CN100441166C - 一种包含大黄和活性碳或药用碳的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含大黄和活性碳或药用碳的药物组合物，本发明的药物可以为双层口服、外贴、外敷或粘膜给药的剂型，其中大黄和活性碳或药用碳的重量比例为1∶1-100∶1，且两者具有协同作用。本发明还提供了所述组合物的生产工艺以及其在制备用于预防、保健或治疗炎症、消化道疾病的药物中的应用。

Description

一种包含大黄和活性碳或药用碳的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种包含大黄和活性碳或药用碳的药物组合物和保健品，具体地说是涉及增强大黄有益效果的具有协同作用的药物组合物和保健品。

背景技术

大黄系大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum Palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinaleBaill.的干燥根及根茎。前两种习称为“北大黄”，后一种习称为“南大黄”，多生于高山林缘或草坡半阴湿处。秋末茎叶枯萎或次春发芽前采挖，除去细根，刮去外皮，切瓣或段，绳穿成串干燥或直接干躁。

同属植物藏边大黄R.emodi Wall.、河套大黄(波叶大黄)R.hotaoense C.Y.Cheng et C.T.Kao、华北大黄R.fnanzenbachiiMünt.、天山大黄R.Wittrochii Lundstr.等的根和根茎，在部分地区或民间称山大黄或土大黄。这些品种都不是正品大黄，虽然也含有蒽醌衍生物成份，但不含番泻甙类，故泻下作用很差，一般作兽药用或作工业染料的原料。

大黄性寒味苦，归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等功效，外敷清火解毒消肿。它的主要成份为蒽醌类、二苯乙烯甙类、色酮类、苯酚甙类、鞣质等。

1泻下作用

大黄具有泻下作用，用于治疗大便燥结、热结便秘，一般在用药后6～19h可排出稀便。其致泻的主要成份为蒽醌类衍生物，其中以番泻甙的作用最强，游离型蒽醌泻下作用较弱。

1.1急性肠梗阻：用单味大黄研末冲服治疗各型肠梗阻44例，每次9g，每日2次，服药1～3次，4～24h内病人即可排气、排便，腹胀腹痛缓解，胃肠功能恢复，有效率达97.7％。

1.2小儿疳症：用大黄配伍桃仁、栀子、皮硝、杏仁，水煎服，每日2次，效果较好。

1.3各种急性农药中毒：除采用西医药常规抢救措施外，还可水煎大黄、芒硝、甘草各20g，或直接开水冲泡单味大黄，取汁500ml，于洗胃后经胃管灌入，若已去胃管可分次口服或鼻饲。病人排便后，每日用上述3种药各10g泡服，连用2日，共治疗17例，全部获愈。

2退热作用

大黄具有清热泻火作用，其作用机理为：大黄可以降低感染家兔第三脑室灌流液中PGE含量，影响中枢环核苷酚的水平，从而达到降温作用。

2.1急性胰腺炎高热：大黄30～60g，加开水120～200ml，浸泡15～30min，分3次口服，治疗3～5日，大便保持3～5次/日。治疗17例，均于3～5日后腹痛逐渐消失，3～7日体温恢复正常，住院最长39日，最短5日，平均14.9日。

2.2化脓性胆管炎高热：用柴黄汤(大黄、柴胡、芒硝、白芍、木香)治疗。

2.3瘀血高热：用桃仁承气汤治疗。

2.4小儿外感发热：用单味大黄研末，配成20％的大黄粉水溶液，每次用量婴儿为15ml，幼儿为20ml，学龄前儿童为25ml，学龄儿童为30ml，保留灌肠，临床治疗小儿外感发热60例，显效40例，有效18例，无效2例，总有效率为96.7％。

3止血活血作用

实验证明，口服或外用大黄，人和实验动物出血及凝血时间均明显短于未用药者。大黄能缩短凝血时间，降低毛细血管通透性，改善血管脆性，能使血小板纤维蛋白原增加，血管的收缩活性增加，促进骨髓制造血小板，因此促进血液凝固。大黄还能抑制上消化道的运动，缩短凝血时间。大黄的止血成份是大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸等。另外大黄还能通过它的渗透效应促进组织间液向血管内转移，从而使血液稀释，红细胞压积和血液粘度下降。

3.1上消化道出血：单味大黄粉每日3g，治疗上消化道出血890例(肝硬化引起的出血除外)，止血有效率达97％，平均止血时间2日，人均用药18g。生大黄的止血时间明显优于熟大黄。

3.2胃溃疡急性穿孔：用大黄配伍黄芩、栀子、银花、连翘、白芍、枳壳、甘草、乌贼骨。

3.3胆道出血：取单味大黄20～30g，每日2剂，水煎5min，凉后内服，同时应用抗生素、补液、输血治疗。经治1～5日，服药2～13剂后，胆道出血均停止，随访6～60日，仅1例于愈后3月复发，后仍用本药治愈。

3.4子宫出血：用生大黄水煎液加黄酒，治疗功能性子宫出血48例，每日2次，疗程1～3日，痊愈44例，痊愈率这91.7％，显效4例，总有效率为100％。

3.5膀胱出血：采用1∶1大黄浸出液膀胱灌注，每日1次，每次20ml，保留2h以上，治疗明显肉眼血尿患者15例，结果尿检红细胞消失时间小于2日3例，3～4日10例，大于4日2例，平均止血时间3日。

3.6大黄还可用于治疗咯血、鼻衄、痔疮出血等。

4抗菌作用

大黄对多种细菌均有不同程度的抑制作用，其中对葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。大黄抗菌作用的主要成份为蒽醌类衍生物，其中以3-羧基大黄酸、羟基芦荟大黄素、羟基大黄素三者抗菌作用最强。其抗菌机理主要是抑制菌体糖及糖代谢中间产物的氧化、脱氢、脱氨，并能抑制蛋白质和核酸的合成。

4.1急性胆道感染、胆囊炎：单味大黄30～60g水煎内服，每1～2h1次，直至排便5～6次，腹痛等症减轻后，逐渐减量。

4.2急性细菌性痢疾、急性肠炎、慢性结肠炎：口服大黄醇提片治疗急性肠炎54例，平均1.5日治愈；治疗急性细菌性痢疾110例，大便恢复正常时间平均3.4日，细菌转阴时间8.4日，总有效率95％；治疗慢性结肠炎用生大黄、吴茱萸煎液保留灌肠。

4.3化脓性扁桃体炎：生大黄20g焙干，研细末，装瓶备用，每次取其1/3或1/4用食醋或茶水调成糊状，摊于白布或纱布上，贴敷脚心(男左、女右)，包扎8h便可，每日1次，连续3～4次。治疗小儿急性化脓性扁桃体炎30例，有效率100％，治愈率94％。

4.4急性乳腺炎：生大黄、芒硝等份，研末，加少量凡士林，用开水调均匀，摊于纱布上，贴于乳房红肿部位，每日换药3～4次。若伴有恶寒、发热、乏力症状，可加服五味消毒饮加减，其中轻症者16例，平均治疗2.9日；重症者14例，平均治疗6.3日，全部治愈。

4.5口腔疾病：牙龈肿胀热痛用大黄、玄参、白芷、生石膏、牛膝、金银花、丹皮、荜拨、苍耳子、生地、薄荷治疗；口疮用生大黄、枯矾研末涂口腔。

4.6眼科疾病：急性结膜炎用大黄配伍金银花、黄芩、连翘、栀子、桔梗、黄连、黄柏、龙胆草、草决明、紫花地丁、蒲公英治疗；麦粒肿用大黄、全蝎、金银花、菊花、黄连、甘草共研细末调涂患处。

5保肝，解痉利胆，降低胆固醇作用

临床用于急性黄疸性肝炎、慢性肝炎、高胆红素血症、肝胆管结石、高脂血症的治疗。

6利尿降压作用

大黄及大黄酸、大黄素均有利尿作用，用药后能使尿量增加，并促进输尿管的蠕动，尿中钠、钾含量增加而产生利尿降压作用。临床适用于水肿、臌胀、腹大腹满、下肢浮肿、小便不利等症。

另外，外用可治疗创伤感染、酒齄鼻、脂溢性皮炎、烧伤、冻伤、带状疱疹等。

(据温枫“大黄的药理作用及其临床应用”----《山西中医》2000.616(3)53-54)

大黄的药用历史悠久，具有很好的开发前景。遗憾的是，目前国内外对大黄化学成分及其活性的深入研究十分有限。

在现有技术中，大黄使用在很大程度上限制了其在临床上的广泛应用，尤其是在处理一些复杂疾病(例如不明原因食物中毒)的实践中，其优势难以得到有效发挥。例如，研究表明，大黄可有效治疗由细菌感染引起的中毒，但是对非细菌性感染引起的炎症和/或复合型炎症的效力相对不明显。虽然有人曾在细胞水平上探讨了大黄的药理作用，但是迄今为止，没有人对大黄与其它活性成分的组合效果提供科学的依据。

因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出这样的复配型药物组合物；它能针对性地协同增强大黄之消炎解毒、收敛止血、美容排毒等主要功效，同时能够对细菌感染引起的炎症、尤其是非细菌性感染引起的炎症或复合型复杂消化道传染病的炎症有效，并能缩短病程、降低并发症的发生率，且施用方便，无不良反应，值得推广应用。

活性碳(药用碳)：已上中国药典2000年版二部。

活性碳(药用碳)用于食物中毒、物理吸附各类毒素、减少各类毒素对消化道表面及溃疡面的刺激、减少体类各类毒素的净含量。纤维状活性碳及药用碳还可以刺激胃肠道运动，直接帮助消化。

发明内容

我们对大黄及其作用机理进行了深入的研究，特别是通过对具有抗消化道炎症及溃疡、去除和吸附毒素、减少毒素对消化道的刺激、口腔溃疡、口腔异味、血燥热至皮肤干燥、胃热、肠寒；美容排毒养颜；增强免疫力作用的特定活性成分的筛选和组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。

经过大量实验筛选，本发明人惊奇地发现，活性碳(药用碳)能显著增强大黄的有益效果，同时包含大黄和活性碳(药用碳)的组合制品比目前市售产品有显著的治疗优点。活性碳(药用碳)属食物中毒常用药。通常，活性碳(药用碳)是单独应用，主治食物中毒、腹泻等。其具有针对化学农药及组胺的物理吸附作用是其它任何物品不能替代的，联用的有益效果显著。

先导性试验表明，大黄与活性碳(药用碳)联用表现出协同作用，显著强于单独施用这两种单味药物所产生的效力。同时，本发明人还惊奇地发现，二者不同配比(例如1∶1-10∶1)与效应之间的关系是非线性的。例如，在预期大黄为主效应的范围内(例如止血作用)，药效并不总是随着大黄含量的增加而表现出更强的态势；同样地，在预期活性碳(药用碳)为主效应的范围内(例如对毒素吸附作用)，效应也不总是随着碳含量的增加而增强。尤其值得注意的是，在所有先导性药理实验中均发现了上述现象，这明显不同于现有技术的教导。大黄刺激胃肠分泌后毒素直接由活性碳(药用碳)牢固吸附，排毒及预防肠道二次中毒效果明显，由于排出毒素的协同效果明显，可用于肝炎、免疫力低下的辅助治疗，也可用于预防和治疗各类肠道传染病，由于活性碳本身对大黄有较强的吸附作用，可减轻大黄对胃肠刺激的副作用，因此制剂时先制碳片或碳丸，再外包大黄，让大黄先发挥作用后，再由活性碳或药用碳吸附大黄和毒素，比简单的混合使用效果更加理想。经过深入研究，进一步确定了本发明中大黄与活性碳的重量比例为1∶1-10∶1，优选为1∶1-5∶1，更优选为1∶1。

因此，本发明的一个目的是提供大黄与活性碳(药用碳)联用在预防或治疗消化道炎症、出血和/或食物中毒、口腔溃疡、口腔异味、血燥热至皮肤干燥、胃热、肠寒相关疾病中的应用和美容排毒养颜和增强免疫力的效应。本发明首次创建性地提出联合给予大黄与活性碳(药用碳)能有效地治疗和/或控制由于许多复杂原因造成的上述疾病，提供了一种新的治疗方案作为现有技术的替代，这种疗法将是医生高度认可并着力推荐的。所述疾病包括但不限于大黄和活性碳(药用碳)已知能治疗或预防的疾病种类。所述疾病也包括非细菌感染引起的炎症，例如各种化学农药中毒。所述联合给予包括顺序施用分别包含大黄、活性碳(药用碳)的制剂，还包括施用同时含有大黄、活性碳(药用碳)的药物制剂。

在另一方面，本发明提供了一种药物或保健品组合物，包括治疗有效量的大黄、活性碳(药用碳)作为活性成分。在上下文中，所述大黄包括大黄的原粉或提取物，其中提取物包括水和/或醇提取物，也可以是其它特定溶剂(石油醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇)提取的有效部位或其中单一或几种活性成分的组合包括大黄素、大黄酚、蒽醌类、二苯乙烯甙类、色酮类、苯酚甙类、鞣质等；所述活性碳(药用碳)是指能用于口服的碳，例如，从工业化和经济方面考虑，可采用以下提取工艺：

(1)大黄提取：取大黄(最粗粉)1000g，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液850ml，另器保存，继续渗漉，至渗漉液色淡为止，收集续漉液，浓缩至稠膏状，加入初漉液，混合后，用60％乙醇稀释至1000ml，静置，俟澄清，滤过，减压干燥，即得(中国药典2000年版一部356页)。

(2)活性碳(药用碳)：按已有国家标准(中国药典2000年版二部449页)。

优选后，可将本发明药物或保健食品组合物制成口服的双层剂型，例如双层颗粒剂、双层片剂、双层胶囊剂、双层滴丸、双层小丸剂、双层控释剂、双层缓释剂、外层速释剂、内层速释剂。有利地，为了适应治疗需求。另外，也可将本发明药物组合物加到绷带或纱布中供直接外用。

适于本发明上述剂型的活性成分可以是固、粉末或颗粒、液体形式。尤为有利的是，可采用微射流制粒机、气流粉碎机等设备，以微晶纤维素、PVP、CMC或PEG等为分散剂，将大黄、活性碳(药用碳)制成微米量级(1-75μm粒径)、亚微米量级(100-500nm粒径)或者更细的超细颗粒，以进一步提高其疗效，减少给药剂量(例如，约为常规粉末用量的20-80％，优选35-60％)。

药效学试验例

材料

药品  本发明大黄活性碳复方双层片；大黄片，规格0.25g/片；药用碳片，规格0.25g/片；大黄碳片(1∶1为双层片；其他为简单混合片)，规格0.25g/片，海南国瑞堂有限公司。

动物  昆明种小鼠和SD大鼠，均由湖北省医学动物中心提供；日本大白兔，由海南省试验动物中心提供。合格证号：小鼠19-082，大鼠19-083，家兔30-003。

1.对小鼠毛细血管通透性的影响

小鼠90只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为8组：(1)对照组(给予等容积蒸馏水)；(2)阿司匹林组0.2g/kg；(3)-(9)组分别给予大黄片、碳片及不同配比的复方大黄、活性碳(药用碳)片2.0g/kg。各组每日PO给药1次，连续3天，末次给药后30min各鼠静脉注射0.1％的伊文思兰生理盐水溶液10mL/kg，随即每只给予0.6％的冰醋酸(HAC)生理盐水0.2mL，15min后脱颈椎处死，每只小鼠用6mL生理盐水数次冲洗腹腔并吸出洗涤液，合并后加生理盐水至10mL，离心上清液于722分光光度计(590nm)测其光密度(OD)值。

表1药物对HAC所致小鼠腹腔毛细血管通性增加的影响(x±s)

a：与对照组相比，p＜0.05；b：与大黄片组相比，p＜0.05；c：与活性碳(药用碳)片组相比，p＜0.05。

2.对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

小鼠分组及给药同实验1，于末次给药后1h，给小鼠右耳滴以二甲苯0.05mL/只，左耳作对照，15min后处死动物，用直径6mm的打孔器将双耳同部位切下，在感量为1mg的精密分析天平上称重，以左右耳片重之差，计出各组肿胀度，求出肿胀抑制率(％)，并比较组间差异。

表2药物对小鼠耳肿胀的影响(n＝10)(X±S)

a：与对照组相比，p＜0.05；b：与大黄片组相比，p＜0.05；c：与碳片组相比，p＜0.05。

3.对蛋清所致大鼠足跖肿的影响

体重为150-180g的大鼠80只，雌雄各半，随机分8组：(1)对照组(给予等容积蒸馏水)；(2)阿司匹林组0.15g/kg；(3)-(8)组分别给予大黄片、活性碳(药用碳)片及不同配比的复方大黄、活性碳(药用碳)片2.0g/kg。各组每日PO给药1次，连续3天，于末次给药后1h各组右后足垫皮下注射100％的新鲜蛋清0.05mL/只以致炎；测量致炎前后不同时间致炎的足跖关节以下的体积变化，以致炎前后体积差值为肿胀度，并进行组间比较。

表3药物对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10)(X±S)

a：与对照组相比，p＜0.05；b：与大黄片组相比，p＜0.05；c：与碳片组相比，p＜0.05。

实验1-3的结果表明，大黄片和碳片按1∶1配比制成复方双层片后，其抗炎作用得到显著增强，与大黄、活性碳(药用碳)相比具有显著性差异。另外四种配比在一定程度可增强其抗炎作用，但与大黄、活性碳(药用碳)片相比无显著性差异。

4.吸附肠胃毒素的减毒作用效果

实验所用临床分离菌株共计4株，均为长沙地区各大医院的临床分离菌株。每株细菌在实验前经琼脂平板分纯，37℃过夜新鲜培养，做适当稀释后用于实验。模型兔给药后2小时取兔胃液及给药后7小时取上断肠液过滤、离心、稀释后采用HPLC法测定胃、肠内毒素含量，结果见表4。

表4不同配比大黄、活性碳(药用碳)所作用于胃肠后的效果测定结果

结果表明，对于金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌及大肠埃希菌，作用于毒素作用较弱，但其与活性碳(药用碳)1∶1配方的减毒效果最佳，而2∶1、4∶1、1∶2、1∶4配比的复方片与大黄片的作用相比有一定的作用；对于沙门氏菌，1∶1、1∶2、1∶4配比的大黄、活性碳(药用碳)复方片作用效果相近，强于大黄片、碳片。

5.解热作用

取家兔24只，室温24℃，实验前2d每天测肛温4次，选体温在39.0-39.8℃及每天体温波动不超过0.3℃的动物供实验用。实验日晨测动物的基础体温后，随机分成大黄、活性碳(药用碳)复方片1.2g/kg、0.6g/kg和对照组(给予等体积0.5％羧甲基纤维素钠溶液)共3组，每组8只，以伤寒Vi多糖菌苗按0.5ml/kg耳缘静脉注射后分别按10ml/kg灌胃给药1次，然后每隔1h测肛温1次。

表5药物对家兔伤寒Vi多糖菌苗所致家兔体温升高的影响(n＝8)(X±S)

注：t检验，与对照组比较，*p＜0.05

结果表明，大黄、活性碳(药用碳)片1.2g/kg、0.6g/kg和对照组体温升高均于给予菌苗注射后第3h到达高峰，给药组体温分别为39.2±0.7℃和39.7±0.6℃，对照组体温为41.2±0.7℃，表明大黄、活性碳(药用碳)片对伤寒Vi多糖菌苗所致的家兔体温升高具有一定的解热作用。

6.镇痛作用

小鼠分组及给药同实验1，于末次给药后30min予浓度为0.7％HAC生理盐水0.1ml腹腔注射，观察15min内动物扭体次数，与对照组比较组间差异。

表6大黄、活性碳(药用碳)片对冰醋酸所致的小鼠扭体的影响(n＝10)

注：*与对照组比较

结果表明，大黄、活性碳(药用碳)片1.2g/kg、0.6g/kg和0.3g/kg三个剂量组均对冰醋酸所致的小鼠扭体有非常显著的抑制作用。

7.对小鼠非特异性免疫功能(吞噬功能)的影响

小鼠分组及给药同实验1，各组动物给药7d后，尾静脉按0.1ml/10g注入10％的印度墨汁后，于2min及10mi n眼眶取血20μl，加到4ml蒸馏水中溶解红细胞，应用722型分光光度计(600nm)测定光密度(OD)值，以OD值与对照组比较组间差异。

结果表明，大黄、活性碳(药用碳)片1.2g/kg、0.6g/kg和0.3g/kg三个剂量组均能明显增强小鼠的非特异性功能。

表7大黄、活性碳(药用碳)片对小鼠网状内皮系统吞噬功能的影响(X±S)

注：t检验，与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

8.对小鼠迟发型变态反应(DTH)的影响

小鼠分组及给药方法同实验1，连续给药5d，于给药第3d尾静脉注射羊红细胞致敏，给药第5d以羊红细胞注射左侧脚掌，同体积生理盐水注射右侧脚掌作对照。24小时后测量两脚掌厚度，以两者之差值与对照组比较组间差异。

表8大黄、活性碳(药用碳)片对小鼠细胞免疫功能的影响(n＝10)

注：*与对照组比较。

结果表明，大黄、活性碳(药用碳)片1.2g/kg、0.6g/kg和0.3g/kg三个剂量组均能明显提高机体的细胞免疫功能。

具体实施方式

制剂实施例

实施例1片剂

示例工艺：取活性碳(药用碳)过筛后，60℃干燥，压片。所得片剂可进一步压双层片。取大黄提取物、羟丙基纤维素、硬脂酸镁用75％乙醇制粒后与活性碳片压成双层片，再用欧巴代包衣料包衣。

实施例2硬胶囊剂

示例工艺：取活性碳或药用碳过筛后，60℃干燥，制丸。所得丸包大黄提取物、羟丙基纤维素、硬脂酸镁用75％乙醇再制粒后充填空心胶囊。

Claims (3)

1.一种具有抗炎作用的药物或保健食品组合物，其特征在于活性组分为大黄和药用碳，大黄和药用碳重量配比为1∶1-10∶1，所述大黄为：大黄的原粉、或者大黄的水和/或醇提取物，或者大黄的石油醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯提取的有效部位，在制备时先制药用碳为内层，再包大黄为外层。

2.根据权利要求1的药物或保健食品组合物，其中大黄和药用碳重量比例为1∶1。

3.根据权利要求1-2任一项的药物或保健食品组合物，其中药物是口服给药的剂型。