CN111603492A - 一种具有调节血糖及血脂功能的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开一种具有调节血糖及血脂功能的组合物，其中，所述组合物包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌；一种前述组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病和高血脂症两种疾病或所述两种疾病引起的并发症的制品中的用途；一种降低糖尿病及高血脂症受试者血糖和血脂的方法，包括给药受试者有效剂量的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌；以及一种用于预防和/或治疗糖尿病和高血脂症两种疾病或所述两种疾病引起的并发症的制品，其包含有效剂量的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。应用本申请所提供的组合物可以充分发挥人参皂苷Rh4及冠突散囊菌在降糖、降脂方面的活性，同时可以实现两者之间的相互促进，相比于单独治疗，效果提升明显。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体地，本申请涉及一种具有调节血糖及血脂功能的组合物及该组合物在预防、缓解及治疗糖尿病、高血脂症或两种疾病引起的并发症领域的应用。
背景技术
糖尿病是一种与胰岛素的产生和作用异常相关、以高血糖症为主要特征的代谢紊乱综合征，是一种严重危害健康的慢性疾病，是当前人类所面临的一个主要健康问题之一。据最新数据统计，全世界约有2.46亿人患有II型糖尿病，预计在20年内II型糖尿病患者数目将增至3.8亿，我国目前糖尿病患者人数已高达8000多万人，占全世界糖尿病患者总数的三分之一，成为全球糖尿病第一大国。目前糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在发展中国家上升的趋势更加明显，其死亡率仅次于心脑血管疾病、癌症，被认为是人类第三大杀手。因此，积极预防和治疗糖尿病已迫在眉睫。
高血脂症是由于脂肪代谢或运转异常而导致的血液中脂质高于正常水平的临床症状，通常表现为高脂蛋白血症即高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有。据中国卫生部2013年的统计结果显示，在15～69岁做过血脂检查的人群中，高血脂症占比高达40％，高血脂症的存有率是已确诊的心脑血管疾病患者的3～4倍。高血脂导致的动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病因，而在我国，心脑血管疾病的发病率高达8％，平均每15分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡，大量研究证明高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死等恶性心脑血管疾病的重要诱因。此外高血脂症还可以诱导糖尿病、糖耐量异常的发病，同时又是脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎的重要诱发因素，因此预防、缓解、治疗高血脂症已刻不容缓。
现有的降糖、降脂药物在临床使用过程中均存在着高效药物伴随高毒副作用，高安全药物其治疗效果往往不佳的弊端。同时糖尿病与高血脂症都属于代谢异常性疾病，彼此之间互为诱因，往往高血脂患者容易同时患有糖尿病，而糖尿病患者又经常为高血脂症的高发人群，现有的一线治疗药物在治疗糖尿病及高血脂中往往不能兼顾或者协同功效不明显。因此开发高效兼具高安全性，能同时对糖尿病及高血脂症均具有显著治疗效果的药物十分必要。
专利文献1公开了从中国名贵中药人参中提取的活性成分人参皂苷Rh4具有脂肪酶抑制剂的活性，能够抑制甘油三酯水解，减少单甘酯及游离脂肪酸的摄入，从而实现降脂的功效。
专利文献2公开了人参次级皂苷及其脂肪酸酯用于预防和治疗糖尿病的新用途，人参次级皂苷及其脂肪酸酯能够降低糖尿病患者的血糖，改善葡萄糖耐量等，人参次级皂苷主要包括：RF1、RF3、Rh1、Mc、Mx、Rk1、Rk2、Rk3、Rh3、Rh4、Rg5、S-PPd、S-PPt等。
专利文献3公开了一种防治糖尿病的保健茶片及其制备方法。由金花茶鲜叶、白木香鲜树叶、未成熟番石榴、绿茶鲜叶、蛹虫草、人工培植铁皮石斛嫩芽、食用级冠突散囊菌液、酿酒酵母菌液、普鲁兰糖制成。具有显著降血糖、防治糖尿病、风味口感优良等特点。
现有技术文献
专利文献1CN107308174A公告文本
专利文献2CN102600189A公开文本
专利文献3CN105055897B公告文本
发明内容
为了解决现有技术的治疗药物在治疗糖尿病及高血脂中往往不能兼顾或者协同功效不明显、高效药物伴随高毒副作用，高安全药物其治疗效果往往不佳等弊端，本申请提供一种具有调节血糖及血脂功能的组合物及其用途。本申请的人参皂苷Rh4与冠突散囊菌以一定比例组合后具有良好的抗糖且兼顾降脂的效果，与分别作用相比组合物的降糖、降脂效果均有明显提升，且安全性良好，具有良好的药用前景。
本申请的具体技术方案如下：
1、一种具有调节血糖及血脂功能的组合物，其特征在于，所述组合物包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
2、根据项1所述的组合物，其特征在于，所述冠突散囊菌选自冠突散囊菌的菌丝、孢子或两者的组合。
3、根据项1或2所述的组合物，其特征在于，所述冠突散囊菌为经过处理的破壁状态或未经过处理的非破壁状态，优选为经过处理的破壁状态。
4、根据项1～3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rh4与所述冠突散囊菌的重量比为1:1～1:10(w/w)，优选为1:1～1:5(w/w)，更优选为1:2.5(w/w)。
5、如项1～4中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病及其相关病症和/或高血脂症及其相关病症的制品中的用途。
6、一种降低糖尿病和/或高血脂症受试者血糖和血脂的方法，包括给药受试者有效剂量的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
7、一种用于预防和/或治疗糖尿病及其相关病症和/或高血脂症及其相关病症的制品，其特征在于，其包含有效剂量的如项1～4中任一项所述的组合物；优选地，所述制品为药物、试剂盒、食品或保健品；
优选地，所述制品中包含25～35重量％的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
8、根据项7所述的制品，其特征在于，所述制品还包含药学、营养学规定的辅料或添加剂或两者的组合。
9、根据项7或8所述的制品，其特征在于，所述药物剂型为口服制剂、注射剂或贴剂，优选为口服制剂或注射剂，更优选为口服制剂，其中所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或丸剂，优选为片剂或胶囊剂。
10、根据项7～9中任一项所述的制品在降低血液中血糖浓度、总胆固醇、甘油三酯和/或脂蛋白载量中的用途。
申请的效果
(1)本申请以天然中药人参中的活性单体人参皂苷Rh4与益生菌冠突散囊菌的菌丝形态或孢子形态进行配伍，起到良好的降糖、降脂功效；(2)含有本申请所述配比的人参皂苷Rh4与益生菌冠突散囊菌的组合物，其降糖、降脂功效显著增加；(3)应用本申请所提供的组合物可以充分发挥人参皂苷Rh4及冠突散囊菌在降糖、降脂方面的活性，同时可以实现两者之间的相互促进，相比于单独治疗，效果提升明显；(4)本申请能够实现一药多治，能够减少同时患有糖尿病、高血脂症患者的服药种类，增强患者的医从性，方便患者服药。
具体实施方式
以下将对本申请做以详细说明。
需要说明的是，在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
定义
“人参皂苷”为固醇类化合物，主要存在于人参属药材中，其能够参与多条代谢通路，所以其效能也是复杂的。“人参皂苷Rh4”，分子式：C36H60O8；分子量：620.4；学名：6-O-β-D-glucopyranosyl-20(-HO)-trans-protopanaxatriol；无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚；CAS号：174721-08-5；结构如式(I)所示：
“冠突散囊菌”属灰绿曲霉属，分布广泛，生长基质包括土壤、茯砖茶、冬虫夏草、中药片和木屑。冠突散囊菌由子囊果和菌丝组成，子囊果即黄色球形或近球形闭囊壳，直径约为150～200μm，子囊果破裂释放直径为5μm的球形、近球形或双凸镜形子囊孢子，有宽约为0.8～1.0μm的冠状突起；菌丝直径约8～10μm，呈白色，属于冠突散囊菌。该菌为无性型属曲霉属，称为小冠曲霉，为同宗配合菌。在低渗透压诱导下产有性孢子，在高渗透压诱导下产生无性孢子，在高渗透压诱导下产生无性孢子。
“糖尿病”是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点。
“糖尿病并发症”是由糖尿病过程中血糖控制不良导致的身体其他器官或组织的损害或功能障碍，其中包括肝脏、肾脏、心脏、视网膜、神经系统的损害或功能障碍等。据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。
“血脂”是甘油三酯、胆固醇、磷脂和未脂化的脂酸等的总称。血脂不溶于水，在血液中必须和一类特殊蛋白质相结合，形成脂蛋白，“脂蛋白载量”是指这类蛋白质中载有的血脂的总量。
“高血脂”是指血浆中的胆固醇、甘油三酯、磷脂和未脂化的脂酸等血脂成分增高的病理状况。
“高血脂症”是由于脂肪代谢或运转异常而导致的血液中脂质高于正常水平的临床症状，也称为“高脂血症”或“血脂异常”。血液中的脂质如甘油三酯(TG)、游离胆固醇(FC)、胆固醇脂(CE)和磷脂等很少溶于水，只有与载脂蛋白(APO)组成巨分子复合物(脂蛋白)，才能在血中溶解、运转和代谢，因此高血脂症通常表现为高脂蛋白血症即高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有。高血脂症一般以成人空腹血甘油三酯超过160mg/dl，胆固醇超过260mg/dl，儿童胆固醇超过160mg/dl为标准。由于血脂或脂蛋白的种类不同，超出正常范围的血脂或脂蛋白种类也可不同，所以世界卫生组织(WHO)将高脂蛋白血症分为五型：Ⅰ型，主要是乳糜微粒增加，血清混浊呈乳白色，其中含大量甘油三酯(TG)；Ⅱ型，又分成Ⅱa型和Ⅱb两亚型，前者主要为低密度脂蛋白(LDL)明显增加，后者极低密度脂蛋白(VLDL)也有增加；Ⅲ型，血清常混浊LDL和VLDL皆有增加，电泳上两者融合；Ⅳ型，主要为VLDL增加，血清或有混浊；Ⅴ型，乳糜微粒及VLDL皆有增加，血清混浊呈乳白色。其中以Ⅱ型和Ⅳ型最常见。
“高血脂相关病症”是指病因、发病机理、病理表现、临床症状和/或治疗原则与高血脂相关的病症。优选所述病症包括但不限于糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化，脑供血不足、脑缺血、脑梗死、慢性肾炎、慢性肾盂肾炎、肾功能不全、肾病综合征、尿毒症、肥胖症。
“低密度脂蛋白胆固醇”(LDL-C)，是低密度脂蛋白(LDL)中的胆固醇，它可反映低密度脂蛋白的多少。
“高密度脂蛋白胆固醇”(HDL-C)是高密度脂蛋白(HDL)中的胆固醇，它可反映高密度脂蛋白的多少。
“超氧化物歧化酶”(Superoxide Dismutase，SOD)是生物体内存在的一种抗氧化金属酶，它能够催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢，在机体氧化与抗氧化平衡中起到至关重要的作用，与很多疾病的发生、发展密不可分。
“有效剂量”是指作为药品时发挥药学功能时的使用剂量；作为保健品及功能性食品时发挥所需功能所对应的剂量，本领域技术人员能够根据实际需要，在有限次的实验下能够获得的剂量。
本申请提供一种具有调节血糖及血脂功能的组合物，其包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
人参皂苷Rh4和冠突散囊菌均有降低血糖和血脂的功效，本申请将天然中药人参中的活性单体人参皂苷Rh4与益生菌冠突散囊菌进行组合，起到良好的降糖、降脂功效。
在一个具体实施方式中，所述血糖选自如下的一项或多项：血清葡萄糖水平、血清果糖胺水平、血清糖化血红蛋白水平。在另一个具体实施方式中，所述血糖为血清葡萄糖水平。在上述具体实施方式中，所述糖尿病为I型糖尿病(T1DM)或II型糖尿病(T2DM)。
在一个具体实施方式中，所述血脂选自如下的一项或多项：胆固醇、甘油三酯、磷脂、未脂化的脂酸。
在一个具体实施方式中，人参皂苷Rh4是天然提取的。具体地，所述人参皂苷Rh4可提取自野山参、园参、西洋参、三七参、红参、和白参中的一种或多种。
在一个具体实施方式中，人参皂苷Rh4可通过水提取法、有机溶剂提取法、渗透法、蒸馏法、超声浸渍法、萃取法、大孔吸附树脂分离技术或上述方法的组合获得。
在一个具体实施方式中，冠突散囊菌可来源于土壤、茯砖茶、冬虫夏草、中药片或木屑等。优选地，冠突散囊菌来源于茯砖茶。
在一个具体实施方式中，冠突散囊菌可为冠突散囊菌的菌丝，可为冠突散囊菌的孢子，也可为冠突散囊菌的菌丝与孢子的组合。菌丝与孢子可为冠突散囊菌经大规模发酵培养所制得。
在一个具体实施方式中，冠突散囊菌可以是经过物理、生物或化学方法处理破除细胞壁形态释放胞内含物的破壁状态，也可以是未经过处理的非破壁状态。优选为经过处理的破壁状态。所述物理、生物、化学方法处理破除细胞壁是指本领域技术人员常用的破壁方法，如：高压匀浆、超声波破壁、生物酶法破壁及酸碱破壁等方法。
在一个具体实施方式中，人参皂苷Rh4与所述冠突散囊菌的重量比为1:1～1:10(w/w)，例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、1:10(w/w)；优选为1:1～1:5(w/w)，更优选为1:2.5(w/w)。
本申请还提供一种前述包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌的组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病及其相关病症和/或高血脂症及其相关病症的制品中的用途。
在一个具体实施方式中，所述制品可以是药物、试剂盒、保健品或功能性食品。
在一个具体实施方式中，所述制品中包含25～35重量％的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌，具体可为25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％、30重量％、31重量％、32重量％、33重量％、34重量％、35重量％的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
在一个具体实施方式中，所述制品为药物，其可与一种或多种其它药物或治疗方法联合施用。
本申请还提供一种降低糖尿病和/或高血脂症受试者血糖和血脂的方法，包括给药受试者有效剂量的如前所述的包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌的组合物。
在一个具体实施方式中，所述受试者患有糖尿病或糖尿病及其相关病症；在一个具体实施方式中，所述受试者患有高血脂症或高血脂症及其相关病症；在一个具体实施方式中，所述受试者同时患有糖尿病和高血脂症。
在一个具体实施方式中，所述包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌的组合物在促进所述胰岛素表达和/或分泌的同时，降低受试者胰高血糖素的表达和/或分泌，具体地，所述包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌的组合物通过促进所述胰岛素表达和/或分泌的同时，降低受试者胰高血糖素的表达和/或分泌，降低受试者血糖，实现使受试者血糖回复到正常或接近正常水平。
本申请还提供一种降低受试者动脉粥样硬化风险的方法，包括给药受试者有效剂量的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。本申请还提供人参皂苷Rh4和冠突散囊菌用于降低受试者动脉粥样硬化风险的用途。本发明还涉及人参皂苷Rh4和冠突散囊菌在制备用于降低受试者动脉粥样硬化风险的制品中的用途。
本申请还提供一种用于预防和/或治疗糖尿病及其相关病症和/或高血脂症及其相关病症的制品，其特征在于，其包含有效剂量的前述组合物。优选地，所述制品为药品、试剂盒、食品或保健品。
在一个具体实施方式中，所述制品在包含前述组合物的同时，根据所对应的制品不同，还包含了药学所规定的辅剂、营养学所规定的添加剂等。
在一个具体实施方式中，所述高血脂症选自如下的一项或多项：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高血脂症和低高密度脂蛋白血症。
在一个具体实施方式中，药学上可接受的辅剂包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物制剂对于本领域普通技术人员来说是公知的，本申请的组合物将活性成分和药学上可接受的辅剂组合在一起，配成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂，更优选为固体制剂。本申请的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液等剂型以及各种缓释剂型。优选所述药物是口服药物制剂或注射剂，如颗粒剂、片剂、丸剂和/或胶囊，最优选为片剂或胶囊剂。
本申请还提供一种如前所述的制品在降低血液中血糖浓度、总胆固醇、甘油三酯和/或脂蛋白载量中的用途。
本申请的人参皂苷Rh4与冠突散囊菌的组合物具有良好的降糖、降脂功效；进一步限定人参皂苷Rh4与益生菌冠突散囊菌的比例，可以进一步突出组合物的降糖、降脂功效，所述组合物及其制品充分发挥了人参皂苷Rh4及冠突散囊菌在降糖、降脂方面的活性，相比于单独治疗，两者的协同效果具有明显提升，对同时患有糖尿病、高血脂症的患者具有很好的治疗和保健效果。
实施例
以下通过实施例进一步说明本申请的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器。
实施例1
本实施例中，Rh4为分离自人参中的活性成分，Rh4纯度＞95％(实验室自制品，可用市面上购买的相同纯度的产品替代)，冠突散囊菌菌丝冻干粉为液体发酵冠突散囊菌收集发酵菌丝冻干所得(实验室自制品，可用市面上购买的相同的产品替代)。冠突散囊菌菌丝冻干粉制备过程为：将冠突散囊菌接种于PDA平板待长出单菌落后，挑取单菌落接PDA试管，培养至黄色孢子覆盖试管斜面时用无菌生理盐水洗涤试管斜面，即为种子液。将制得的种子液以5％的接种量接灭菌过的PDA液体培养液中，30℃250rpm/min培养96h，离心收集菌丝，用无菌水配制成混悬液，即为冠突散囊菌菌丝悬液，置于冻干机中冻干后粉碎即得冠突散囊菌菌丝冻干粉。
按照如下配比制备降糖降脂片1，本实施例的降糖降脂片1作为药物，其中，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌菌丝冻干粉的重量比为1:2。
制成10000片
将上述原料分别过80目筛，充分混匀，采用80％乙醇为粘合剂，用16目筛网制粒，55～60℃干燥，14目筛网整粒，压片，每片0.4g。
实施例2
本实施例中，Rh4为分离自人参中的活性成分，Rh4纯度＞95％(实验室自制品，可用市面上购买的相同纯度的产品替代)，冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉为液体发酵冠突散囊菌收集发酵菌丝再经过破壁冻干所得(实验室自制品，可用市面上购买的相同的产品替代)。冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉制备过程为：将冠突散囊菌接种于PDA平板待长出单菌落后，挑取单菌落接PDA试管，培养至黄色孢子覆盖试管斜面时用无菌生理盐水洗涤试管斜面，即为种子液。将制得的种子液以5％的接种量接灭菌过的PDA液体培养液中，30℃250rpm/min培养96h，离心收集菌丝，用无菌水配制成混悬液后置于高压匀浆机上以1500bar的压力，匀浆2个循环，即为冠突散囊菌破壁菌丝悬液，置于冻干机中冻干后粉碎即得冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉。
按照如下配比制备降糖降脂片2，本实施例的降糖降脂片2作为药物，其中，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的重量比为1:2。
制成10000片
将上述原料分别过80目筛，充分混匀，采用80％乙醇为粘合剂，用16目筛网制粒，55～60℃干燥，14目筛网整粒，压片，每片0.4g。
实施例3
冠突散囊菌接种于PDA(葡萄糖马铃薯琼脂固体培养基)上，待长至培养基被金黄色孢子完全覆盖(培养96小时)，收集固体培养基上的孢子，用无菌水配制成混悬液，即为冠突散囊菌孢子悬液，置于冻干机中冻干后即为冠突散囊菌孢子冻干粉。
按照如下配比制备降糖降脂片3，本实施例的降糖降脂片3作为保健品，其中，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌孢子冻干粉的重量比为1:5。
制成10000片
取枸杞子煎煮2次，每次加12倍量水，煎煮2h，煎液过滤，减压浓缩干燥，粉碎与膳食纤维粉混合，过80目筛后，与人参皂苷Rh4、冠突散囊菌孢子冻干粉混合，采用80％乙醇为粘合剂，16目筛制粒，55～60℃干燥，14目筛网整粒，压片，每片0.4g。
实施例4
冠突散囊菌接种于PDA(葡萄糖马铃薯琼脂固体培养基)上，待长至培养基被金黄色孢子完全覆盖(培养96小时)，收集固体培养基上的孢子，用无菌水配制成混悬液后置于高压匀浆机上以1500bar的压力，匀浆2个循环，即为冠突散囊菌破壁孢子悬液，置于冻干机中冻干后即为冠突散囊菌破壁孢子冻干粉。
按照如下配比制备降糖降脂片4，本实施例的降糖降脂片4作为保健品，其中，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁孢子冻干粉的重量比为1:5。
制成10000片
取枸杞子煎煮2次，每次加12倍量水，煎煮2h，煎液过滤，减压浓缩干燥，粉碎与膳食纤维粉混合，过80目筛后，与人参皂苷Rh4、冠突散囊菌破壁孢子冻干粉混合，采用80％乙醇为粘合剂，16目筛制粒，55～60℃干燥，14目筛网整粒，压片，每片0.4g。
实施例5
在实施例2的基础上，仅改变人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的重量比为1:2.5，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的总量、其它组分及含量均保持不变。制备方法同实施例2，最终制备得到降糖降脂片5，每片0.4g。
实施例6
在实施例2的基础上，仅改变人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的重量比为1:10，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的总量、其它组分及含量均保持不变。制备方法同实施例2，最终制备得到降糖降脂片6，每片0.4g。
实施例7
在实施例2的基础上，仅改变人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的重量比为1:1，人参皂苷Rh4与冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉的总量、其它组分及含量均保持不变。制备方法同实施例2，最终制备得到降糖降脂片7，每片0.4g。
试验例1
实施例1-7制备的降糖降脂片1-7治疗高血脂体内药效学试验
1.试验材料
1.1药品与试剂
待试药品：实施例1-7中所制得的降糖降脂片1、降糖降脂片2、降糖降脂片3、降糖降脂片4、降糖降脂片5、降糖降脂片6、降糖降脂片7，0.4g/片。
冠突散囊菌菌丝冻干粉、冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉、冠突散囊菌孢子冻干粉、冠突散囊菌破壁孢子冻干粉均为实验室自制，人参皂苷Rh4为市售；
阳性药：血脂康购自北大维信生物科技有限公司，批号：20071001。
总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)测试盒购自南京建成生物工程研究所。
1.2仪器
7150型全自动生化分析仪(日本日立公司)。
1.3动物
SPF级SD大鼠，170只，雌雄各半，体重160～190g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司。饲养条件：SPF级动物实验室，室温23～25℃，相对湿度40％～70％，12h光照/黑暗交替，自由摄食和饮水。
2.试验方法
2.1造模方法
将170只SD大鼠随机分出10只作空白对照，其余160只用于模型的复制。参照文献方法制备高脂乳剂(胆固醇10％、猪油20％、胆酸钠2％、丙硫氧嘧啶1％、山梨醇甲酯20％、丙二醇20％)，按照10mL/kg灌胃给予高脂乳剂，空白对照组灌胃给予等容生理盐水，每天1次，连续3周。断尾取血，测定其血清TC值，以TC值显著高于空白对照组为模型复制成功，从中选出140只作为高血脂模型大鼠。
2.2分组及给药
除空白对照(等容生理盐水)组外，将140只高血脂模型大鼠按体重、性别随机分为14组，即模型组(等容生理盐水)、血脂康组(5.4g/kg)、实施例1制备的降糖降脂片1组(0.4g/kg)、实施例2制备的降糖降脂片2组(0.4g/kg)、实施例3制备的降糖降脂片3组(0.4g/kg)、实施例4制备的降糖降脂片4组(0.4g/kg)、实施例5制备的降糖降脂片5高剂量组(0.4g/kg)、实施例5制备的降糖降脂片5低剂量组(0.2g/kg)、实施例6制备的降糖降脂片6组(0.4g/kg)、实施例7制备的降糖降脂片7组(0.4g/kg)、人参皂苷Rh4组(0.4g/kg)、人参皂苷Rh4组(0.2g/kg)、冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉组(0.4g/kg)及冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉组(0.2g/kg)。灌胃给药，每天1次，持续28天。
2.3指标的测定
末次给药后眼眶取血，分离血清，用试剂盒检测血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C、SOD和MDA含量。TC、TG、LDL-C、HDL-C含量的测定采用氧化酶法；SOD活性的测定采用黄嘌呤氧化法；MDA含量的测定采用硫代巴比妥酸法。
2.4结果统计及处理方法
实验数据以x±s表示，用SPSS17.0统计软件进行分析。两个独立样本均数比较用t检验，多组样本均数比较用单因素方差分析，组间两两比较用LSD法。P＜0.05表示差异显著，P＜0.01表示差异极显著。
3.试验结果
3.1降糖降脂片1-7对高血脂模型大鼠血脂的影响
与空白对照组比较，模型组大鼠血清TG、TC、LDL-C含量极显著增加(P<0.01)，HDL-C含量显著减少(P<0.05)，说明高脂乳剂可诱发大鼠血脂紊乱，增加动脉粥样硬化的风险。与模型组比较，血脂康组的TG、TC、LDL-C显著减少(P<0.05)，HDL-C显著增加(P<0.05)，人参皂苷Rh4高剂量组的TG极显著减少(P<0.01)，TC、LDL-C显著减少(P<0.05)，HDL-C显著增加(P<0.05)；人参皂苷Rh4低剂量组的TG、TC、LDL-C显著减少(P<0.05)，HDL-C显著增加(P<0.05)；降糖降脂片5高剂量组的降糖效果优于降糖降脂片1-4组、6-7组、降糖降脂片5低剂量组的效果；降糖降脂片1-2组的效果优于降糖降脂片3-4组的效果，降糖降脂片3-4组的效果优于降糖降脂片6-7组的效果，降糖降脂片4组的效果优于降糖降脂片3组的效果，降糖降脂片2组的效果优于降糖降脂片1组的效果；与模型组比较，降糖降脂片5高剂量组的TG、TC、LDL-C极显著减少(P<0.01)，HDL-C极显著增加(P<0.01)。结果表明降糖降脂片有改善高血脂，减少动脉粥样硬化发生风险的作用，且效果优于血脂康和Rh4，表明降糖降脂片中的活性成分Rh4及冠突散囊菌具有明显的协同作用，降糖降脂片中人参皂苷Rh4与冠突散囊菌的重量比为1:2.5时效果最佳，表现出非常显著的协同作用，降糖降脂片中的经过处理的破壁状态的冠突散囊菌的效果优于未经破壁处理的冠突散囊菌的效果，并且本申请的组合物呈现降糖降脂的剂量依赖效果，具体见表1。
表1降糖降脂片1-7对高血脂模型大鼠血脂的影响(x±s)
*代表与空白对照组比较P<0.05，**代表与空白对照组比较P<0.01；#代表与模型组比较P<0.05；##代表与模型组比较P<0.01。
3.2降糖降脂片1-7对高血脂模型血清SOD活性及MDA含量的影响
与空白对照组比较，模型组大鼠体重及MDA含量显著增加(P<0.05)，SOD活性显著下降(P<0.05)，说明高脂乳剂可降低大鼠的抗氧化能力。与模型组比较，血脂康组和人参皂苷Rh4高剂量组SOD活性极显著增加(P<0.01)，MDA含量显著减少(P<0.05)；降糖降脂片1-7组SOD活性极显著增加(P<0.01)，MDA含量极显著减少(P<0.01)，表明本申请的具有调节血糖及血脂功能的组合物组在提高SOD活性及降低MDA含量方面具有更优的效果。其中，降糖降脂片5高剂量组效果最佳，表明降糖降脂片中人参皂苷Rh4与冠突散囊菌的重量比为1:2.5时效果最优。具体见表2。
表2降糖降脂片1-7对高血脂模型大鼠血清SOD活性及MDA含量的影响(x±s)
*代表与空白对照组比较P<0.05，**代表与空白对照组比较P<0.01；#代表与模型组比较P<0.05；##代表与模型组比较P<0.01。
由表2可知，本申请公开的组合物在应用于治疗高血脂症时，表现出极强的药效，其效果优于单独使用人参皂苷Rh4或单独使用冠突散囊菌，且两者重量比例为1:2.5时降脂效果明显优于阳性药血脂康，且呈现显著的剂量依赖效果，因此具有极强的成药性。
试验例2
实施例1-7的降糖降脂片1-7对II型糖尿病小鼠模型的治疗作用
1.试验材料
1.1药品与试剂
待试药品：实施例1-7中所制得的降糖降脂片1、降糖降脂片2、降糖降脂片3、降糖降脂片4、降糖降脂片5、降糖降脂片6、降糖降脂片7，0.4g/片；
冠突散囊菌菌丝冻干粉、冠突散囊菌破壁菌丝冻干粉、冠突散囊菌孢子冻干粉、冠突散囊菌破壁孢子冻干粉均为实验室自制，人参皂苷Rh4为市售；
阳性药：二甲双胍，市售品；
1.2仪器
罗氏血糖仪。
1.3动物
SPF级C57BL/6小鼠，170只，雌雄各半，体重20～22g，由西安交通大学医学院动物中心提供。饲养条件：SPF级动物实验室，室温23～25℃，相对湿度40％～70％，12h光照/黑暗交替，自由摄食和饮水。
2.试验方法
造模：健康雄性、清洁级5～6周龄的C57BL/6小鼠(体重18±2g)170只，购买于西安交通大学医学院动物中心。小鼠适应性饲养7天，随机分为两组，一组10只，给予基础饲料；一组160只，给予高脂高糖饲料。6周后，高脂高糖饮食组禁食不禁水12h后，腹腔注射STZ(柠檬酸缓冲液配制)30mg/kg，每天一次，连续注射5天，建立糖尿病模型。将小鼠禁食(不禁水)12h，每只小鼠眼底静脉丛取血0.2mL，分离血清。取10μL血清于样品管中按照试剂盒说明的操作方法测定小鼠的空腹血糖值。空腹血糖值≥11.1mmol/L的小鼠视为糖尿病模型小鼠，从中选出140只作为糖尿病模型小鼠，用于后续实验。
动物分组：高血糖小鼠随机分成14组，每组10只动物，分别为模型组、人参皂苷Rh4高剂量组(0.4g/kg)、冠突散囊菌破壁孢子冻干粉高剂量组(0.4g/kg)、人参皂苷Rh4低剂量组(0.2g/kg)、冠突散囊菌破壁孢子冻干粉低剂量组(0.2g/kg)、实施例1制备的降糖降脂片1组(0.4g/kg)、实施例2制备的降糖降脂片2组(0.4g/kg)、实施例3制备的降糖降脂片3组(0.4g/kg)、实施例4制备的降糖降脂片4组(0.4g/kg)、实施例5制备的降糖降脂片5高剂量组(0.4g/kg)、实施例5制备的降糖降脂片5低剂量组(0.2g/kg)、实施例6制备的降糖降脂片6组(0.4g/kg)、实施例7制备的降糖降脂片7组(0.4g/kg)、阳性药二甲双胍组(100mg/kg，以二甲双胍活性成分计)。药物溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液，所有小鼠每天灌胃相应剂量的药物一次，对照组和模型组小鼠给予同等体积溶剂0.5％羧甲基纤维素钠溶液。连续给药三周。
指标检测：给药前和给药后每周测定一次小鼠的空腹血糖，具体操作如下：动物禁食(不禁水)12h，尾静脉采血检测葡萄糖水平即为空腹血糖。
3.试验结果
(1)血糖检测结果显示：人参皂苷Rh4、冠突散囊菌破壁孢子冻干粉及降糖降脂片1-7都能够显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平，改善血糖代谢，降糖降脂片1-7的降糖效果优于单独给药Rh4单体或单独给药冠突散囊菌破壁冻干孢子粉，其中降糖降脂片5高剂量组的降糖效果优于降糖降脂片1-4和6-7组的效果，降糖降脂片5高剂量组的效果也优于降糖降脂片5低剂量组的效果，降糖降脂片2组的效果优于降糖降脂片1组的效果，降糖降脂片4组的效果优于降糖降脂片3组的效果。与已有降糖药二甲双胍相比，降糖降脂片5高剂量组的改善葡萄糖代谢能力优于二甲双胍组的改善葡萄糖代谢能力，降糖降脂片1-4组、6-7组、降糖降脂片5低剂量组的效果与二甲双弧组的效果基本相当，具体结果见表3。
表3降糖降脂片1-7对II型糖尿病小鼠的治疗作用
#代表与空白组相比，P＜0.05；*代表与模型组相比，P＜0.05。
由表3中的降糖降脂片1-7对II型糖尿病小鼠模型的治疗作用结果可以看出：本申请的降糖降脂组合物能够明显提高各活性成分的改善血糖代谢的效果，不弱于、甚至优于临床一线药二甲双胍。
综合以上实施例和试验例，本申请提供的具有调节血糖及血脂功能的组合物能够发挥降脂、降糖的双重功效，与单独使用人参皂苷Rh4、冠突散囊菌降脂、降糖相比，本发明提供的组合物，在降脂降糖两方面使用上均有明显的联用增效效果。
以上所述，仅是本发明的较佳实施方式而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有调节血糖及血脂功能的组合物，其特征在于，所述组合物包含人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述冠突散囊菌选自冠突散囊菌的菌丝、孢子或两者的组合。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述冠突散囊菌为经过处理的破壁状态或未经过处理的非破壁状态，优选为经过处理的破壁状态。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rh4与所述冠突散囊菌的重量比为1:1～1:10(w/w)，优选为1:1～1:5(w/w)，更优选为1:2.5(w/w)。
5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗糖尿病及其相关病症和/或高血脂症及其相关病症的制品中的用途。
6.一种降低糖尿病和/或高血脂症受试者血糖和血脂的方法，包括给药受试者有效剂量的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
7.一种用于预防和/或治疗糖尿病及其相关病症和/或高血脂症及其相关病症的制品，其特征在于，其包含有效剂量的权利要求1～4中任一项所述的组合物；优选地，所述制品为药物、试剂盒、食品或保健品；
优选地，所述制品中包含25～35重量％的人参皂苷Rh4和冠突散囊菌。
8.根据权利要求7所述的制品，其特征在于，所述制品还包含药学、营养学规定的辅料或添加剂或两者的组合。
9.根据权利要求7或8所述的制品，其特征在于，所述制品的剂型为口服制剂、注射剂或贴剂，优选为口服制剂或注射剂，更优选为口服制剂，其中所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或丸剂，优选为片剂或胶囊剂。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的制品在降低血液中血糖浓度、总胆固醇、甘油三酯和/或脂蛋白载量中的用途。
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