CN102028861A - 一贯煎新制剂(新型给药系统)及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗肝炎的一贯煎新制剂(新型给药系统)及其制备方法，属于生物医药领域。本发明以北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子等六味药材、以及适量黄连组合物的提取物为主要原料，经过提取分离后，再适当地添加药用辅料，最后按喷雾剂、膏剂(或糖浆剂)、滴丸剂、气雾剂、分散片、口腔速崩片、靶向制剂、缓控释制剂等剂型的常规工艺制备而成；本发明通过改进的技术，使传统的复方方剂进一步提高了疗效、实现了现代中药的质量可控技术要求，同时降低了副作用，并提高了临床用药的顺应性。新制剂具有治疗肝炎、肝硬化、肝癌、胃炎、妊娠高血压综合征、节育术后综合征、带状疱疹、中心性视网膜炎、多发性口疮、以及其它妇科疾病等疑难病症的独特功效，因而具有独特的临床应用价值。

Description

一贯煎新制剂(新型给药系统)及其制备方法

技术领域

本发明为一种治疗肝炎的一贯煎新制剂(新型给药系统)(新型给药系统)及其制备方法，属于生物医药领域。

背景技术

中药现代化和中药品种的研发在我国医药产业布局中占有很重要的战略地位。而现代化剂型将成为新药研发和老产品改造的重点。

近几年，中药新剂型的研究和发展极为迅速，随着制药工业和新药开发的不断进展，我国中药制剂水平已从传统经验型逐步上升到科学制药水平，现代制药设备的引进和新技术的应用，使一批现代中药新剂型显现出巨大的临床应用前景。

新制剂包括了诸如喷雾剂、速崩片、缓控释制剂、靶向制剂、智能化给药等一系列新型给药系统。

如国内外目前发展较多的喷雾剂，它是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种新剂型，由于其不含抛射剂，不使用耐压容器，目前应用越来越广泛。其优点是喷出的雾滴较细，在鼻腔或口腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。同时，喷雾剂具有剂量小、分布均匀、奏效快、使用方便等特点，吸入时可减少胃肠道副作用，还可外用避免对创面的刺激，其用定量阀门控制剂量，有速效定位作用。中药喷雾剂临床上广泛用于心绞痛、哮喘、癫痫等急症的治疗，有效改变了中药制剂只能治疗慢性疾病的传统观点。

而滴丸剂，属于老技术的新应用。现代的滴丸剂是利用新的固体分散技术，采用滴制的方法制备的丸剂，即将固体或液体药物溶解混悬或乳化在基质中，然后滴入到与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂，可供内服、腔道或制备溶液等用。滴丸剂的最大技术优势在于：生物利用度高、起效迅速、生产操作简单、成本较低等。由于滴丸剂型可提高难溶性药物的生物利用度，舌下含服在3分钟内就可起效，解决了中药起效慢、质量控制不稳定等难题，因而疗效比传统剂型好，因而滴丸剂将是未来实现中药现代化的一个重要的发展方向。

同时，应该看到缓控释制剂技术在中药二次开发中的应用将是未来20年的发展热点。缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂，而控释制剂系指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。前者药物释放主要是一级速率过程，后者则以零级速率释放或者被控制在作用器官等特定部位释放。中国进入WTO以后，西药的仿制日趋艰难，随之，中药市场的开发已迫在眉睫，虽然目前制备中药缓控释制剂尚有许多困难，但它的前景还是非常乐观的。中药丸剂中(尤其是蜜丸和蜡丸)因含大量的辅料使其释药缓和而持久，实为最早的一种长效制剂。与西药缓/控释制剂研究相比，中药缓控释制剂的研究尚处于初始阶段，但发展后劲十分充足。

靶向制剂(TDDS)又称为靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。目前，按照靶部位分，国内外靶向给药系统研究主要集中在肝、脾、肺、脑、肾、淋巴、骨等部位。靶向制剂是通过载体使药物选择性浓集于病变部位的给药系统，靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间。靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等要素。与注射剂，片剂等普通制剂比较，靶向制剂可以提高药物疗效，降低药物毒副作用，提高用药的安全性、有效性和可靠性。靶向制剂技术的发展动力首先来源于临床用药的需求，传统药物剂型在疗效、毒副作用、使用频次和储运方面的不足，需要开发新的药物剂型加以解决，而近年来各种功能性药物辅料的出现则为开发新的靶向制剂提供了条件。靶向制剂克服了传统制剂需要频繁用药的麻烦，而且释药平稳、疗效明显、毒副作用小，同时研制药物新剂型投资少、研制周期短、难度小，因此靶向制剂有着更加广阔的发展前景。

而北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子等六味药材的组合物，【来其源】于清代魏玉璜《续名医类案·心胃痛门》，其药物组成：沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子，功能滋阴疏肝。主治：肝肾阴虚、肝气横逆、胸胁疼痛、脘痛、咽干口燥之症。是临床上滋阴疏肝的首选方。魏氏说：“一贯煎，用北沙参、麦冬、地黄、当归、枸杞、川楝子六味，出入加减投之，应如桴鼓，口苦燥者，加酒黄连尤捷。可统治胁痛、吞酸、吐酸、疝瘕，一切肝病。”

该方经后代、以及现代临床验证，本方方剂组成严密，配伍精当，它的特点是以脏腑制化关系来作为遣药立法的依据。本方主治是“肝病”，肾为肝之母，滋水即能生木，以柔其刚悍之性，故以地黄、杞子滋水益肾为君；肺主一身之气，肺气清肃，则治节有权，诸脏皆滋其灌溉，而且养金即能制木，胃为阳土，本受木克，但土旺则不受其所侮，故以沙参、麦冬清肺益胃，二者为臣；当归入肝，补血活血，味辛香善于走散，乃血中之气药，故用以为佐；更加一味川楝子，泄肝通络，条达气机，故用以为使。合为滋水涵木、疏土养金的良方。若口苦而燥，乃上焦之郁火，加川楝子之苦泄，伍入大队养阴药中，又成为苦甘合化、泄热润燥的良药。因此，我们认为一贯煎的立法谨严，是在临床上取得卓越疗效的关键所在。

中国传统的一贯煎制剂以及现代开发的各类产品，不外乎汤剂(口服液)、丸剂、或颗粒剂片剂等，一方面因加工工艺的影响，使一贯煎中主要有效成分得不到充分的提取，同时，口服后在人体内不能得到最大化的吸收。为了解决该组合物深度开发的临床需求，本发明提供了一种新的一贯煎新制剂(新型给药系统)(新型给药系统)的技术方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效治疗肝硬化的一贯煎新制剂(新型给药系统)及其制备方法，其特征是由沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子六味药材组合物的提取物或原药材、配以(也可以不配)药用辅料，最后制成的具有治疗肝炎、肝硬化、肝癌、胃炎、妊娠高血压综合征、节育术后综合征、带状疱疹、中心性视网膜炎、多发性口疮等的新制剂，即可以发挥沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子组合最佳疗效的新型给药系统。

本发明基于传统中国中医药沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子的药理功能以及现代新型给药系统，由沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子的复方制剂《一贯煎》在我国已有近1000年的应用历史。

现代药理药效研究证明：一贯煎具有滋阴补液、疏肝调气的作用，凡肝肾阴虚、血燥气滞变生诸症者，均为其适应范围，在临床上曾用于下列各证均获得满意的疗效。

1、慢性肝炎  肝炎患者，胁肋滞痛，胸痛腹满，兼见口苦咽干，心烦不寝，脉象虚弦，舌红而燥等症，乃属阴虚血燥，肝木横逆，治宜清滋，以一贯煎为主，效果颇佳。

2、燥热胃病  胃痛日久，营气两虚，肝木横逆，侮克中土，而见脘痛嘈杂，得食稍安，虚烦急躁，舌红少苦，脉弦细数诸症，治宜柔肝润燥、疏气化郁之法。

3、肺痨咳嗽  肺结核引起的咳嗽，属于内伤范畴，往往伴有一系列阴虚阳亢的见症。究其病机，多为金不生水，水不涵木，木燥生火，侮金乘土昕产生的结果。因此，在治疗上必须滋阴润燥，养胃肃肺，而尤以滋水养金为治本之道，亦以一贯煎为主方。加减运用，取得良好的效果。

4、消渴  消渴一证，以口渴频饮、多尿、消谷善饥、消瘦等为主症。多缘真阴不足燥热内生，阳气上燔，治节失职所致，治法上须清润滋养，予一贯煎去川楝、当归，重用肝肾药，每奏功效。

除以上应用外，一贯煎在妇科、外科、眼科、高血压等肝肾阴虚证方面也有较多运用，并收到较好效果。

而新型给药系统，包括固体分散体技术、粘膜给药技术、缓控释制剂技术、自乳化释药技术、靶向给药技术等等，在开发新型中药中显示了巨大的应用前景，因此应用上述新型制剂技术对一贯煎进行二次开发，将获得疗效更佳、质量可控、副作用降低、服药更方便的新制剂，可以满足临床上的迫切需要。

本发明的具体技术方案如下：

1.配方：一贯煎新制剂(新型给药系统)由按质量比由如下三部分组成：

沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子分别按1-99％的比例组合：提取有效成分(或原药材)；

黄连：0-25％；

溶媒为上述六味药材组合的：1-12倍；

药用辅料：0-55％；

2.制备工艺：

第一步，将沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子分别按1-99％、以及黄连0-25％的比例组合，将药材洗净干燥后予以粉碎，放入纯净水、并按一定比例添加有机溶媒浸泡2-24个小时，然后通过常规提取方法，或应用微波提取技术，提取沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等组合物等中的有效成分；第二步，将沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等的提取物进行进行浓缩乃至干燥成固体颗粒；第三步，将浓缩或干燥好的沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等组合物提取物，加入适当的药用辅料制备成新制剂；第四步，对上述新制剂按有关质量指标进行质检，合格后即成。

本发明的技术特点或优点如下：

1.沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子等提取有效部位群的方法：通过改进的提取工艺、以及新型节能技术的应用，其中十几类化合物在提取液中大幅地提高；尤其是可以确保沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子等中挥发油中某些关键成分的提取效率和不致变性。

2.一贯煎制备的新制剂，即新型给药系统，重点实现肝靶向给药、腔道给药、以及腔粘膜给药。不仅仅可以实现有效成分的生物利用度大幅提高，更重要的是实现靶向给药，通过我们的肝硬化细胞生物学研究，发现沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子等有效成分能有效地进入肝网状内皮系统，其肝中浓度比普通制剂提高了300倍以上。

3.靶向给药药理模型的进一步研究，将有利于我们发现和探索致肝硬化的调控靶点以及病变机制，这一思路以及未来所能产生的科研成果其意义是非凡的：深刻揭示肝硬化的病变机理以指导提早预防、指导新型药物的研发、充分发挥中药在当代治疗疑难杂症的综合优势；尤其是中药现代化十分迫切的情况下、中医药传统理论的科学性受到严重质疑的情况下，以实例验证中药传统理论的科学性，以及结合现代新技术实现中医药的现代化之路！

具体实施方式

实施例1：

处方：

沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子：各10g；

乙醇(75％)：10ML；

蜂蜜：适量；

纯净水：40ml。

制备方法：

首先将洗净干燥好的沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子粉碎，与加入适量的纯净水浸泡8h，浸泡时可以加入适量的乙醇；

第二步，浸泡好的药材使用微波辅助提取，50℃煎煮约60--100分钟，然后过滤收集药液备用；

第三步，将收集的药液浓缩，得稠膏待用；

第四步，向稠膏中加入乙醇、适量蜂蜜溶解均质、过滤、质检、灌装成喷雾剂即成。

实施例2：

处方：

沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子：分别为10g、10g、10g、30g、12g、5g；

黄连：2.5g；

乙醇：适量；

聚乙二醇：6g

豆磷脂：1g

聚丙二醇：0.1g；

胆固醇：0.5g.

制备方法：

首先将洗净干燥好的沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子、黄连粉碎，与加入适量的35％乙醇浸泡8h；

第二步，浸泡好的药材使用超声法，并在65℃煎煮约100--120分钟，然后过滤收集药液备用；

第三步，将收集的药液浓缩、干燥得固体颗粒待用；

第四步，先将聚乙二醇加热融化，趁热加入上述稠膏搅拌均匀，稍稍冷却后加入豆磷脂、胆固醇、聚丙二醇再行搅拌均匀，过滴丸机制成滴丸，冷却、检验即成。

实施例3：

处方：

沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子：各25g；

乙醇：适量；

炼蜜：适量。

制备方法：

首先将洗净干燥好的沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子、川楝子粉碎，加入适量乙醇与6倍量的水浸泡8h；

第二步，浸泡好的药材使用回流法，并在100℃煎煮约4-8小时，然后过滤收集药液备用；

第三步，将收集的药液加浓缩，得稠膏待用；

第四步，先将炼蜜加热融化，趁热加入上述稠膏搅拌均匀，冷却、检验，灌装即成。

Claims (10)

1.一种有效治疗肝炎、胃炎、以及各类妇科疾病等的下瘀血汤新制剂(新型给药系统)及其制备方法，其特征是由沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子六味药材组合物的提取物、配以(也可以不配)药用辅料，最后制成的具有治疗治疗肝炎、肝硬化、肝癌、胃炎、妊娠高血压综合征、节育术后综合征、带状疱疹、中心性视网膜炎、多发性口疮、、以及其它妇科疾病等的新制剂，即可以发挥由沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等组成的中药传统复方方剂的最佳疗效的新型给药系统。

2.权利要求1所述的新制剂，是指如下新型给药系统：

喷雾剂；

膏剂(或糖浆剂)；

滴丸剂；

气雾剂；

口腔速崩片；

缓控释制剂；

分散片；

靶向给药制剂。

3.权利要求1所述的新制剂：各成分按重量比组成如下：

沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子六味药材组合的提取物(或有效部位群)：1-85％；

黄连：0-25％；

药用辅料：0-55％；

溶媒：1-12倍。

4.权利要求2所述的新制剂，其制备方法或工艺如下：第一步，将沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子、以及适量黄连按一定比例组合的药材洗净干燥后予以粉碎，放入纯净水、并添加一定的有机溶媒浸泡2-24个小时，然后通过常规提取方法，或应用微波提取技术，提取沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等组合物中的有效成分；第二步，将沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等的提取物进行进行浓缩乃至干燥成固体颗粒；第三步，将浓缩或干燥好的沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等组合物提取物，加入适当的药用辅料制备成新制剂；第四步，对上述新制剂按有关质量指标进行质检；合格后即成。

5.权利要求3所述的沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子六味药材、以及适量黄连组合物的提取物：可以是其中的原药材，也可以是沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子等主要成分组成的有效部位群，其组成的复方方剂各药材的重量比例如下：

沙参：1-99％

麦冬：1-99％

生地：1-99％

枸杞：1-99％

当归：1-99％

川楝子：1-99％

黄连：0-25％

6.权利要求3所述的药用辅料：是由如下的一种或数种组成：冰片、聚乙二醇(或聚乙二醇单月桂酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯单硬脂酸脂(S-40)、硬脂酸钠、甘油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡醇、半合成脂肪酸酯、植物油、二甲基亚砜、甘油、乙醇、丙醇、丙二醇、植物油、乙酸乙酯、聚山梨醇酯、十二烷基苯磺酸钠、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素、卡波姆、明胶、2，3-十二醇酯、苯扎氯铵、癸酸、西曲溴铵、西吡氯铵、壳聚糖、壳聚糖-4-硫代丁胺、壳聚糖-4-硫代乙醇酸、柠檬酸、环糊精、硫酸葡聚糖、氮酮、EDTA、乙二醇、磷脂(卵磷脂、豆磷脂)、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、L-赖氨酸、凝胶蛋白酸、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、油酸甲酯、油酸、聚至十聚甘油硬脂酸酯、聚丙二醇、水山梨醇酯、吐温、蔗糖酯、琥珀酸单甘酯、柠檬酸单甘酯、油酸单甘酯、聚氧乙烯(20)十六烷基醚、聚L-精氨酸、、5-甲氧基水杨酸钠、柠檬酸钠、脱氧胆酸钠、EDTA钠盐、糊精(以及相关聚合物)、丁香油、甘草甜素、甘露醇、海藻酸钠、薄荷(香精)、人工合成香精(或天然香精)、山梨酸钾、苯甲酸钠、蜂蜜、蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、合成甜味剂等。

7.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第一步：至少包括如下基本步骤：浸泡、提取、过滤等，其中为了有效成分的充分提取，所加的有机溶媒是指如下的一种或几种：乙醇、黄酒、白酒、葡萄酒、丙酮、乙醚、石油醚等。

8.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第一步：沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子、黄连等有效成分的常规提取方法是指：可以单独使用一种溶媒提取，也可以分别使用一种溶媒或复合的溶媒提取再合并提取物，以及应用浸渍法、渗漉法、回流法、超声法等。

9.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第一步：沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子、黄连等有效成分的微波提取方法是指：在应用常规提取法(即应用浸渍法、渗漉法、回流法、超声法等)时，提取温度只需35-80℃，加上适当功率的微波辅助提取装置即可。溶媒相应减少20-60％，提取时间相应减少到原来的二分之一至十分之一。

10.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第三步，制成的新制剂是指根据需要，按有关制剂的常规工艺将沙参、麦冬、生地、枸杞、当归、川楝子、黄连的提取物添加适当的辅料分别制成喷雾剂、膏剂(或糖浆剂)、滴丸剂、气雾剂、口腔速崩片、靶向给药制剂、以及缓控释制剂。