5)取适量大豆油与蜂蜡，80℃加热至熔融，再将萃取物a和萃取物b及药粉加入，混匀，制成软胶囊。