CN100571726C - 一种药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药用或保健品用组合物、制备方法及其应用，所述组合物含有天然植物提取物或单体为活性成分。本发明药物组合物可用于治疗和预防心脑血管病、糖尿病及其并发症、老年痴呆症、高脂血症。

Description

一种药物组合物

技术领域

本发明涉及药物或保健品组合，具体地说，是一种含有天然植物提取物或单体的药用或功能性保健品用组合物，用于治疗和/或预防糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血管疾病、高脂血症，以及用于预防心脑血管疾病的复发。

背景技术

糖尿病是威胁人类健康的四大致死疾病之一。据统计，仅II型糖尿病患者目前全球就有1.3亿，我国达0.3亿。目前尚无根治办法。糖尿病发病率愈来愈高，而且日趋低龄化，糖尿病患者的生活质量受到严重影响，给社会和家庭造成重大的经济和精神负担，因此迫切需要开发出防治糖尿病的药物。

随着现代科学的高速发展，人们越来越重视“天然”药物。近年来，医药界在治疗心脑血管疾病、降血糖等药用植物研究方面做了诸多工作，加强了对生物活性物质的分析和研究，以期进一步明确其功效。然而，取得的成效是有限的。这主要是由于心脑血管疾病、糖尿病的致病机理复杂，常伴有不同类别的一种或多种并发症，已有的单一天然活性成分难以全方位奏效。

自由基损伤是II型糖尿病的重要发病因素之一，而高血糖又会导致自由基生成。据报道，灯盏花具有抗氧化作用，而栀子能降低血糖，但是各自作用机制并不十分清楚(中国纪检监察报2000/6/21；郭婷等，国外医学·生理、病理科学与临床分册1999，19(4)；桅子降血糖作用的实验研究中药新药与临床药理2006年1月，第17卷第1期)，这对于科学地利用二者的优缺点来进一步改善糖尿病的治疗是不利的。另外，糖尿病及其并发症均需要长期服药，所以在改善疗效的基础上，减少药物不良反应、降低治疗成本、提高患者服药依从性是医药工作者必须解决的一项迫切任务。

不同药物的联用，似乎总是一种不错的解决方案。然而，迄今为止，针对灯盏花能否与栀子联合应用，二者的作用机制是加合、协同还是拮抗等基础问题，现有技术没有提供科学依据。至于二者是否能联合用于其它疾病(例如心脑血管疾病)，现有技术甚至没有类似的暗示或尝试。

发明内容

在大量前期研究的基础上，本发明人在这方面进行了进一步的探索，并取得了有益的结果。

本发明的一个目的在于提供灯盏花和栀子在治疗和/或预防糖尿病及其并发症、心脑血管疾病、脑细胞保护、老年痴呆症、高脂血症等疾病中的应用。

以下对本发明作进一步阐述。

糖尿病及其并发症

至于本发明药物组合的有益作用，首先是在糖尿病药理研究中发现的。研究证实，本发明药物组合对糖尿病及其相关并发症具有极好的治疗效果。

我们根据以下机制设计了本发明药物联用：①栀子的降血糖机制与提高胰岛素分泌有关。②灯盏花具有抗炎性反应、抗氧化、降低血粘度、抑制血小板聚集等作用，改善微循环；③灯盏花增强了栀子的降血糖作用④栀子苷增强了灯盏花抗炎性反应及抗氧化作用，降低胰腺自由基损伤。

所有这些作用，对于糖尿病(尤其是II型糖尿病)的发生、发展过程中的病理生理改变都是有益的。

期望不受任何理论或组方所限，在大量实验的基础上，本发明人推测这是由于栀子苷和灯盏花作用于不同靶点，尤其是在不同病理阶段发挥治疗作用，发挥了药物联用的整体治疗优势。

心脑血管疾病、老年痴呆症

二者联用的有益效果并不仅局限于糖尿病及其并发症中。在心脑血管疾病的防治中同样是适用且有益的。

现代医学认为，如果冠心病、脑卒中已经发生，无论是急性期还是恢复期治疗也同样有共同的干预靶点，比如：抗氧化及抗炎。对于急性期治疗，抗氧化及抗炎药物可以减少细胞的死亡，最大限度的保留功能。对于恢复期治疗，抗氧化及抗炎及降低血脂可以延缓动脉粥样硬化的发生，降低再次发生血栓(或出血)的可能性。

基于上述糖尿病研究所得出的结论，我们可以认为本发明组合对于冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的防治是适用的。进一步的研究证实了本发明药物组合在心脑血管疾病(尤其是缺血性疾病)、老年痴呆症的治疗和/或预防中表现出极好的治疗效果。

所述心脑血管疾病例如包括冠心病、脑卒中(也称脑中风)、心肌梗塞，和所述老年痴呆症包括阿尔茨海默病(简称AD)或脑血管性痴呆(简称VD)。

高脂血症

在针对上述疾病的研究中，还发现本发明组合具有调节血脂的作用。

功能性保健品

本发明的另一个目的在于本发明组合在制备功能性保健品中的应用。

由于本发明组合物具备上述功效，也符合功能性保健品安全性的要求。因此，本发明上述组合也可作为制备功能性保健食品的主要功能成分、或作为增益剂掺加到食品、饮料中，供适应人群长期使用。而且，在本发明试验的基础上，本领域技术人员可以理解的是，含有本发明上述组合的功能性保健品至少具有下述保健功能：辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、抗氧化功能、辅助改善记忆功能等保护功能。

同样，功能性保健品制备技术也属于已知技术。相对于可药物而言，本发明组合物用于功能性保健品的来源、条件可以更为广泛和宽松。例如，可以选择灯盏花和栀子提取物，也可以选择含有野黄芩苷和咖啡酸酯的其它植物提取物或使用其化学全合成、半合成物。在功能性保健品的功效成分构成中，可以仅含有本发明组合，也可以是本发明组合加其它辅助或加强功效的成分，如：添加维生素E用以增强抗氧化功效，在此不再赘述。

本发明组合及相应制剂

本发明组合是指：以单独含有灯盏花、栀子的独立制剂形式供联合施用，或者以同时含有二者的组合物/产品形式提供。

因此，本发明的另一个目的在于提供用于含有栀子和灯盏花的药用组合物，其中以灯盏花中的野黄芩苷和栀子中的栀子苷计，二者的重量比例为0.05-10∶1，优选0.1-10∶1、0.2-5∶1，和更优选0.5∶1、1∶1和1∶2。或者以灯盏花中的单/二咖啡酰奎宁酸和栀子中的栀子苷计，二者的重量比例为0.1-10∶1，优选0.2-5∶1，和更优选0.5∶1、1∶1和2∶1。

本发明组合物中，可以选择药味(栀子、灯盏花)直接粉碎成粉末入药，也可以相当于上述中药材生药量的提取物或其他形式入药。因此，本发明药物组合物的活性组成包括药材原粉、脂或水溶性提取物、有效部位、或有效成分，或者采用现有技术中已有的制品形式。例如，所述活性组成包括：

a).以野黄芩苷(即灯盏乙素，Scutellarein)为主要活性成分的物质：灯盏花(又名灯盏细辛)的全草粉末、灯盏细辛的水提取物、灯盏细辛的低级醇提取物(例如75％醇提取物，一般含有野黄芩苷、单/二咖啡酰奎宁酸等的有效部位)、灯盏花素(含灯盏乙素、灯盏甲素及其它黄酮类成分)、或游离或钠盐形式的野黄芩苷单体。本领域技术人员可以理解的是，本发明野黄芩苷的来源并不局限于灯盏花，含有野黄芩苷的其它植物(例如黄芩、半枝莲等)也可实现本发明，其提取和制备方法为已知技术，在此不作赘述。

b).以栀子苷(即京尼平苷，Geniposide)为主要活性成分的物质：含有栀子总苷的栀子提取物，例如栀子的水提取物、醇提取物，或栀子总苷，或栀子苷单体或其衍生物。栀子总苷是指环烯醚萜总苷的混合物，其中的主要活性成分栀子苷，还可含有羟异栀子苷(gardenoside)、山栀子苷(shazhiside)、栀子酮苷(gardoside)及京尼平酸苷，其中也可含有藏红花素(crocin)、藏红花酸(crocetin)。本领域技术人员可以理解的是，栀子苷的提取和制备方法为已知技术(例如中国专利申请CN200510026143.0、CN02124158.9、ZL03109126、ZL 03122071、ZL 03137512、ZL 03137512、ZL200310111038)，在此不作赘述。

有利的是，上述活性成分当以提取物形式入药时，栀子苷在所述提取物中的纯度为2-98wt％、优选25％、50％、75％或95％，和野黄芩苷在所述提取物中的纯度为5-98wt％、优选40％、75％或98％。

在上下文中，“本发明药用/保健品组合”所涉及术语“灯盏花”、“栀子”具有上述定义。

下面的试验将证实：按照本发明描述的具有上述定义之“灯盏花”与“栀子”的组合，具有本发明所述的有益效果。鉴于现有技术中业已存在着相当成熟有效的制备上述定义组分的技术，在此不作重点描述。例如，可以采用现代提取和分离技术以提高活性物质的纯度、尽量除去不需要的杂质，类似的技术在现有技术中已相当成熟有效，例如：中国专利申请ZL01115358、ZL021109737、ZL021332983、ZL031131263、中草药(1998年，29(10)：664-9)、中成药(1999年，21(12)：644-5)、辽宁中医学院学报(2002年，4(1)：24)、时珍国医国药(2003年，12(7)：392-3)；和ZL92108623、ZL00113019、ZL02110973、ZL02153750X、ZL03117754、ZL03141616、JP2000247890A、GB2317613A、中成药(2004年，26(10)：855-6)。

可针对栀子苷类、野黄芩苷、咖啡酰奎宁酸的溶解特性和体内吸收特点(中国药科大学学报2003，34(01)：65-9；沈阳药科大学学报1999，16(4)：250-3；中国药理学通报1992，8(4)：278-80)，采用标准制剂技术，与药用辅料一起制成适宜的口服或非肠道给药剂型，类似的技术在现有技术中也已相当成熟有效，例如：片剂(ZL01115358、ZL03112999)；分散片(ZL03112974、ZL02153445)；口腔速崩片(ZL03102405、ZL200410016510、ZL200410041256)；缓控释制剂(ZL01117620、ZL02109758、ZL02116795、ZL02129313、ZL02134118、ZL03100021、ZL03133897)、滴丸(ZL01133515、ZL03135325、ZL200310119222)；软胶囊(ZL01117620)；注射或输液剂(ZL93106319、ZL95104038、ZL97101107、ZL02155001、ZL021332983、ZL031279953、ZL03141614、ZL03113037、ZL2003101210259、ZL200410013845)；或含磷脂制剂(ZL03111469、ZL01138902、ZL03153496)。

本发明组合物临床使用中，示例性的每日口服推荐剂量为：灯盏花(以野黄芩苷计)10-200mg(优选40-120mg)、栀子苷10-200mg(优选40-150mg)。

本发明的上述药物组合克服了已有药物存在的作用单一、服药量大等缺点，代表了天然药物治疗和预防糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血管疾病、高脂血症的新趋势。

药理药效学试验研究

1.对链佐菌素所致糖尿病大鼠血糖和血清胰岛素的影响

方法：

取雄性SD大鼠按标准方法制备小剂量链佐菌素致糖尿病大鼠模型，3d后根据大鼠血糖值随机分组，每组8只。

各组连续灌胃给药8d，每日1次，空白组给予等量蒸馏水。最后一次给药后2小时(二甲双胍组1小时)摘眼球取血，测定血糖和血清胰岛素。

实验药物：阳性药二甲双胍组：300mg/kg；

灯盏花组：灯盏花醇提取物(野黄芩苷20％，二咖啡酰奎宁酸65％)200mg/kg

栀子组：栀子提取物(栀子总苷含量50％)200mg/kg；

组合A组(mg/kg)：【灯盏花醇提取物(野黄芩苷20％，二咖啡酰奎宁酸60％)∶栀子提取物(栀子苷含量60％)＝1∶5】200、50；

组合B组(mg/kg)：【灯盏花醇提取物(野黄芩苷20％，二咖啡酰奎宁酸60％)∶栀子苷＝5∶1】100、30；

组合C组(mg/kg)：【野黄芩苷∶栀子苷＝1∶1】100、30；

结果：

表1对链佐菌素所致大鼠糖尿病血糖及血清胰岛素影响(X±s)

^*：与空白组对比，前后差值P＜0.5；^**：与空白组对比，前后差值P＜0.01

实验表明：二甲双胍组可以有效降低本模型大鼠血糖，差异有显著性，但不提高大鼠血清胰岛素水平。栀子大剂量组对血清胰岛素升高有显著性影响，但无明显降糖作用。灯盏花组对血糖及血清胰岛素均无显著性影响。

本发明组合物各剂量组均可降低大鼠血糖，其作用优于二甲双胍或与之相当，各大剂量组可以提高血清胰岛素。

二.心脑血管方面的药理作用

1.对大鼠试验性脑缺血的保护作用

对脑水含量的影响

将体重160-180g大鼠随机分组，试验前9天及术前1hr每天口服给药一次。结扎双侧颈动脉造成急性实验性不完全缺血模型。

组合物A：灯盏花素+栀子提取物(栀子总苷含量80％)1∶2

组合物B：灯盏花素+栀子总苷10∶1

表2对实验性脑缺血大鼠脑水含量的影响(X±S)(n＝10)

与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

由上表可知，本发明各组及依达拉奉组对不完全性脑缺血引起的脑水肿均显示出保护作用，但是与脑缺血模型组比较，组合物组中剂量以上组使脑含水量减少更加显著(P＜0.01)，表明其对不完全性脑缺血引起的脑水肿有显著的保护作用。而单独施用的灯盏花素保护作用作用较弱、栀子提取物没有保护作用。

2.对缺血性脑损伤的影响

对大鼠脑梗塞组织重量的影响

取SD大鼠，雌雄各半，随机分组【假手术组、生理盐水组(NS)、本发明组合物A(灯盏花醇提取物+栀子苷1∶10)2个剂量组、本发明组合物B(灯盏花醇提取物+栀子提取物(栀子苷含量65％)8∶1)2个剂量组、本发明组合物C(灯盏花素+栀子苷)1∶10)2个剂量组、阳性药组(灯盏花醇提取物)、栀子总苷组)】，每组10只。按照已知药理学方法做成大鼠大脑中动脉结扎(MCAO)模型。结果见下表。

表3对MCAO所致大鼠脑梗塞组织重量的影响(n＝10)

与NS比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

结果表明，大鼠MCAO后明显有脑梗塞发生，本发明组合各组各剂量(iv)组可明显降低脑梗塞组织重量百分比(P＜0.01，P＜0.05)，而灯盏花醇提取物、栀子苷组也有较明显的降低效果(P＜0.05)，但是与组合物大剂量相比，阳性对照组效果明显不如本发明组合。

同样，在采用与上表相同的药物及其剂量，对MCAO所致大鼠缺血损伤行为学指标的影响的实验中，结果显示了并可以得出与上述相类似的结论，即组合物、灯盏花醇提取物物和栀子苷组均显示了相关的作用，但以本发明组合大剂量组的效果最好，明显优于单纯的灯盏花醇提取物和栀子总苷组。

3对肿瘤坏死因子损伤大鼠心脏微血管内皮细胞炎症因子的影响

材料

本发明组合物A：栀子苷+野黄芩苷1∶10，(25、50、100μg/ml)；

本发明组合物B：栀子总苷(含量85％)+野黄芩苷10∶1，(25、50、100μg/ml)；

对照药：栀子总苷(含量85％)(50μg/ml、100μg/ml)；野黄芩苷(50μg/ml、100μg/ml)；

方法

通过CMEC体外培养技术，建立TNF-α损伤的细胞模型，以细胞活力(MTT)、乳酸脱氢酶(LDH)为评价指标，观察药物对损伤的CMEC的保护作用。以双抗体夹心ELISA法检测损伤CMEC上清液中白介素6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、白介素8(IL-8)的含量；以实时定量PCR方法检测损伤CMEC IL-6、MCP-1、IL-8mRNA的表达为评价指标，观察药物在不同浓度对损伤的CMEC合成释放炎症介质的影响。

结果及结论

显示本发明组合物各组25～100μg/ml均可提高TNF-α损伤CMEC的细胞活力，降低LDH的释放，以50μg/ml效果最佳。栀子总苷组无此作用，野黄芩苷100μg/ml有微弱作用，与本发明组合物A、B组中的25μg/ml相当。

本发明组合物各组在25～100μg/ml范围内能够浓度依赖性的抑制TNF-α损伤CMEC IL-6的释放及mRNA的表达。栀子总苷无此作用，野黄芩苷100μg/ml有微弱作用，但稍弱于本发明组合物A、B组中的25μg/ml。

本发明组合物各组对TNF-α损伤CMEC作用3～12h内均可减少IL-6的释放，其中在9h时作用最为明显。在25～100μg/ml范围内能够浓度依赖性的抑制TNF-α损伤CMEC的MCP-1释放，且作用随时间的增长抑制作用逐渐减弱。25～50μg/ml的本发明组合物有降低损伤CMEC的MCP-1mRNA表达的趋势，100μg/ml的本发明组合物降低MCP-1的表达。本发明组合物对TNF-α损伤CMEC释放IL-8有降低的趋势。栀子苷无此作用，野黄芩苷100μg/ml有微弱作用，但稍弱于本发明组合物25μg/ml。本试验表明，本发明组合物能够抑制TNF-α诱导CMEC分泌IL-6、MCP-1的作用，降低其mRNA表达，阻抑炎症级联反应，减轻炎性因子对CMEC的损伤。单独给予的栀子总苷无此作用，野黄芩苷高浓度(大剂量)有微弱作用。可以得出栀子苷和野黄芩苷合用具有协同抗炎作用的结论。

4脑细胞保护作用

材料和方法

实验动物：健康Wistar大鼠72只，体重260±15g；

药物：

本发明组合物A：栀子提取物(栀子苷含量75％)+灯盏细辛醇提取物(野黄芩苷75％)1∶1，20mg/kg；

本发明组合物B：栀子提取物(栀子苷含量50％)+灯盏细辛醇提取物(二咖啡酰奎宁酸75％)1∶1，30mg/kg；

阳性对照药(注射)：栀子苷20mg/kg；灯盏细辛醇提取物(灯盏花素20％、二咖啡酰奎宁酸75％)20mg/kg；依达拉奉注射液，10mg/kg；

实验方法：大鼠随机分为6组，每组12只。正常对照组：给0.9％氯化钠液3ml/kg；模型组：参照Kaizumis栓线法建立脑缺血再灌注动物模型。

脑水肿及脑钙含量的测定：取右前脑50～100mg，烘干至恒重，即为干重。

脑含水量测定：用公式：(湿重-干重)/湿重，计算脑含水量。

结果

(1)大鼠脑组织梗塞区观察：

光镜下：模型组神经元轮廓模糊，胞体着色变深，胞质分界不清。细胞周围亮区变宽与正常对照组有显著差异(P＜0.01)。本发明组合物各组及依达拉奉组神经元结构尚清晰，胞核与胞质界限尚能分清，细胞周围亮区较宽，与模型组相比虽有缩小，但无显著性差异。栀子苷组和灯盏细辛醇提取物神经元结构欠清晰，胞核与胞质界限能分清，细胞周围亮区较宽，与模型组相比未见明显缩小。

电镜下：模型组神经元变形，明暗神经元不易区分，胞核变形，核内异染色质增多、核膜及核周隙模糊不清、核质分界不清、网状结构消失、细胞器减少或变形、结构不清。线粒体呈气球样肿胀、质膜结构不清或消失断裂、细胞周围有大量水肿液呈低电子密度亮区。本发明组合物各组及依达拉奉组神经元核周核膜清晰、核内异染色质稍增多、核周间隙较狭窄、胞质内细胞器较明显、但线粒体均有水肿样改变、细胞周围有少量水肿液。栀子苷组和灯盏细辛醇提取物神经元核周核膜欠清晰、核内异染色质稍明显增多、核周间隙较狭窄、胞质内细胞器不明显、线粒体有水肿样改变。模型组星形胶质细胞水肿、胞质电子密度降低、细胞器减少、局部细胞膜结构不清。本发明组合物组及依达拉奉组星形胶质细胞的水肿表现较模型组轻，细胞器与模型组相比明显较多。栀子苷组和灯盏细辛醇提取物组星形胶质细胞则与模型组基本相似。

(2)脑组织钙、丙二醛、超氧化物歧化酶、脑水分含量的实验结果：模型组脑组织丙二醛含量、钙含量、脑水分均较正常对照组明显升高(P＜0.01)，而SOD活性则明显低于正常对照组(P＜0.01)；本发明组合物各组能抑制灌注后脑组织丙二醛含量的升高和升高SOD活性(P＜0.01)，改善脑水含量(P＜0.01)，效果与依达拉奉相当，明显优于灯盏细辛醇提取物和栀子苷组。

结论

本发明组合物能显著抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织MDA含量的升高和提高SOD活性，改善脑水含量，并从超微结构上证实对膜性结构尚有一定保护作用。本发明组合物主要通过提高SOD活性，清除氧自由基，从而对脑细胞起保护作用，其作用与依达拉奉相当，明显优于单独施用的栀子苷和灯盏细辛醇提取物组。

三.老年痴呆方面的药理作用

对缺血再灌注制备的VD模型的作用

大鼠分为假手术组、模型组、灯盏细辛醇提取物(灯盏花素20％、总咖啡酸酯75％)、栀子苷组和本发明组合物A组【灯盏细辛醇提取物(野黄芩苷75％)+栀子提取物(栀子苷75％)10∶1，注射用药】和本发明组合物B组【灯盏细辛醇提取物(二咖啡酰奎宁酸60％))+栀子苷1∶8，口服给药】，在制备模型前连续给药，然后用反复缺血再灌注制备VD大鼠模型，测定海马组织中MDA的含量。

表4.对再灌注制备的VD大鼠海马组织中MDA含量的影响比较(n＝10)

与假手术组比较，^*P＜0.1，^**P＜0.05，^***P＜0.01

上表显示，本发明组合物各组均可降低大鼠海马MDA含量，有抗氧化作用，但以本发明组合物(中、高剂量的A组和B组)的作用最显著，栀子苷组也降低了MDA含量，而单组分的灯盏细辛醇提取物组则较弱。

四.抗氧化及降血脂方面的药理作用

对高血脂症大鼠的抗氧化作用

材料

本发明药物组合物A：野黄芩苷+栀子提取物(栀子苷65％)1∶10，80mg/kg、40mg/kg灌胃；

本发明药物组合物B：灯盏细辛醇提物(灯盏花素65％)+栀子提取物(栀子苷65％)8∶1，80mg/kg、40mg/kg灌胃

正常对照组：生理盐水；

高血脂组：生理盐水；

阳性对照药：灯盏花素(40mg/kg)；栀子提取物(50mg/kg)；罗格列酮组：3mg/kg；灌胃。

实验方法

模型的建立：SD大鼠适应性饲养1周后，随机分组，每组8只。正常组喂基础饲料，饮用清洁的自来水。其余大鼠喂高脂、高糖饲料(基础饲料42％、猪油23％、蔗糖24％、食盐5％)，并饮用1％的食盐水。每日一次，药物灌胃，连续4周后取血测定观察指标。

结果

抗氧化作用：实验表明，单独施用的灯盏花素存在一定的抗氧化活性(对血清和肝脏LPO和SOD的影响，P＜0.05)，栀子组则没有抗氧化活性。本发明组合物各组的低、高剂量组均有抗氧化活性，尤其是高剂量组的活性更显著(p＜0.01)，明显优于单独施用的灯盏花素和罗格列酮对照药。

调血脂作用：表5对高脂血症大鼠血脂的影响

与高血脂组比较^*p＜0.05 ^**p＜0.01；与正常组比较^△△p＜0.01

结论

上述实验表明，单独施用的灯盏花素可以降低TC，但对血脂其他指标没有影响，而栀子则对所有血脂指标都没有作用。本发明组合物各组均具有显著的降低血脂TC、TG和LDL-C的作用，效果优于所有对照药。

本实验表明，栀子的加入，显著增灯盏花素的抗氧化及调节血脂作用，这种协同作用很大可能性上来源于栀子和灯盏花的协同，具有良好的药用前景。

实施例

实施例1胶囊剂

取灯盏花10g，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并提取液，减压浓缩至约400ml，用正丁醇提取三次，每次300ml，合并正丁醇提取液，减压浓缩至无正丁醇味，加水200ml，加热溶解，再加稀氢氧化钠调节pH值至7，滤过，滤液喷雾干燥，得提取物I备用；

取栀子5g，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并提取液，减压浓缩至约400ml，用正丁醇提取三次，每次300ml，合并正丁醇提取液，减压浓缩至无正丁醇味，加水200ml，加热溶解，滤过，滤液喷雾干燥，得提取物II备用；

取提取物I一份、提取物II一份，加入淀粉、硬脂酸镁，混匀，装入硬胶囊中。经检测，每胶囊中含有野黄芩苷100mg、咖啡酰奎宁酸500mg、和栀子苷100mg。

实施例2片剂

取实施例1的提取物I一份、提取物II两份，加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、淀粉、微晶纤维素，按照标准制粒和压片工艺制备1000粒。经检测，含有野黄芩苷50mg/片、咖啡酰奎宁酸200mg、和栀子苷100mg/片。

实施例3软胶囊剂

取实施例1的提取物I两份、提取物II一份，加入淀粉、硬脂酸镁，混匀，按照标准工艺制成软胶囊。经检测，每胶囊中含有含有野黄芩苷100mg、咖啡酰奎宁酸500mg、栀子苷50mg。

实施例4缓释片

取灯盏花素200g、栀子苷150g，加入乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基基纤维素、聚乙烯吡略、硬质酸镁，按照标准制粒和压片工艺制备1000粒。经检测，含有野黄芩苷200mg/片、和栀子苷150mg/片。

实施例5冻干针剂

无菌条件下取野黄芩苷25g、适量药用碱，加注射用水约至900ml，搅拌使溶解，调节pH值至6.5-7.5，加入栀子苷25g至溶解，混合均匀、微孔滤膜过滤，加注射用水至1000ml。然后，加配制量的0.02％活性炭搅拌5-10min，用无菌抽滤漏斗过滤，再用灭菌垂熔漏斗精滤或超滤，滤液检验合格后分装于1000支5ml安瓿中，低温冷冻干燥，无菌熔封即得。经检测，含有野黄芩苷25mg/支、和栀子苷25mg/支。

实施例6水针剂

灯盏细辛粉碎成粗粉，取300g，加0.2％碳酸氢钠溶液渗漉提取，收集约10倍量漉液，加稀硫酸调节pH值至2～3，滤过(沉淀备用)，滤液通过聚酰胺柱，先用水洗去杂质，继用90％乙醇洗脱，收集乙醇液，备用；沉淀用90％乙醇提取3次，滤过，滤液与上述乙醇液合并，回收乙醇，减压浓缩，加稀碱溶液溶解，滤过，喷雾干燥，得黄棕色粉末约4.5g。另取栀子苷10g，加注射用水适量及氯化钠8g，溶解后再加注射用水至1000ml，滤过，灌封(10ml/支)，灭菌，即得。经检测，含有野黄芩苷5mg/支、咖啡酰奎宁酸25mg/支、和栀子苷100mg/支。

实施例7片剂

取野黄芩苷20g、栀子苷100g，加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、淀粉、微晶纤维素，按照标准制粒和压片工艺制备1000粒。经检测，含有野黄芩苷20mg、和栀子苷100mg/片。

实施例8功能性保健食品

取野黄芩苷100g、栀子提取物200g、维生素E 50g、甜味添加剂适量，加入淀粉等辅料至总质量500g，混匀，按标准工艺压片成2000片，即得功能性保健食品片剂。

实施例9功能性保健食品

取灯盏花醇提取物500g、栀子提取物100g，混匀、喷雾干燥，即得功能性保健食品添加剂，可以直接添加于液态、固体食品或保健食品中。

Claims (7)

1.一种用于治疗和/或预防糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血管疾病、或高脂血症的药用或保健品用组合物，由活性成分和药用或保健品用赋形剂组成，其中的活性成分为：

a.灯盏花的全草粉末，或灯盏花的醇提取物，或游离或钠盐形式的野黄芩苷单体；和

b.含有栀子总苷的栀子提取物，或栀子苷单体；

其中组分a中野黄芩苷与组分b中栀子苷的重量比例为0.05-10∶1。

2.如权利要求1的组合物，活性成分为：

a.含有野黄芩苷、单/二咖啡酰奎宁酸的灯盏花提取物；和

b.含有栀子总苷的栀子提取物，或栀子苷单体；

其中组分a中野黄芩苷与组分b中栀子苷的重量比例为0.1-10∶1。

3.如权利要求1的组合物，活性成分为：

a.含有单/二咖啡酰奎宁酸的灯盏花提取物；和

b.栀子总苷的栀子提取物，或栀子苷单体；

其中组分a中二咖啡酰奎宁酸与组分b中栀子苷的重量比例为0.1-10∶1。

4.如权利要求1的组合物，活性成分为：

a.野黄芩苷单体或其钠盐；和

b.栀子苷单体；

其中组分a中野黄芩苷与组分b中栀子苷的重量比例为0.1-10∶1。

5.如权利要求1的组合物，其中组分a中野黄芩苷与组分b中栀子苷的重量比例为0.2-5∶1。

6.如权利要求1-5之一的药用组合物，为口服或非肠道给药制剂。

7.权利要求1-6之一的药用组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病及其并发症、老年痴呆症、心脑血管疾病、或高脂血症的药物或保健品中的应用。