CN109125315A - 具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物及用途 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物及其用途，所述的组合物包含有人参皂苷Rh4和芹菜素，可作为同时预防或治疗糖尿病、高脂血症、高血压以及并发症的药物或保健食品的有效成分。本发明所提供的组合物可以充分发挥人参皂苷Rh4在降脂、降糖方面的活性及芹菜素在降压方面的活性，同时可以实现两者之间的协同增效，显著提升各自药效，实现一药多效。

Description

具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物及用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物及用途。

背景技术

高脂血症是由于脂肪代谢或运转异常而导致的血液中脂质高于正常水平的临床症状，通常表现为高脂蛋白血症即高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有。临床上诱发高脂血症的诱因分为两类：1，原发性诱因，通常为遗传性的脂代谢紊乱症，其所占比例极少；2，继发性诱因，表现为后天的环境刺激诱发的脂代谢紊乱症，如非常规饮食、饮酒等不良生活习惯或药物治疗糖尿病、甲状腺功能衰退等疾病的副作用。近年来随着人们生活质量的提高，大量的脂类物质的摄入导致高脂血症发病率急速上升，其诱发的心脑血管疾病已带来巨大的危害。据中国卫生部2013年的统计结果显示，在15~69岁做过血脂检查的人群中，高脂血症占比高达40%，高脂血症的存有率是已确诊的心脑血管疾病患者的3~4倍。高血脂导致的动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病因，而在我国，心脑血管疾病的发病率高达8%，平均每15分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡，大量研究证明高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死等恶性心脑血管疾病的重要诱因。此外高脂血症还可以诱导糖尿病、糖耐量异常的发病，同时又是脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎的重要诱发因素，因此预防、缓解、治疗高脂血症已刻不容缓。

糖尿病是一种与胰岛素的产生和作用异常相关、以高血糖症为主要特征的代谢紊乱综合征，是一种严重危害健康的慢性疾病，是当前人类所面临的主要健康问题之一。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，糖尿病患者的数量迅速增加。据最新数据统计，全世界约有 2. 46 亿人患有II型糖尿病，预计在 20 年内II型糖尿病患者数目将增至 3. 8亿，我国目前糖尿病患者人数已高达8000多万人，占全世界糖尿病患者总数的三分之一，成为全球糖尿病第一大国。目前糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在发展中国家上升的趋势更加明显，其死亡率仅次于心脑血管疾病、癌症，被认为是人类第三大杀手。因此，积极预防和治疗糖尿病已迫在眉睫。

高血压是严重威胁人类健康的心血管疾病之一，以动脉血压升高为主要特征的一类临床综合征。它是许多疾病如心、脑血管病和肾脏病等发病和致死的主要危险因素，尤其以原发性高血压发病率高、致残率高、危害性高。据统计，目前全球高血压患病人数己过5亿，而在我国高血压患者已达1.6亿，并有继续增加的趋势，因此预防、缓解及治疗高血压也迫在眉睫。

现有降血糖、抗脂、降压的高效药物在临床使用过程中均伴随着高毒副作用，高安全药物其治疗效果往往不佳，因此开发高效兼具高安全性的药物是目前降糖、抗脂、降压药的研究方向。近年来研究发现，天然药物的活性提取物往往在高活性的同时兼具高的安全性，特别是从传统中药、蔬菜中提取的活性成分，由于经过长期大范围的使用，其安全性更具有优势。因此提取传统中药、蔬菜的活性成分考察其降血糖、抗脂、降压功效越来越成为热点。

中国专利申请201610266848.8公开了从中国名贵中药人参中提取的活性成分人参皂苷——Rh4具有脂肪酶抑制剂的活性，能够抑制甘油三脂水解，减少单甘脂及游离脂肪酸的摄入，从而实现降脂的功效。

中国专利申请201110024910.X公开了人参皂苷Rh4在降低糖尿病患者的血糖，改善葡萄糖耐量等方面的应用。

中国专利申请201710857425.8公开了芹菜中提取的活性成分——芹菜素具有二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂的功效，具有代谢调控、降血压的功能。

中国专利申请201210142807.X公开了一种复方芹菜素纳米乳抗高血压药物，通过将芹菜素制备成纳米乳剂型后，提高了芹菜素的抗高血压效果。

高血糖、高血脂与高血压是彼此发病时常见的并发疾病，高脂血症是动脉粥样硬化的基础，动脉粥样硬化容易产生单纯收缩期高血压，因此两者存在一定的相互关系，在治疗高血压的同时对高脂血症也往往具有缓解作用，反之亦然，因此开发功能协同、机制互补兼顾降脂降血压的活性成分组合物可能会取得良好的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物及用途，该组合物能够充分发挥Rh4的降血糖、降血脂效果，同时发挥芹菜素的降高血压效果，协同增效，实现优于单独作用的治疗效果。

本发明所采用的技术方案为：

具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物，其特征在于：

所述的组合物包含有人参皂苷Rh4和芹菜素。

组合物中，人参皂苷Rh4和芹菜素的质量含量比为（0.5:1）~（2:1）。

组合物中，人参皂苷Rh4和芹菜素的质量含量比为1:1。

如所述的具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物的用途，其特征在于：

该组合物作为同时预防或治疗糖尿病、高脂血症、高血压以及并发症的药物或保健食品的有效成分。

本发明具有以下优点：

1）公开了一种新的兼具降血糖、血压及血脂的组合物，并公开了其组合物比例。

2）应用本发明所提供的组合物可以充分发挥人参皂苷Rh4在降脂、降糖方面的活性及芹菜素在降压方面的活性，同时可以实现两者之间的协同增效，显著提升各自药效。

3）本发明的组合物安全高效，能够实现一药多效。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。

人参皂苷Rh4与芹菜素经一定比例的组合后具有良好的降血糖、降血脂和降血压效果，协同增效显著，生物安全性高。本发明涉及的一种具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物，即包含有人参皂苷Rh4和芹菜素。组合物中，人参皂苷Rh4和芹菜素的质量含量比为（0.5:1）~（2:1）（w/w），优选质量含量比为1:1（w/w）。

上述的具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物可以作为同时预防或治疗糖尿病、高脂血症、高血压以及并发症的药物或保健食品的有效成分，能有效降低血液中血糖、总胆固醇、甘油三脂及调节脂蛋白含量。

制备含有上述组合物的药品或保健食品，可包含药学、营养学规定的辅料、添加剂等。药学上可接受的辅剂包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。本发明的组合物将活性成分和药学上可接受的辅剂组合在一起，配成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂。剂型可以为口服制剂、注射剂或贴剂，优选其为口服制剂或注射剂，更优选其为口服制剂，口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或丸剂，优选其为片剂或胶囊剂。

该组合物与羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁联用，可制备同时预防或治疗糖尿病、高脂血症、高血压以及并发症的药物。

该组合物与枸杞子、知母、山药联用，制备同时预防或治疗糖尿病、高脂血症、高血压以及并发症的保健食品。

实施例1：降糖降脂降压组合物制品

1.降糖降脂降压组合物药品片剂（药品）（人参皂苷Rh4:芹菜素=1:1）

按照如下配比制备

人参皂苷Rh4 450g

芹菜素 450g

羧甲基纤维素钠 700g

微晶纤维素 2000g

羧甲淀粉钠 700g

硬脂酸镁 20g

制成 10000片

将上述主药和辅料分别过80目筛，充分混匀，采用80％乙醇为粘合剂，用16目筛网制粒，55-60℃干燥，14目筛网整粒，压片，每片0.4g。

降糖降脂降压组合物药品 胶囊剂 （保健品）（人参皂苷Rh4:芹菜素=0.5:1）

按照如下配比制备

人参皂苷Rh4 30g

芹菜素 60g

枸杞子 350g

知母 350g

山药 300g

制成 3000粒

取枸杞子、知母、山药，加水煎煮2次，每次加12倍量水，各煎煮2 h，煎液过滤，合并滤液，减压浓缩干燥，粉碎，过80目筛后，与人参皂苷和芹菜素组合物混合，采用80％乙醇制软材，16目筛制粒，55-60℃干燥，分装于0号胶囊中，每粒0.4g。

实施例2：组合物治疗高血脂体内药效学实验

1. 实验材料

1.1 药品与试剂

人参皂苷Rh4，内部纯化所得；

芹菜素，内部纯化所得；

血脂康购自北大维信生物科技有限公司，批号：20071001，用前用生理盐水配制成溶液或混悬液，超声助溶；

总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD) 和丙二醛(MDA) 测试盒购自南京建成生物工程研究所；

1.2 仪器 7150 型全自动生化分析仪( 日本日立公司)。

1.3 动物 SPF 级SD大鼠，70只，雌雄各半，体重160～190g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司。饲养条件：SPF 级动物实验室，室温23～25℃，相对湿度40％～70％，12h光照/黑暗交替，自由摄食和饮水。

试验方法

2.1 造模方法

将112只SD大鼠随机分出12只作空白对照，其余100只用于模型的复制。参照文献方法制备高脂乳剂( 胆固醇10％、猪油20％、胆酸钠2％、丙硫氧嘧啶1％、山梨醇甲酯20％、丙二醇20％)，按照10mL/kg灌胃给予高脂乳剂，空白对照组灌胃给予生理盐水，每天1 次，连续3周。断尾取血，测定其血清TC值，以TC值显著高于空白对照组为模型复制成功，从中选出84只作为高血脂模型大鼠。

2.2 分组及给药

除外空白对照( 等容生理盐水) 组，将84只高血脂模型大鼠按体重、性别随机分为7组，即模型组( 等容生理盐水)、血脂康组(5.4g/kg) 、组合物高剂量组（90mg/kg，Rh4:芹菜素=1:1）、组合物中剂量组（60mg/kg，Rh4:芹菜素=1:1） 、组合物低剂量组（30mg/kg，Rh4:芹菜素=1:1）、人参皂苷Rh4组 (45mg/kg)及芹菜素组（45mg/kg）。灌胃给药，每天1次，持续28天。

2.3 指标的测定

末次给药后眼眶取血，分离血清，用试剂盒检测血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C、SOD和MDA含量。TC、TG、LDL-C、HDL-C 含量的测定采用氧化酶法；SOD 活性的测定采用黄嘌呤氧化法；MDA 含量的测定采用硫代巴比妥酸法。

2.4 统计学方法

实验数据以x±s 表示，用SPSS17.0 统计软件进行分析。两独立样本均数比较用t检验，多组样本均数比较用单因素方差分析，组间两两比较用LSD 法。P＜0.05 表示差异显著，P＜0.01表示差异极显著。

试验结果

3.1组合物对高血脂模型大鼠血脂的影响

与空白对照组比较，模型组大鼠血清TG、TC、LDL-C 含量显著增加(P<0.01)，HDL-C 含量显著减少(P<0.05)，说明高脂乳剂可诱发大鼠血脂紊乱，增加动脉粥样硬化的风险。与模型组比较，血脂康组、人参皂苷Rh4组的TG、TC、LDL-C 显著减少(P<0.05)，HDL-C 显著增加(P<0.05)；与模型组比较，组合物组的TG、TC、LDL-C 极显著减少(P<0.01)，HDL-C 显著增加(P<0.05)，且存在剂量依赖关系。结果表明组合物有改善高血脂，减少动脉粥样硬化发生风险的作用，且效果优于血脂康和Rh4。试验结果见表1。

3.2组合物对高血脂模型血清SOD 活性及MDA 含量的影响

与空白对照组比较，模型组大鼠体重及MDA 含量显著增加(P<0.01)，SOD 活性显著下降(P<0.01)，说明高脂乳剂可降低大鼠的抗氧化能力。与模型组比较，血脂康、Rh4及组合物组，SOD活性显著增加，MDA 含量显著减少(P<0.05)，且组合物组高剂量效果最佳，效果呈现剂量依赖，证明组合物组在提高SOD活性及降低MDA含量方面具有更优的效果。具体影响见表2。

通过本实施例显示，本发明公开的组合物在应用于治疗高脂血症时，表现出极强的药效，其效果优于单独使用Rh4及芹菜素，且呈现降脂的剂量依赖效果，最高剂量降脂效果明显优于阳性药血脂康，因此具有极强的成药性。

实施例3：组合物对Ⅱ型糖尿病小鼠模型的治疗作用

造模：健康雄性、清洁级5～6周龄的C57BL/6小鼠（体重18±2g）110只，购买于西安交通大学医学院动物中心。小鼠适应性饲养7天，随机分为两组，一组10只，给予基础饲料；一组100只，给予高脂高糖饲料。4周后，高脂高糖饮食组禁食不禁水12h 后，腹腔注射STZ(柠檬酸缓冲液配制) 30 mg/kg，每天一次，连续注射5天，建立糖尿病模型。将小鼠禁食(不禁水)12 h，每只小鼠眼底静脉丛取血0.2 mL，将取好的血样室温下静置1 h，然后以4000 r/min的速度离心10 min以分离得到血清。取10μL血清于样品管中按照试剂盒说明的操作方法测定小鼠的空腹血糖值。空腹血糖值≥11 .1mmol/L的小鼠视为糖尿病模型小鼠，可用于后续实验。

动物分组：高血糖小鼠随机分成7组，每组10只动物，分别为即模型组( 等容生理盐水)、组合物1组（90mg/kg，Rh4:芹菜素=0.5:1）、组合物2组（90mg/kg，Rh4:芹菜素=1:1） 、组合物3组（90mg/kg，Rh4:芹菜素=2:1）、人参皂苷Rh4组 (45mg/kg)及芹菜素组（45mg/kg）、阳性药二甲双胍组(300 mg/kg)。药物溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液，所有小鼠每天灌胃相应剂量的药物一次，对照组和模型组小鼠给予同等体积溶剂0.5％羧甲基纤维素钠溶液。连续给药三周。

指标检测：给药前和给药后每周测定一次小鼠的空腹血糖，具体操作如下：动物禁食(不禁水)12h，尾静脉采血检测葡萄糖水平即为空腹血糖。

实验结果：

血糖检测结果显示：芹菜素组表现出微弱的降糖效果，Rh4组和药物组合组都能够显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平，改善血糖代谢。组合物2及3组给药三周后的空腹血糖值低于Rh4，表现出比Rh4的降糖优效性，其中组合物2效果最好，其降糖效果不弱于已有降糖药二甲双胍。

通过本实施例显示，本发明公开的组合物在应用于治疗二型糖尿病时，表现出极强的药效，其效果优于单独使用Rh4及芹菜素，其中组合物中Rh4与芹菜素的比例为 1:1 时效果最佳，最佳比例降糖效果略优于阳性药二甲双胍。

实施例4：组合物在高血压模型的动物药效

1.实验方法：

1.1 材料与方法

人参皂苷Rh4：内部纯化所得；

芹菜素：内部纯化所得；

实验动物：SHR大鼠，雄性，SPF级，体重210~230g，北京维通利华实验动物技术有限公司。

实验试剂：戊巴比妥钠试剂购自美国sigma公司。

实验仪器：无创测血压系统（MD3000），移液器（Eppendorf），电子天平（ME104E），注射器，灌胃针，手术器械

1.2. 分组及给药

将60只自发性高血压大鼠按体重、性别随机分为5组，即模型组( 等容生理盐水)、卡托普利组(25mg/kg) 、组合物组（90mg/kg，Rh4:芹菜素=1:1）、人参皂苷Rh4组 (45mg/kg)及芹菜素组（45mg/kg）。灌胃给药，每天1次，持续28天。

1.3. 检测指标

分别于实验前、给药后每两周通过无创血压测量系统测量各组大鼠收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和心率并记录。

1.4 统计学方法

实验数据以x±s 表示，用SPSS17.0 统计软件进行分析。两独立样本均数比较用t检验，多组样本均数比较用单因素方差分析，组间两两比较用LSD 法。P＜0.05 表示差异显著，P＜0.01表示差异极显著。

实验结果

2.1组合物对SHR大鼠SBP的影响

给药开始前，SHR各组实验动物之间的SBP无显著性差异（P>0.05），给药结束后，各组大鼠的SBP均比模型对照组低，且差异具有显著性（P<0.05），组合物组与阳性对卡托普利组相比数据具有显著性差异（P<0.05），说明该组合物相对于该剂量下的阳性对照具有优效性，其功效显著高于芹菜素及Rh4组。

2.组合物对SHR大鼠DBP的影响

给药开始前，SHR各组实验动物之间的DBP无显著性差异（P>0.05），给药结束后，各组大鼠的DBP均比模型对照组低，且差异具有显著性（P<0.05），组合物组与阳性对卡托普利相比数据具有显著性差异（P<0.05），说明该组合物相对于该剂量下的阳性对照具有优效性，其功效显著高于芹菜素及Rh4组，具体如表4所示。

2.3组合物对SHR大鼠心率的影响

给药开始前，SHR各组实验动物之间的心率无显著性差异（P>0.05），28天给药结束后，各组之间的心率无显著差异（P>0.05），表明该组合物对大鼠的心率无明显作用，具体如表5所示。

通过本实施例显示，组合物能降低收缩压（SBP）、舒张压（DBP），与模型对照组的差异具有显著性（P<0.05），对大鼠的体重及心率无明显影响，其降压效果与芹菜素相比具有显著性优效。

综合实施例2、3及4显示，本发明提供的降糖降脂降压的组合物能够发挥降脂、抗高血压及降糖的三重功效。与单独使用人参皂苷Rh4降脂、降糖，单独使用芹菜素抗高血压相比，本发明提供的组合物，在两方面使用上均有明显的增效。

本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (4)

1.具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物，其特征在于：

所述的组合物包含有人参皂苷Rh4和芹菜素。

2.根据权利要求1所述的具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物，其特征在于：

组合物中，人参皂苷Rh4和芹菜素的质量含量比为（0.5:1）~（2:1）。

3.根据权利要求1所述的具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物，其特征在于：

组合物中，人参皂苷Rh4和芹菜素的质量含量比为1:1。

4.如权利要求1所述的具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物的用途，其特征在于：

该组合物作为同时预防或治疗糖尿病、高脂血症、高血压以及并发症的药物或保健食品的有效成分。