CN101167863B - 一种治疗糖尿病肾病的中成药及其制备方法 - Google Patents
一种治疗糖尿病肾病的中成药及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种治疗糖尿病肾病的中成药，它是由下列重量份的原料药制成：黄芪135～680份、生地黄158～662份、女贞子159～485份、水蛭23～112份、僵蚕95～350份、土鳖虫15～113份、大黄74～397份、匙羹藤叶232～985份、青风藤245～820份和车前子210～615份。本发明为临床提供了一种疗效可靠，无明显的毒副作用，便于患者长期服用的治疗糖尿病肾病的中成药。
Description
[技术领域]
本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的中成药及其制备方法。
[背景技术]
糖尿病肾病(Diabetic Nephro Pathy)简称DN(以下同)，是一种以血管损害为主的肾小球病变，DN是糖尿病最严重和最常见慢性并发症之一，其发病率据国外报导有的高达4.5％。约1/3胰岛素依赖型糖尿病和1/5非胰岛素依赖型糖尿病最终发展为DN，糖尿病患者10～19年后，死于DN肾功能衰竭者占53％，死亡率已居肿瘤、心脑血管病之后第三位。糖尿病患者一旦发生肾病变，出现持续性尿蛋白，则病情不可逆转，往往进行性发展直至肾功能衰竭，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。迄今为止尚无有效方法能够控制DN功能损害自然进程，WHO预测21世纪糖尿病肾病将在发展中国家流行，如何有效防治糖尿病肾病，是世界医药研究的热点和难题。
西医治疗DN病，控制饮食，减少尿中微量白蛋和蛋白质的排泄，降低血肌酐和尿素氮、降低血糖和尿糖，调节血脂，改善血流变及肾功能，延缓肾小球病变，促进胰岛素的分泌和利用是主要环节(胰岛素的长期使用会产生胰岛抵抗和过敏反应，并对肝肾功能均有不同程度的毒害作用)。
近年来，陆续出现了一些治疗糖尿病的中成药，如“糖肾安”有降糖和护肾机制；“糖肾胶囊”有减少血糖、尿糖及糖化血红蛋白；“黄芪注射液”有对肾血流动力学的改变，抑制肾脏肥大，降低尿蛋白，保护肾功能，纠正脂质代谢，降低血糖，抗自由基，免疫调节功能；“通络胶囊”对糖尿病肾病合并慢性肾衰竭患者的治疗，6个月能降低尿蛋白Cr、Bun及血清TGF-B。上述报导是一些临床试验研究，一方一药或汤剂加减，甚至是中药与西药合用，疗效不一，重现性不好，基础试验研究较少。糖尿病肾病属于慢性病，西药多数具有副作用或成瘾性，而目前尚无专门治疗糖尿病肾病的中成药问世，开发研究一种治疗糖尿病肾病的中成药，必将有很大的市场空间和巨大的社会效益。
[发明内容]
本发明的目的就在于提供一种毒副作用小、疗效可靠的治疗糖尿病肾病的中成药。
本发明的另一目的是提供上述中成药的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种治疗糖尿病肾病的中成药，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：黄芪135～680份、生地黄158～662份、女贞子159～485份、水蛭23～112份、僵蚕95～350份、土鳖虫15～113份、大黄74～397份、匙羹藤叶232～985份、青风藤245～820份和车前子210～615份。
优选为：黄芪250～495份、生地黄265～510份、女贞子210～375份、水蛭30～85份、僵蚕125～264份、土鳖虫25～92份、大黄98～270份、匙羹藤叶312～695份、青风藤340～710份和车前子285～470份。
进一步优选为：黄芪415份、生地黄428份、女贞子254份、水蛭68份、僵蚕160份、土鳖虫47份、大黄168份、匙羹藤叶575份、青风藤518份和车前子385份。
上述配比中的僵蚕和大黄在配方时使用中药炮制品。
本发明的另一目的，即上述治疗糖尿病肾病的中成药的制备方法，它包括下列步骤：
(1)将上述重量配比中的黄芪、地黄、女贞子、大黄、匙羹藤叶、青风藤和车前子七味原料药用60～90％的乙醇回流提取2～5次，提取时间为2～5小时，优选3.5小时，得到的提取液过滤掉药渣，合并滤液，再将滤液浓缩回收乙醇，可采用将滤液减压回收乙醇或薄膜回收乙醇或真空薄膜回收乙醇，最好浓缩至相对密度为1.18～1.35的浸膏(温度40℃时)，得到的浓缩物加水溶解且于室温下放置沉淀24～56小时，得沉淀物；
(2)取沉淀后的上清液，通过大孔吸附树脂柱后，优选D101型大孔吸附树脂，再用浓度为65～95％的乙醇洗脱，优选采用浓度为90％的乙醇洗脱，可多次洗脱，收集每次的洗脱液，再一次回收乙醇并将洗脱液浓缩至不再挥发，得浓缩物A；
(3)将上述重量配比中剩余的水蛭、僵蚕和土鳖虫三味原料药加水煎煮2～4次，加水量为生药材量的6～10倍，煎煮时间为1～4小时，优选2小时，得到的煎液过滤后浓缩至不再挥发，得浓缩物B；
(4)合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B，混匀，干燥，将其粉碎，就制备成了本发明药物的活性组分；
(5)将上述本发明药物的活性组分加入药剂学上可接受的辅料就制成药剂学上所述的任何一种剂型。
本发明药物的活性组分可以加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上所述的剂型。例如加入崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液、散剂、膏剂等。
将上述本发明药物的活性组分加入适量二氧化硅于60～85℃干燥1～3天，自然冷却后，粉碎、过筛，即可装入胶囊或压制成片或制成丸剂，以每粒净重0.38克为标准。
或者，将上述本发明药物的活性组分加入适量二氧化硅于60～85℃干燥1～3天，自然冷却后，粉碎过筛20～100目，再加入适量羧甲基淀粉钠混匀，制得棕褐色或深褐色粉末，即可装入胶囊或压制成片或制成丸剂，以每粒净重0.38克为标准。
本发明配方中以黄芪为君药，气行血行，降蛋白尿；生地黄、女贞子为臣药，养阴，降糖；水蛭、僵蚕、土鳖虫、大黄、匙羹藤叶、青风藤为佐药，活血化瘀，抗血栓形成、抗血小板聚集、抗纤维化和抗动脉硬化，改善微循环，降血脂、降蛋白尿；车前子为使药，清热利水。本发明配方是选用常用中药材和动物药为原料药，利用各种原料药的综合作用，具有补气养阴，活血化瘀的功效。用于早期糖尿病肾病(III期患者)、临床糖尿病肾病(糖尿病肾病第IV)患者中无低蛋白血症，不浮肿的患者、尿蛋白定量＞0.5～1g/24小时，中医辩证属糖尿病肾病肾气阴两虚兼血瘀症侯者。
总之，本发明中制备的中成药用于治疗糖尿病肾病，其药理作用明确，疗效可靠，无明显的毒副作用，便于患者长期服用。
以下采用本发明[实施例1]中制备的本发明药物，通过试验例来进一步阐述本发明药物的有益效果。这些试验例包括了本发明药物的药效学试验和毒副作用试验。
[药效学试验]
[试验例1]本发明药物对注射链脲佐菌素致糖尿病肾病模型大鼠的治疗作用
试验材料：
本发明药物：棕褐色或深褐色药粉；糖脉康颗粒：由成都中汇制药有限公司生产，批号：050209；糖适平：北京万辉双鹤药业有限责任公司产品，批号：060205；卡托普利：湖北华中药业有限公司产品，批号：20060104；盐酸二甲双胍片：由北京中惠药业有限公司提供，批号：20040215；人参注射液：长春市农安药业有限公司生产，批号：040607；链脲佐菌素，由Sigma公司提供；胆固醇：购于广州天马精细化工厂，进口分装，批号：040231；致聚剂ADP：北京世帝科学仪器公司产品；戊巴比妥钠：中国医药集团上海化学制剂公司，批号F20020405。
实验仪器：稳豪型血糖仪：LIFESCAN公司产品；S500+生化测定仪：BASIC公司产品；722型分光光度检测仪：重庆川仪九厂生产；酶标仪：WELLSCANMK3，泰国芬兰集团生产；血液粘度检测仪：R-80型，中勤一世帝科学仪器有限公司；TB-718E型组织切片机：湖北孝感泰微；LEICA TP1020组织自动脱水机：德国琜卡仪器有限公司；LDR4-8.4低速冷冻离心机：北京离心机厂；UF-II摄影显微镜：日本光学工业株式会社；Mass2000图象处理系统：四川大学图象处理国家研究所。
实验动物：Wistar大鼠、SD大鼠和昆明种小鼠均为清洁级，由重庆市中药研究院实验动物研究室提供，实验动物生产合格证号为SCXK(渝)20020004号。
实验环境：试验时在重庆市中药研究院合格实验动物实验室(合格证号：SYXK(渝)20020002号)饲养及观察。
试验方法：
选取体重为250～280g的雄性SD大鼠160只，观察后，测定体重，根据预试结果，除正常对照组10只大鼠外，其余大鼠按照37mg/kg剂量一次尾静脉注射链脲佐菌素(腹腔注射剂量一般为40～65mg/kg)，STZ浓度为0.1mmol/L、pH4.0枸橼酸缓冲液(现配现用)。注射后72小时，大鼠尾静脉取血测血糖(禁食3小时)，选血糖值≥16.0mmol/L的动物分组，每天给药一次，模型对照组和正常对照组灌胃给同体积的蒸馏水，试验检测结果如下：
表1本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠尿量的影响(
)
| 组别 | 药物剂量(g生药/kg) | 尿量(ml/24h) | ||
| 药后4周 | 药后8周 | 药后12周 | ||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉糠糖适平+卡托普利 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg(30mg+20mg)/kg | 28.6±25.3**96.5±37.373.9±48.081.4±41.680.7±34.275.2±28.574.9±28.3 | 16.8±4.5**103.6±17.085.4±17.0*90.7±28.484.9±26.0*78.9±22.2*81.3±17.9* | 17.4±9.3**95.9±28.481.3±28.882.4±24.572.7±28.1*72.0±16.1*72.5±24.5* |
注：与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
表2本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠24h尿微量蛋白的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | 尿微量蛋白(μg/L/24h) |
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物 | //7.014.028.0 | 511999 | 63.79±29.13**176.13±39.63171.51±52.37148.52±54.00132.69±46.05* |
| 糖脉康糖适平+卡托普利 | 2.5g颗粒/kg(30mg+20mg)/kg | 711 | 122.90±53.38*155.23±54.49 |
注：与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
表3本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠24h尿蛋白的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 尿蛋白(g/L/24h) | ||
| 药后4周 | 药后8周 | 药后12周 | ||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉糠糖适平+卡托普利 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg(30mg+20mg)/kg | 0.4±0.17*0.82±0.200.804±0.140.78±0.140.67±0.230.78±0.190.68±0.22 | 0.37±0.06**0.99±0.160.86±0.140.86±0.180.80±0.14*0.75±0.17*0.87±0.16 | 0.36±0.05**0.95±0.200.79±0.140.76±0.21*0.73±0.11*0.71±0.20*0.79±0.18 |
注：与模型组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
表4本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠尿糖的影响(尿试纸条检测，
)
| 组别 | 检测时间 | 动物数(只) | 尿糖反应 | ||||||
| - | ± | + | ++ | +++ | ++++ | P值 | |||
| 正常对照组 | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 1010105 | 1010105 | 0000 | 0000 | 0000 | 0000 | 0000 | |
| 模型对照组 | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 21181711 | 0000 | 0000 | 0000 | 0000 | 3355 | 1815126 | |
| 本发明药物(7g生药/kg) | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 1817159 | 0000 | 0000 | 0000 | 0122 | 2453 | 161284 | |
| 本发明药物(14g生药/kg) | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 1715159 | 0000 | 0000 | 0001 | 0033 | 3262 | 141393 | |
| 本发明药物(28g生药/kg) | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 1816159 | 0000 | 0001 | 0003 | 0132 | 2463 | 161160 | ＜0.05 |
| 糖脉康(2.5g颗粒/kg) | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 1816147 | 0000 | 0000 | 0001 | 0022 | 3432 | 151492 | |
| 糖适平+卡托普利 | 给药前药后4周药后8周药后12周 | 19181711 | 0000 | 0001 | 0001 | 0214 | 4472 | 1512103 |
表5本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠24h尿肌酐(CREA)的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | CREA(μmol/L/24h) | ||
| 药后4周 | 药后8周 | 药后12周 | ||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉糠糖适平+卡托普利 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg(30mg+20mg)/kg | 2851.9±1135.6*793.6±537.61335.5±1195.9871.4±417.41242.3±746.3962.0±569.0857.6±531.3 | 3591.5±1894.5*982.8±600.81755.2±1199.61360.2±999.31592.0±787.1*1415.2±926.9*1312.7±679.4* | 4092.4±1312.3*1175.6±494.92067.4±1398.53035.0±1626.0*2486.2±1390.2*2436.7±1148.3*1976.1±1648.8 |
注：与模型组比较*p＜0.05。
表6本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠24h尿素氮(BUN)的影响()
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | BUN(mmol/L/24h) | ||
| 药后4周 | 药后8周 | 药后12周 | ||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉糠糖适平+卡托普利 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg(30mg+20mg)/kg | 279.15±94.72*105.82±44.71116.10±29.96117.91±28.37150.63±98.37116.20±46.78162.53±76.26 | 286.9±108.83*152.43±42.1l158.56±76.97165.33±76.01190.98±86.83184.88±112.46206.85±92.45 | 285.76±80.65*177.33±41.40191.05±88.21196.02±90.43212.33±89.77206.08±86.89243.56±92.47 |
注：与模型组比较*p＜0.05。
表7连续给本发明药物12周对PAS染色肾小球面积和PAS阳性区域面积的影响
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01。
表8 连续给本发明药物对糖尿病肾病模型大鼠肾脏的影响
| 组别 | 8周 | 12周 | ||||||||||
| - | + | ++ | +++ | ++与++++生率发生率(％) | +++发(％) | - | + | ++ | +++ | ++与+++生率发生率(％) | +++发(％) | |
| 正常对照组模型对照组本发明药物7g生药/kg本发明药物14g生药/kg本发明药物28g生药/kg糖脉康糖适平+卡托普利 | 5001000 | 0031210 | 0203333 | 0431123 | 0**1005066.766.783.3100 | 066.75016.716.733.350 | 5223135 | 0113312 | 0342401 | 0521133 | 0**72.766.733.355.633.336.4 | 045.522.211.111.133.327.3 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01。
综合以上试验结果显示，本发明对四氧嘧啶(STZ)引起的DN大鼠有明显的保护作用，而且高剂量起效时间比中剂量早。主要表现在以下几方面：
(1)控制血糖：试验结果表明本发明药物在给药4周、8周、12周均能明显降低DN大鼠血糖。早期控制糖代谢紊乱至关重要，血糖控制良好可以纠正和预防肾脏病变，肾功能也得到改善。
(2)抑制肾脏肥大、降低尿蛋白、降低血肌酐、增加尿肌酐的排泄量、保护肾功能：试验结果提示：本发明药物高剂量能显著降低DN大鼠的肾脏指数；中剂量或高剂量能不同程度增加24h尿液肌酐和尿素氮的含量、降低24h尿微量蛋白及尿蛋白定量；降低血清肌酐及糖化血红蛋白含量；降低肾脏及胰腺病变发生率及病变程度；抑制和降低STZ所致DN大鼠肾小球系膜区增厚增宽和PAS阳性区域占肾小球面积的百分比，对DN大鼠肾脏有较好的保护作用，可缓解大鼠糖尿病肾病的进程。
(3)改善脂代谢紊乱：试验结果显示，本发明药物长期给药能明显降低DN大鼠血清胆固醇、甘油三脂及低密度脂蛋白水平，同时升高高密度脂蛋白水平，对脂代谢有改善作用。
[试验例2]本发明药物对喂养高脂饲料并注射链脲佐菌素致大鼠II型糖尿病模型的治疗作用
动物分组与给药：正常对照组(n＝10)、取60只造模成功大鼠随机分为模型组、本发明药物7.0、14.0、28.0g生药/kg、盐酸二甲双胍片(0.8g/kg)和糖脉康组(2.5g颗粒/kg)，共7组。每天给药一次，正常对照与模型对照组给予同体积蒸馏水，连续给药30天。同时所有造模大鼠继续给予高脂饲料。
试验检测结果如下：
表9本发明对II型糖尿病模型大鼠饮水量的影响(
ml，n＝10)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 给药前 | 药后1周 | 2周 | 3周 | 4周 |
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8g/kg | 165.0±30.8190.0±36.7188.9±39.2190.0±49.2182.2±73.6183.3±65.6190.0±42.4 | 172.8±15.6*261.1±63.1215.6±36.1230.0±70.5221.1±67.5282.2±64.6182.2±78.7* | 178.3±16.0**276.7±77.3245.6±58.3267.8±42.1261.1±64.7235.6±48.2231.1±47.g* | 186.7±21.6**305.6±89.0285.6±44.2286.7±55.0288.9±16.2296.7±50.7232.2±33.8* | 163.3±38.3**337.8±91.3312.2±40.6291.1±116.7274.4±74.9286.7±65.2234.4±97.0* |
注：与正常对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
表10本发明对II型糖尿病模型大鼠体重的影响(
)
注：与模型对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01。
表11本发明对II型糖尿病模型大鼠血糖的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | 血糖(GLU，mmol/L) | ||||
| STZ造型后(给药前) | 药后1周 | 药后2周 | 药后3周 | 药后4周 | |||
| 正常组模型组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒kg0.8 | 10101010101010 | 4.38±1.34**16.31±2.9516.78±1.6715.91±1.5216.20±2.8415.89±1.6616.64±1.61 | 5.43±0.79**16.76±1.5116.40±1.5115.95±1.9115.59±2.5915.75±1.8315.8±1.79 | 5.04±0.62**16.60±1.5715.87±1.3015.52±1.7214.88±2.25*14.65±2.13*14.74±1.97* | 5.09±0.67**15.99±1.8514.65±1.4914.00±2.2513.45±2.33*13.13±2.38**13.04±2.21* | 5.22±0.67**14.36±1.7112.74±2.3311.89±2.51*11.14±1.77*10.54±2.32**10.38±2.41** |
注：与模型对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
由表11可见：STZ(四氧嘧啶)造型后各时期模型大鼠的血糖明显高于正常对照组。两个阳性药在给药2周后对糖尿病大鼠血糖升高就表现出明显对抗作用。本发明高剂量作用从药后2周开始，中剂量在药后4周表现出明显降低糖尿病模型大鼠血糖的作用。
表12本发明药物对II型糖尿病模型大鼠糖耐量的影响(
mmol/L)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | AUC | 禁食6h(实测值) | 给2.0g/kg的葡萄糖不同时间段的血糖值 | ||
| 30分钟 | 60分钟 | 120分钟 | |||||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8 | 10101010101010 | 26.95±2.96**74.74±22.4158.30±20.2358.27±23.9650.22±22.46*41.51±11.53*68.42±29.15 | 5.62±0.58*12.99±2.709.20±2.658.35±2.21*9.25±2.269.17±2.308.24±2.10* | 6.53±0.79**20.88±4.7616.76±7.7712.78±5.26*15.59±7.0919.88±8.5612.15±3.00* | 7.48±1.19**21.48±6.3915.32±5.91*14.76±6.52*16.16±7.4320.10±9.0310.93±3.75** | 6.40±0.82**15.14±9.1713.98±4.9011.14±8.1813.81±5.7813.80±7.838.85±3.03** |
注：与模型对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
表13本发明药物对II型糖尿病模型大鼠血总胆固醇(TC)的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | TC(mmol/L) | ||
| SIZ造型后(给药前) | 药后2周 | 药后4周 | |||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8 | 10101010101010 | 1.06±0.24*3.17±0.723.0±0.793.18±0.753.14±0.723.16±0.703.19±0.55 | 1.81±0.35*3.63±0.633.54±0.693.28±0.593.55±0.463.62±0.903.02±0.74 | 1.49±0.31*3.42±0.543.28±0.792.83±0.70*3.14±0.572.21±0.493.10±0.79 |
注：与模型对照组比较：*p＜0.05。
表14本发明药物对II型糖尿病模型大鼠血甘油三脂(TG)的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | TG(mmol/L) | ||
| STZ造型后(给药前) | 药后2周 | 药后4周 | |||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8 | 10101010101010 | 1.73±0.432.32±0.942.25±0.892.30±0.502.22±1.152.25±0.702.27±0.72 | 1.69±0.76*3.11±0.722.67±1.672.41±0.972.70±0.862.79±0.883.05±0.98 | 1.97±0.62*3.70±0.933.42±0.662.80±1.15*3.07±1.183.19±1.403.40±1.85 |
注：与模型对照组比较：*p＜0.05。
表13、表14结果显示：由于饲喂高脂饲料1个月，所以在四氧嘧啶造型后72小时后(即给药前)，造模大鼠总胆固醇、甘油三脂已明显升高。连续给药2周、4周与模型对照组比较，阳性药对降低总胆固醇、甘油三脂未见明显作用，本发明药物中、高剂量对降低II型糖尿病模型大鼠的总胆固醇、甘油三脂作用较强，尤其中剂量在给药4周时作用更显著。
表15本发明对II型糖尿病模型大鼠血清肌酐、白蛋白、尿素氮及肝糖原的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | CREA(μmol/L) | ALB(mmol/L) | BUN(mmol/L) |
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8 | 10101010101010 | 85.36±3.3683.47±6.2384.22±7.8584.03±6.1785.85±4.9087.61±12.3487.32±4.50 | 32.0±2.833.1±2.131.3±3.330.7±4.932.7±2.232.5±1.932.0±2.8 | 7.09±1.716.26±2.186.39±2.985.49±1.066.00±1.044.64±0.826.57±1.56 |
表16本发明对II型糖尿病模型大鼠肝糖原及谷丙转氨酶、谷草转氨酶的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | 肝糖元(mg/g) | ALT(u/L) | AST(u/L) |
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8 | 10101010101010 | 8.41±2.51**3.96±1.005.87±1.46*6.31±2.26*7.46±1.72**5.35±2.605.35±2.06 | 44.6±15.254.1±13.155.6±11.071.6±37.952.4±20.053.4±15.856.7±29.1 | 147.3±33.5141.5±41.4160.4±22.1155.6±53.3138.5±33.5138.4±36.2144.1±76.8 |
注：与模型对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01。
表17本发明对肾脏组织丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)及超氧化物歧化酶(SOD)的影响()
注：与模型对照组比较：*p＜0.05。
表18本发明药物对II型糖尿病模型大鼠肝脏和肾脏重量及指数的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 动物数(只) | 重量(g) | 指数(g/100g体重) | ||
| 肝 | 肾 | 肝 | 肾 | |||
| 正常对照组模型对照组本发明药物本发明药物本发明药物糖脉康二甲双胍 | //7.014.028.02.5g颗粒/kg0.8 | 10101010101010 | 2.25±0.17*2.85±0.232.66±0.302.71±0.402.48±0.422.75±0.242.51±0.39 | 13.79±1.93*18.91±2.9017.43±2.7718.25±2.2416.34±1.9118.77±2.9216.02±2.40 | 0.51±0.05*0.85±0.100.75±0.090.73±0.150.77±0.210.84±0.050.81±0.22 | 3.16±0.56*5.64±0.904.93±0.954.92±0.735.02±0.855.74±0.795.12±0.79 |
注：与模型对照组比较：*p＜0.05。
药效学试验小结：本发明药物在试验中的作用特点是除高剂量外，中剂量作用也比较强，提示对糖尿病模型大鼠本发明中剂量就能表现出治疗效果，对造型更严重的糖尿病肾病大鼠高剂量起效时间更早，而且随给药时间的延长作用更强。
本发明药物在药效学试验中的作用主要还表现在以下几方面：(1)降低血糖，降低糖耐量曲线下面积，提高肝糖原含量；(2)调节血脂；(3)减少尿量；(4)抗自由基作用：升高血液SOD含量，降低MBA含量；升高肾脏组织NO含量，降低MDA含量。
[长期毒性试验](采用本发明[实施例2]中制备的本发明药物)本发明药物的长期毒性试验提示：临床用药安全。
试验结果如下：
表19连续180天灌胃本发明药物对雄性大鼠体重增长的影响(
g，♂)
与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01。
表20连续180天灌胃本发明药物对雌性大鼠体重增长的影响(
g，♀)
与对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
以上结果表明，连续180天给本发明药物对大鼠的体重未见明显影响。本发明药物高、中、低剂量对雄性大鼠体重增长在给药21周和25周都明显比对照组低，在药后20周对雌性大鼠体重增长比对照组大，其余时间段未见明显差异。停止给药30天后，药物组大鼠的体重与对照组未见明显差异。
表21连续180天灌胃本发明药物对大鼠血液细胞学的影响(
)
与对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
以上结果表明，连续灌胃不同剂量的本发明药物90天和180天后，动物血液细胞学，除了在药后180天高、中剂量组的PLT比对照组升高，但在实验室测量值正常范围内，停药30天后完全恢复。其它指标与对照组比较未见明显差异。
表22连续180天灌胃本发明药物对大鼠血液生化学的影响(
n＝10)
与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
以上试验结果表明：连续灌喂本发明药物180天对大鼠血液生化学的影响：主要表现为(与对照组比较)本发明药物中剂量组动物的AST明显升高，本发明药物高、中、低剂量动物的TC升高，本发明药物高中低剂量动物的GLU降低，各组平均值均在实验室测量值范围内；其余指标未见明显差异。
表23连续180天灌胃本发明药物对雄性大鼠脏器重量的影响()
与对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
表24连续180天灌胃本发明药物对雄性大鼠脏器指数的影响()
与对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
由表23和表24可见，与对照组比较，药物组大鼠的脏器重量未见明显影响，药物组的脏器指数主要表现为：本发明药物高剂量的胸腺指数增大，其他脏器重量及脏器指数与对照组比较，未见明显差异。
上述异常脏器重量和脏器指数，停药30天后能够完全恢复。上述个别脏器重量和脏器指数出现异常，与给药时间和剂量大小都没有明显关系，结合病理结果和生化检测结果，提示的临床意义不大。
表25连续180天灌胃本发明药物对雌性大鼠脏器重量的影响(
♀)
与对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
表26连续180天灌胃本发明药物对雌性大鼠脏器指数的影响(
♀)
与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
由表25和表26可见，与对照组比较，药物组大鼠的脏器重量主要表现为本发明药物高剂量的肝脏重量(指数未见明显差异)明显增加；其余脏器重量未见明显差异。所有脏器指数未见明显差异。
上述异常脏器重量和脏器指数，停药30天后能够完全恢复。
小结
综上所述：连续180天灌胃本发明药物20.0、40.0、80.0g生药/kg，对其外观、饮食、排泄和体重增长均未见明显影响。所测各项血液学、生化学指标未见明显异常。药物组个别脏器指数增大，结合病理检查和生化结果，所提示的临床意义不大。组织病理学检查：各主要脏器未见明显病理改变。说明本发明药物对大鼠毒性较低。
[具体实施方式]
下面通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。但本发明不仅仅局限于这些实施例。
[实施例1]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法包括下列步骤：
(1)按表27中的重量份配比，将其中的黄芪、地黄、女贞子、大黄(炮制品)、匙羹藤叶、青风藤和车前子七味原料药用85％的乙醇回流提取3次，提取时间为3.5小时，得到的提取液过滤掉药渣，合并滤液，再将滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18～1.35的浸膏(温度40℃)，得到的浓缩物加水溶解且于室温(20℃)下放置沉淀30小时，得沉淀物；
(2)取沉淀后的上清液，通过D101型大孔吸附树脂柱后，用浓度为90％的乙醇洗脱，反复多次洗脱，收集每次洗脱液，再一次回收乙醇并将洗脱液浓缩至不再挥发，得浓缩物A；
(3)按表27中的重量份配比，将剩余的水蛭、僵蚕(炮制品)、土鳖虫三味原料药加水煎煮4次，其加水量为生药材的6倍量，煎煮时间为1～2小时，得到的煎液过滤后，合并滤液，浓缩至不再挥发，得浓缩物B；
(4)合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B，加入二氧化硅适量，于65℃干燥3天，自然冷却，取出后粉碎，过40目筛，将混合后的粉末加入羧甲基淀粉钠适量，混匀，呈棕褐色或深褐色粉末，装入胶囊。以每粒净重0.38克为标准。
[实施例2]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；乙醇回流提取中的乙醇浓度为75％，回流提取4次，提取时间为2.5小时，提取得到的滤液浓缩为薄膜浓缩，室温下放置沉淀的时间为40小时；通过D101型大孔吸附树脂柱后用浓度为80％的乙醇洗脱；加水煎煮3次，加水量为生药材的7倍量，煎煮时间为3小时；合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B后加入二氧化硅适量，于80℃干燥2天，粉碎后过60目筛；加入适量羧甲基淀粉钠；其余同实施例1。
[实施例3]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；乙醇回流提取中的乙醇浓度为70％，回流提取2次，提取时间4小时，提取得到的滤液浓缩为真空浓缩，室温下放置沉淀的时间为35小时；通过D101大孔吸附树脂柱后用浓度为85％的乙醇洗脱；加水煎煮2次，加水量为生药材的8倍量，煎煮时间为4小时；合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B后加入二氧化硅适量，于80℃干燥1天，粉碎后过20目筛；加入羧甲基淀粉钠适量；其余同实施例1。
[实施例4]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；乙醇回流提取中的乙醇浓度为60％，回流提取5次，提取时间2小时，提取得到的滤液浓缩为减压浓缩，室温下放置沉淀的时间为24小时；通过D101型大孔吸附树脂柱后用浓度为95％的乙醇洗脱；加水煎煮2次，加水量为生药材的9倍量，煎煮时间为2小时；合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B后加入二氧化硅适量，于80℃干燥1.5天，粉碎后过80目筛；加入羧甲基淀粉钠适量；其余同实施例1。
[实施例5]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；乙醇回流提取中的乙醇浓度为90％，回流提取3次，提取时间3小时，提取得到的滤液浓缩为薄膜浓缩，室温下放置沉淀的时间为56小时；通过D101型大孔吸附树脂柱后用浓度为75％的乙醇洗脱；加水煎煮3次，加水量为生药材6-10倍量，优选10倍量，煎煮时间为1小时；合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B后加入二氧化硅适量，于60℃干燥3天，粉碎后过100目筛；加入羧甲基淀粉钠适量；其余同实施例1。
[实施例6]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；其余同实施例1。
[实施例7]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；其余同实施例2。
[实施例8]本发明药物的胶囊剂制备
其制备方法中：各原料药的重量份配比按表27；其余同实施例3。
表27本发明实施例1～实施例8中各原料药的重量份配比
| 组分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
| 黄芪 | 415 | 135 | 250 | 320 | 565 | 495 | 390 | 680 |
| 生地黄 | 428 | 158 | 265 | 335 | 386 | 510 | 472 | 662 |
| 女贞子 | 254 | 159 | 210 | 360 | 408 | 375 | 310 | 485 |
| 水蛭 | 68 | 23 | 30 | 42 | 94 | 85 | 73 | 112 |
| 僵蚕(制) | 160 | 95 | 125 | 220 | 256 | 264 | 290 | 350 |
| 土鳖虫 | 47 | 15 | 25 | 80 | 67 | 92 | 31 | 113 |
| 大黄(制) | 168 | 74 | 98 | 210 | 305 | 270 | 118 | 397 |
| 匙羹藤叶 | 575 | 232 | 312 | 430 | 710 | 695 | 835 | 985 |
| 青风藤 | 518 | 245 | 340 | 625 | 390 | 710 | 485 | 820 |
| 车前子 | 385 | 210 | 285 | 335 | 410 | 470 | 515 | 615 |
Claims (8)
1.一种治疗糖尿病肾病的中成药，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：黄芪135～680份、生地黄158～662份、女贞子159～485份、水蛭23～112份、僵蚕95～350份、土鳖虫15～113份、大黄74～397份、匙羹藤叶232～985份、青风藤245～820份和车前子210～615份。
2.如权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中成药，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：黄芪250～495份、生地黄265～510份、女贞子210～375份、水蛭30～85份、僵蚕125～264份、土鳖虫25～92份、大黄98～270份、匙羹藤叶312～695份、青风藤340～710份和车前子285～470份。
3.如权利要求2所述的治疗糖尿病肾病的中成药，其特征在于它是由下列重量份的原料药制成：黄芪415份、生地黄428份、女贞子254份、水蛭68份、僵蚕160份、土鳖虫47份、大黄168份、匙羹藤叶575份、青风藤518份和车前子385份。
4.如权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病肾病的中成药，其中的僵蚕和大黄为中药炮制品。
5.如权利要求1～4中任一权利要求所述的治疗糖尿病肾病的中成药的制备方法，其特征在于它包括下列步骤：
(1)将所述重量配比中的黄芪、地黄、女贞子、大黄、匙羹藤叶、青风藤和车前子七味原料药用乙醇回流提取2～5次，得到的提取液过滤掉药渣，合并滤液，再将滤液浓缩回收乙醇后，得到的浓缩物加水溶解且于室温下放置沉淀，得沉淀物；
(2)取沉淀后的上清液，通过大孔吸附树脂柱后，再用浓度为65～95％的乙醇洗脱，回收乙醇并收集洗脱液，将洗脱液浓缩至不再挥发，得浓缩物A；
(3)将所述重量配比中剩余的水蛭、僵蚕和土鳖虫三味原料药加水煎煮2～4次，得到的煎液过滤后浓缩至不再挥发，得浓缩物B；
(4)合并沉淀物、浓缩物A和浓缩物B，干燥，将其粉碎，就制备成了药物的活性组分；
(5)将所述药物的活性组分加入药剂学上可接受的辅料制成药剂学上所述的剂型：胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液、散剂、膏剂中的任一种。
6.如权利要求5所述的治疗糖尿病肾病的中成药的制备方法，其特征在于：所述乙醇回流提取中的乙醇浓度为60～90％，提取时间为2～5小时，提取得到的滤液浓缩为减压浓缩或薄膜浓缩或真空薄膜浓缩；所述室温下放置沉淀的时间为24～56小时；所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂；所述通过大孔吸附树脂柱后用乙醇洗脱中的乙醇浓度为65～95％；所述加水煎煮中的加水量为生药材量的6～10倍，煎煮时间为1～4小时。
7.如权利要求5所述的治疗糖尿病肾病的中成药的制备方法，其特征在于：将所述药物的活性组分加入适量二氧化硅干燥后，粉碎、过筛，即可装入胶囊或压制成片或制成丸剂。
8.如权利要求7所述的治疗糖尿病肾病的中成药的制备方法，其特征在于：加入适量二氧化硅的干燥温度为60～85℃，干燥1～3天，自然冷却后，粉碎、过筛20～100目，再加入适量羧甲基淀粉钠，混匀，即可装入胶囊或压制成片或制成丸剂。
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