CN101041037A - 一种治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法 - Google Patents

一种治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法。它是由将黄芪乙醇提取2次，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草等乙醇提取2次，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β－CD包合物，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过，滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩成清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，合并煎液，离心，药液浓缩成的清膏；上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β－CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。本发明的优点在于疗效确切、无明显毒副作用，具有益气养阴、破瘀散结、活血通脉之功效，适用于糖尿病肾病患者服用。

Description

一种治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法。
二、背景技术
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，简称DN)是糖尿病(diabetes mellitus，简称DM)全身性微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因。在临床十分常见，预后严重，是世界医学难题之一。至今尚无特异有效的防治措施。中医药在治疗糖尿病肾病取得了一定疗效，但多以汤剂为主，使用不便，不宜长期服用。目前也有一些治疗糖尿病肾病的中成药研究，如申请号为200410020622.7的治疗糖尿病肾病的胶囊，其特征在于配方的成分为人参、黄芪、生地、玄参、麦冬、山药、黄连、五味子、炙大黄、水蛭、肉桂、草果、川楝子、小茴香；肉桂、草果、五味子、茴香用超临界CO2提取挥发油，收集挥发油，用β-环糊精包合，烘干，研成细粉，备用；提取后的药渣与配方的其余十味成分加5～10倍量50～95％乙醇提取两次，浓缩至相对密度为1.20～1.30的浸膏，混匀，烘干，粉碎成细粉，加入上述β-环糊精包合物，混匀，制备成胶囊。其不足之处在于配方药物近20味，药味复杂，服用量大。又如申请号为02801497.9的预防和治疗糖尿病的草药组合物，其特征在于该组合物含有花榈木、桑、鸡脚参、麦冬、知母或栝楼的提取物和来自玫瑰和/或鸭跖草的提取物，和药物学上可接受的载体。其不足之处在于该草药组合物属天然药物组合，不是以中医理论指导组方，不适应于以气阴两虚，络脉瘀结为主要病机和证型的糖尿病肾病患者。本发明以中医理论为指导，在多年临床经验的基础上，认为糖尿病肾病的病机关键是气阴两虚，络脉瘀结。糖尿病肾病是糖尿病迁延日久产生的并发症，其病机特点是在糖尿病的病机基础上迁延日久，或失治误治，久病入络，而形成气阴两虚，络脉瘀结。故立益气养阴、破瘀散结、活血通脉之大法组方而成本发明药物组合。方中选用破瘀散结、活血通脉之品以截断或逆转病机，并用益气养阴之品顾护正气，以防正气受损。经过长期、大量、反复临床实践表明，本发明药物组合对糖尿病肾病疗效确切，无毒副作用，具有降低血糖、减少尿蛋白、保护肾功能的作用。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效确切、无明显毒副作用的治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法，适用于糖尿病肾病患者服用。
本发明的技术方案：一种治疗糖尿病肾病的药物组合是由黄芪、地黄、夏枯草、莪术、鬼箭羽、三七、大黄为主要药物制成，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制备而成的药剂：黄芪50～120份、地黄10～50份、夏枯草20～90份、莪术20～90份、鬼箭羽20～90份、三七1～15份、大黄5～30份；本发明优选重量配比范围是：黄芪60～100份、地黄20～40份、夏枯草40～70份、莪术40～70份、鬼箭羽40～70份、三七3～10份、大黄10～20份；本发明最佳重量配比范围是：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份。
本组方还可加入金樱子20～80份、芡实20～80份增加补肾作用。
本组方还可加入丹参20～80份，和或川芎20～80份增加活血化瘀作用。
一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于它是按上述原料组合配比，取黄芪用40～60％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小时，第二次6～10倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄用60～80％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小时，第二次6～10倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次8～12倍量、2小时，第二次6～10倍量、2小时，第三次4～8倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
如上述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于莪术提取挥发油包括以下2种方法：(1)蒸馏法：将莪术粉碎成粗颗粒，加水8～12倍量，浸泡2小时后，水蒸气蒸馏提取8～12小时，再经常规醇沉或离心法去除杂质即得；(2)超临界CO2提取法提取挥发油。
如上述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于挥发油制成β-CD包合物中油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min。
如上述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。
本发明的优点在于组方独特，疗效确切、安全、经济、无明显毒副作用，具有益气养阴、破瘀散结、活血通脉之功效，适用于糖尿病肾病患者服用。本发明以中医理论为指导，在多年临床经验的基础上，认为糖尿病肾病的病机关键是气阴两虚，络脉瘀结。糖尿病肾病是糖尿病迁延日久产生的并发症，其病机特点是在糖尿病的病机基础上迁延日久，或失治误治，久病入络，而形成气阴两虚，络脉瘀结。糖尿病的基本病机为阴虚燥热，迁延日久，燥热伤阴耗气而致气阴两伤，气虚无力运血而成瘀，燥热灼伤阴津，津血同源，阴虚血滞，瘀结络脉。故立益气养阴、破瘀散结、活血通脉之大法组方而成本发明药物组合。方中选用破瘀散结、活血通脉之品以截断或逆转病机，并用益气养阴之品顾护正气，以防正气受损。经过长期、大量、反复临床实践表明，本发明药物组合对糖尿病肾病疗效确切，无毒副作用，具有降低血糖、减少尿蛋白、保护肾功能的作用。
主要药效学和毒理学试验结果如下：
1、主要药效学实验：采用目前国际上研究DN最常用的两种动物模型。一是用STZ腹腔注射建立的DM模型(STZ-DM模型)，直接观察糖尿病大鼠肾损害，另一种是单侧肾切除合并注射STZ建立的DM模型(单侧肾切除+STZ-DM模型)。研究结果表明，本发明药物组合经口给药具有降低血糖、减少尿蛋白、保护肾功能作用，能够控抑DM时肾小球高滤过和肾脏肥大，抑制肾小球细胞外基质(ECM)增生，对实验性DN有显著的治疗作用。具体实验结果如下：
(1)降血糖作用：两种模型结果均证实，药物组合具有降低血糖和HbA1c的作用，从而纠正肾小球高滤过，保护肾功能。
                     表1  给药后不同时间各组大鼠空腹血糖的比较( X±S，mmol/L)
  组别   剂量   0周   2周   4周   8周   12周   16周
  对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   --20105   4.96±0.5016.31±2.29**16.65±2.81**-16.44±2.47**-16.13±2.51**-16.83±3.15**-   4.64±0.5016.96±2.66**11.67±3.08**△△29.90(％)12.86±2.63**△△21.78(％)14.91±2.69**7.56(％)11.05±3.86**△△34.34(％)   4.80±0.7716.94±2.02**11.51±2.85**△△30.87(％)12.63±2.46**△△23.18(％)14.50±2.62**△10.10(％)10.90±3.42**△△35.23(％)   4.72±0.5416.75±1.86**11.44±2.70**△△31.29(％)12.56±2.18**△△23.60(％)14.57±2.58**△9.67(％)10.52±3.15**△△37.49(％)   4.83±0.6116.85±1.80**11.11±2.45**△△33.27(％)12.38±2.12**△△24.70(％)14.58±2.25**△9.61(％)10.61±2.90**△△36.96(％)   4.79±0.7316.46±1.60**10.43±1.88**△△37.36(％)11.43±1.67**△△30.47(％)14.07±1.90**△12.77(％)10.14±2.05**△△39.75(％)
注：(1)(％)前数据为血糖下降率，血糖下降率＝(给药前空腹血糖-某时空腹血糖)÷给药前空腹血糖×100％；(2)剂量单位为g/kg·d，下同。其中，中药三个剂量组分别予药物组合(按生药20、10、5g/kg·d，分别为临床人用量22.24倍、11.12倍、5.56倍)灌胃，西药组予洛丁新1.5mg/kg·d、糖适平15mg/kg·d(均为临床人用量6.25倍)灌胃，下同。
从表1可见，各组糖尿病大鼠血糖较正常对照组显著升高，中西药治疗组较模型组均有不同程度降低，其中药物组合大、中剂量组2周时血糖下降比率分别为29.9％、21.7％、7.56％、，糖适平+洛丁新组为34.4％。随着服药时间延长，药物组合大、中、小剂量组血糖下降率逐步增高，至实验结束时，分别为37.36％、30.47％、12.77％。
      表2  给药后16周各组大鼠HbA1c的比较( X±S，％)
 组别     剂量     动物数   16周
 正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     --20105     879879   5.13±1.0712.44±2.43**8.44±1.57**△△9.51±2.32**△△11.17±2.73**8.07±1.61**△△
从表2可见，药物组合大、中剂量组有明显降低HbA1C作用，小剂量组作用不明显。
          表3  给药后不同时间各组大鼠空腹血糖的比较( X±S，mmol/L)
  组别     剂量     0周     4周     8周     12周
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     --20105     4.80±0.6116.69±2.50**16.54±2.32**-16.31±2.54**-16.82±2.95**-16.64±2.58**-     4.99±0.8217.29±2.42**12.33±2.85**△25.45(％0)13.82±2.07**△△15.27(％)15.58±3.08**7.37(％)12.25±2.25**△△26.38(％)     4.81±0.6417.32±2.74**11.74±2.49**△△29.02(％)13.00±1.96**△△20.29(％)14.09±2.08**△△16.23(％)11.49±1.67**△△30.95(％)     5.13±0.7817.59±1.81**11.37±2.47**△△31.26(％)12.93±2.09**△△20.72(％)13.48±1.92**△△19.86(％)11.03±1.58**△△33.71(％)
注；(％)前数据为血糖下降率，血糖下降率＝(给药前空腹血糖-某时空腹血糖)÷给药前空腹血糖×100％
从表3可见，各组糖尿病大鼠血糖较单侧肾切除组显著升高，中西药各治疗组较模型组均有不同程度降低。药物组合大剂量组降糖作用显著，2周时血糖下降比率为25.45％，中剂量组为15.27％，小剂量组为7.37％，糖适平+洛丁新组为26.38％。随着服药时间延长，药物组合各剂量组血糖下降率逐步增高，至实验结束时分别达31.26％、20.72％、19.86％。
          表4  给药后12周各组大鼠HbA1C比较( X±S，％)
 组别     剂量     动物数   12周
 单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     --20105     9710988   4.93±0.8811.67±2.89**8.38±1.68**△△9.43±1.71**△10.99±2.24**8.29±2.03**△△
从表4可见，中西药各治疗组HbA1C较模型组均有不同程度的降低，药物组合大剂量组与模型组比存在非常显著性差异(P＜0.01)，中剂量组存在显著性差异(P＜0.05)。
(2)减少尿蛋白作用：两种模型结果均证实，药物组合具有减少尿蛋白的作用。
                                        表5  给药后不同时间各组大鼠24h尿蛋白定量比较( X±S，mg/24h)
  组别     剂量     2周     4周     8周   12周   16周
  正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     ----20105     1.90±0.976.47±2.00**5.43±1.94**5.75±1.83**5.99±1.78**5.41±1.58**     1.89±0.9619.41±6.01**12.55±3.27**△△14.15±3.77**△△16.25±4.93*13.15±3.07**△△     2.04±0.9522.98±7.09**14.61±3.85**△△16.98±4.25**△△19.09±6.86**16.34±3.41**△△   2.19±1.0329.61±9.67**17.70±4.91**△△20.13±5.06**△△22.19±7.77**△19.17±4.08**△△   2.04±1.0234.03±12.01**20.75±5.38**△△23.62±5.36**△△26.63±9.70△21.31±3.63**△△
从表5可见，各组糖尿病大鼠24h尿蛋白定量较正常对照组显著增加，且随时间呈上升趋势。与模型组比，药物组合大、中剂量组于4、8、12、16周末24h尿蛋白定量出现非常显著性差异(P＜0.01)，小剂量组于12、16周末出现显著性差异(P＜0.05)。
                             表6  给药后不同时间各组大鼠24h尿Alb排泄率比较( X±S，μg/24h)
 组别     剂量     2周   4周   8周   12周   16周
 正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     --20105     66.3±10.9279.5±41.5**151.1±21.3**△△188.0±25.1**△△242.0±46.8**△174.7±20.6**△△   64.3±13.2343.5±48.7**181.8±22.1**△△215.4±30.9**△△281.3±48.2**△△208.5±33.3**△△   65.6±6.9364.2±43.9**192.4±24.8**△△226.9±30.2**△△289.0±38.1**△△220.3±39.3**△△   69.2±10.4402.7±52.6**207.0±32.1**△△244.9±35.0**△△312.8±37.3**△△229.9±45.6**△△   71.8±11.3426.2±62.8**223.1±43.7**△△262.9±35.0**△△338.0±32.8**△△237.3±35.5**△△
从表6可见，各组糖尿病大鼠尿Alb从第2周开始就明显增高，高于正常对照组(P＜0.01)。药物组合大、中、小三个剂量组与模型组比，于4、8、12、16周末均存在非常显著性差异(P＜0.01)。
                     表7  给药后不同时间各组大鼠24h尿蛋白定量比较( X±S，mg/24h)
  组别   剂量     4周   8周   12周
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   --20105     4.69±1.5129.98±7.99**18.39±6.99**△△22.18±6.40**△△24.91±8.63**19.51±4.96**△△   5.66±1.5236.43±8.91**21.57±9.56**△△26.78±7.59**△△28.85±7.80**△22.75±5.62**△△   7.77±1.1649.77±14.64**26.55±11.35**△△30.31±8.51**△△34.56±10.24**△△29.70±8.11**△△
从表7可见，各组糖尿病大鼠24h尿蛋白定量较单侧肾切除组显著增多，且随时间呈上升趋势。中、西药治疗各组在任一时间点都低于模型组，药物组合大、中剂量组在4、8、12周与模型组比存在非常显著性差异(P＜0.01)，小剂量组在8周出现显著性差异(P＜0.05)，12周出现非常显著性差异(P＜0.01)。
(3)保护肾功能作用：两种模型药物组合大、中剂量组8周Ccr明显较模型组低，至实验结束时接近正常水平，先是阻抑Ccr升高，后是阻止Ccr下滑，但由于观察周期还不够长，与西药治疗组差异尚不明显。并且实验结束时药物组合大、中剂量组BUN、Scr上升幅度较模型组亦低，均存在着显著性差异。提示药物组合具有保护肾功能、延缓DN发展进程的作用。
        表8  给药后8、16周各组大鼠BUN比较( X±S，mmol/L)
  组别     剂量     8周   16周
  正常对照组模型组药物组合组     ----2010     5.23±1.0385.63±1.095.30±0.975.33±1.10   5.52±1.0412.30±3.41**7.71±2.24△△9.41±2.69**△
糖适平+洛丁新组     5     5.56±1.065.48±0.95   11.06±3.57**9.44±2.41**△
从表8可见，实验第8周末，各组糖尿病大鼠BUN与正常对照组无差异。至第16周末，除药物组合大剂量组外，与正常对照组比均存在显著性差异(P＜0.01)；与模型组比，药物组合大剂量组存在非常显著性差异(P＜0.01)，中剂量组存在显著性差异(P＜0.05)，小剂量组无差异。
           表9  给药后8、16周各组大鼠Scr比较( X±S，μmol/L)
 组别     剂量     8周   16周
 正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     --20105     65.38±10.9070.09±11.4965.77±11.4269.77±9.2570.52±14.0968.12±12.71   67.74±13.71104.67±17.12**86.80±10.38**△△90.61±8.84**△100.57±12.60**90.98±10.62**△
从表9可见，实验第8周末，各组动物Scr无显著性差异，与BUN变化一致。至实验16周末，各组糖尿病大鼠均明显高于正常对照组(P＜0.01)。药物组合大剂量组与模型组比又存在非常显著性差异(P＜0.01)。
        表10  给药后8、16周各组大鼠Ccr比较( X±S，ml/min)
 组别  剂量     8周   16周
 正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组  --20105     1.04±0.121.84±0.26**1.31±0.15**△△1.35±0.18**△△1.48±0.22**△△1.33±0.20**△△   1.04±0.110.78±0.20**0.96±0.12△0.90±0.190.81±0.19**0.89±0.15
从表10可见，实验第8周末，各组糖尿病大鼠Ccr非常显著高于正常对照组(P＜0.01)，说明DM早期肾小球高滤过是显然存在的。但药物组合大、中、小三个剂量组8周时Ccr均低于模型组，存在非常显著性差异(P＜0.01)。至16周末，药物组合大、中剂量组Ccr接近正常对照组水平，而模型组明显下降(P＜0.01)。
            表11  给药后8、12周各组大鼠BUN比较( X±S，mmol/L)
  组别   剂量     8周   12周
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   --20105     5.50±1.045.93±1.175.61±1.155.74±0.945.87±1.035.63±1.08   5.94±0.9112.50±3.88**7.93±2.11△△9.72±2.27**△10.68±2.62**8.14±2.50△△
从表11可见，实验第8周，各组糖尿病大鼠血BUN与单侧肾切除组无显著性差异(P＞0.05)。至实验第12周，各组糖尿病大鼠血BUN有不同程度升高，药物组合大剂量组与模型组比存在非常显著性差异(P＜0.01)，中剂量组存在显著性差异(P＜0.05)。
            表12  给药后8、12周各组大鼠Scr比较( X±S，μmol/L)
  组别   剂量     8周   12周
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   --20105     68.70±10.9974.88±13.5971.64±10.4573.88±11.1574.24±12.8072.69±7.30   72.27±8.10101.91±18.74**80.80±11.76△△86.43±13.49*△95.20±14.56**83.54±14.14△
从表12可见，各组大鼠Scr变化与BUN类似，第8周无差异，第12周各组糖尿病大鼠Scr升高，药物组合大剂量组与模型组比存在非常显著性差异(P＜0.01)，中剂量组存在显著性差异(P＜0.05)。
            表13  给药后8、12周各组大鼠Ccr比较( X±S，ml/min)
  组别   剂量     8周   12周
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   --20105     1.15±0.191.90±0.24**1.44±0.20**△△1.56±0.18**△△1.77±0.20**1.47±0.16**△△   1.12±0.170.83±0.20**1.05±0.16△△1.02±0.14△0.91±0.11**1.03±0.13△
从表13可见，实验第8周各组糖尿病大鼠Ccr与单侧肾切除组比显著增高，说明存在着肾小球高滤过状态。至第12周Ccr出现锐减现象，模型组最为突出，药物组合大、中剂量组则接近正常水平，与模型组比存在显著差异，说明药物组合具有控抑肾小球高滤过、保护肾功能作用。
(4)控抑肾小球高滤过和肾脏肥大，以及抑制肾小球细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)增生：对DM大鼠肾脏肥大和高滤过现象进行了观察，并得到进一步证实。其中以Ccr代表GFR；肾重/体重比值(肾重指数)表示肾脏增长情况，以便可以排除个别体重较大的动物有较大肾脏的个体差异以及每个动物本身的肾脏随月龄增加而增长的因素，使表示肾重增长的参数更为客观；引入体视学研究手段，用肾小球直径、体积等参数更为准确地反映肾脏肥大程度，结果证实，DM时肾小球高滤过和肾脏肥大是客观存在的。肾脏肥大和高滤过是DN早期的病生特征，因此能否控制肾脏肥大是对DN有无疗效的一个标志。本实验从GFR、肾重指数以及肾小球直径、体积等诸方面观察了药物组合对DM时肾脏肥大和高滤过作用的影响。结果证实，药物组合具有控制肾小球高滤过和肾脏肥大的作用。此外，两种模型肾脏病理改变包括光镜、电镜和体视学分析，均存在肾小球系膜增生、硬化，GBM增厚，符合DN的典型病理特点，而药物组合各剂量组大鼠肾脏病变程度明显较模型组为轻，尤以大剂量组最为显著，提示药物组合具有抑制肾小球ECM增生的作用。
          表14  给药后16周各组大鼠肾指数比较( X±S，mg/g)
  组别     剂量     动物数     16周
  正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     ----20105     879879     3.51±0.448.28±1.19**4.51±0.56*△△5.05±0.72**△△5.34±1.10**△△4.89±0.49**△△
从表14可见，各组糖尿病大鼠肾重指数显著增大。与模型组比，药物组合大、中、小三个剂量组均存在非常显著性差异(P＜0.01)。
          表15  给药后16周各组大鼠D(G)、V(G)、GBMW比较( X±S)
  组别   剂量   动物数     D(G)(μm)     V(G)(×103μm3)     GBMW(nm)
  正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   ---20105   879879     76.75±5.6589.71±6.80**78.22±6.30△△80.75±5.44△85.29±7.95*79.89±6.27△△     450.8±33.9647.7±44.8**512.7±33.6**△△566.6±38.2**△△595.4±53.4**△559.3±35.0**△△     149.8±13.7241.6±18.1**188.6±16.5**△△202.9±21.1**△△226.9±15.7**198.8±9.9**△△
      表16  给药后12周各组大鼠肾重指数比较( X±S，mg/g)
  组别   剂量     动物数     12周
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组   --20105     9710988     3.95±0.608.51±1.50**4.82±0.74*△△5.18±0.82**△△6.43±1.06**△△4.97±0.84*△△
从表16可见，各组糖尿病大鼠肾指数显著增大，说明DM时肾脏肥大是客观存在的。药物组合大、中、小三个剂量组与模型组相比，均存在非常显著性差异(P＜0.01)。
                     表17  给药后12周各组大鼠D(G)、V(G)、GBMW比较( X±S)
  组别   剂量   动物数   D(G)(μm)   V(G)(×103μm3)   GBMW(nm)
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组 20105   9710988   80.89±7.8897.86±11.16**82.30±9.9086.78±9.2392.50±10.64*84.13±8.13   539.2±90.7693.7±83.3**554.3±104.8△△595.4±96.6△644.5±93.6*573.0±76.0△   157.7±15.9253.9±36.5**196.0±24.1**△△214.1±28.9**△△231.9±44.5**200±21.9**△△
(5)调节脂质代谢：药物组合具有明显调节脂质代谢的作用，提高HDL-C，降低TC、TG、LDL-C，对于防治DM大血管和微血管并发症的发生具有重要意义。
                                           表18  给药后16周各组大鼠血脂比较( X±S，mmol/L)
 组别     剂量   动物数   TC     TG     HDL-Ch     LDL-Ch
 正常对照组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     ----20105   879879   4.05±0.727.37±1.43**5.56±1.14**△△5.87±1.57**△6.37±1.04**6.35±0.74**     1.02±0.212.49±0.57**1.82±0.37**△△1.88±0.30**△△2.24±0.45**2.01±0.29**△     1.47±0.250.67±0.18**1.34±0.24△△1.12±0.17**△△0.93±0.14**△1.02±0.17**△△     1.66±0.213.09±0.52**1.69±0.32△△2.00±0.35△△2.41±0.47**△△2.18±0.40**△△
从表18可见，药物组合大、中、小三个剂量组有不同程度的降脂作用，以大、中剂量组最为显著。
                                 表19  给药后12周各组大鼠血脂比较( X±S，mmol/L)
  组别     剂量     TC     TG     HDL-C     LDL-C
  单侧肾切除组模型组药物组合组糖适平+洛丁新组     ----20105     4.03±0.477.64±1.39**5.69±1.21**△△5.88±1.40**△△6.63±0.99**6.58±0.71**     1.01±0.192.63±0.61**1.83±0.35**△△2.04±0.46**△△2.42±0.50**2.36±0.31**     1.51±0.180.74±0.21**1.39±0.30△△1.16±0.32**△△0.92±0.25**0.93±0.23**     1.71±0.193.02±0.76**1.79±0.34△△2.10±0.41△△2.62±0.33**2.61±0.39**
从表19可见，各组糖尿病大鼠TC、TG与单侧肾切除组在在着非常显著性差异(P＜0.01)，药物组合大、中剂量组与模型组比又存在着非常显著性差异。
2、毒理学实验
(1)急性毒性试验：将清洁级雌雄小鼠随机分为给药组和对照组，给药组喂饲最大给药浓度，2.5g生药/ml，90ml/kg，对照组喂饲消毒水，90ml/kg，均分三次给药给水，每4小时给药一次，正常饲养观察一周。在给药给水期间，各组小鼠行为活动正常，未见活动减少、蜷缩、松毛等现象，鼻、眼、口腔未见分泌物，无一只小鼠死亡。小鼠最大给药剂量为225g生药/kg体重，按体重计算为临床用药的252倍。上述结果表明，在小鼠最大给药剂量为225g生药/kg时，本发明药物组合未见急性毒性反应。
(2)长期毒性试验：观察了本发明药物组合连续灌胃180天对大鼠的体重、血液学指标、血清生化学指标以及主要脏器系数和组织学的影响。将清洁级雌雄大鼠随机分为大、中、小给药组和正常对照组。大、中、小给药组给药剂量分别为56、28、14g生药/kg/d，分别为临床用药的62倍、31倍、15.5倍。连续口服给药180天。实验结果表明，在给药期间，各组大鼠外观行为、体重、进食量均正常，未见活动减少、蜷缩、松毛等现象，鼻、眼、口腔未见分泌物；血常规[RBC、HGB、HCT、PLT、WBC及其分类(LYM、MID、GRA)]、凝血时(CT)均正常。生化指标：包括肝功能(AST、ALT)、肾功能(BUN、Crea)、碱性磷酸酶(ALP)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)和胆固醇(TC)、血糖(GLU)，在给药后90天、180天与相应的对照组相比，均在正常变化范围内，未见明显变化。大鼠给药90、180天后和停药后两周的组织器官(心、肝、肾、脾、肺、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫与卵巢、脑、胃、胰腺、甲状腺)脏器指数，外观观察及组织学切片检查均未见明显病理改变。上述结果表明，本发明药物组合56g生药/kg、28g生药/kg和14g生药/kg连续给药6个月未见明显毒性反应。
四、具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作详细说明：
实施例1：
按照下列配比称取原料：黄芪60份、地黄20份、夏枯草30份、莪术30份、鬼箭羽30份、三七2份、大黄6份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
其中，莪术提取挥发油包括以下2种方法：(1)蒸馏法：将莪术粉碎成粗颗粒，加水8～12倍量，浸泡2小时后，水蒸气蒸馏提取8～12小时，再经常规醇沉或离心法去除杂质即得；(2)超临界CO2提取法提取挥发油。下同。
其中，成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。下同。
实施例2：
按照下列配比称取原料：黄芪110份、地黄40份、夏枯草80份、莪术80份、鬼箭羽80份、三七9份、大黄20份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
实施例3：
按照下列配比称取原料：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
实施例4：
按照下列配比称取原料：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份、金樱子56份、芡实56份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄、金樱子、芡实用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
实施例5：
按照下列配比称取原料：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份、丹参56份、川芎56份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄、丹参、川芎用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
实施例6：
按照下列配比称取原料：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份、川芎56份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄、川芎用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
实施例7：
按照下列配比称取原料：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份、丹参56份。
制备方法：以上七味，取黄芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄、丹参用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min)，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过。滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小时，第二次8倍量、2小时，第三次6倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。

Claims (10)

1、一种治疗糖尿病肾病的药物组合，其特征在于是由下述原料重量配比制备而成的药剂：黄芪50～120份、地黄10～50份、夏枯草20～90份、莪术20～90份、鬼箭羽20～90份、三七1～15份、大黄5～30份。
2、如权利要求书1所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合，其原料的重量配比是：黄芪60～100份、地黄20～40份、夏枯草40～70份、莪术40～70份、鬼箭羽40～70份、三七3～10份、大黄10～20份。
3、如权利要求书1、2所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合，其原料的重量配比是：黄芪84份、地黄28份、夏枯草56份、莪术56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黄16.8份。
4、如权利要求书1～3所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合，其特征在于其组方还包括加入金樱子20～80份、芡实20～80份。
5、如权利要求书1～3所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合，其特征在于其组方还包括加入丹参20～80份，和或川芎20～80份。
6、如权利要求书1～3所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于它是按上述原料组合配比，取黄芪用40～60％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小时，第二次6～10倍量、2小时，合并提取液，滤过；地黄、夏枯草、三七、大黄用60～80％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小时，第二次6～10倍量、2小时，合并提取液，滤过；莪术提取挥发油，挥发油制成β-CD包合物，蒸馏后的水液，滤过，滤液浓缩至55～60℃测时相对密度1.01～1.02，待冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，静置，冷藏24小时，滤过；滤液与以上乙醇提取液合并，回收乙醇，药液浓缩至55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次8～12倍量、2小时，第二次6～10倍量、2小时，第三次4～8倍量、1小时，合并煎液，4000r/min离心30min，药液浓缩成55～60℃测时相对密度1.25～1.30的清膏；上述清膏合并，减压干燥成干浸膏，粉碎，加莪术挥发油β-CD包合物和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。
7、如权利要求书6所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于莪术提取挥发油是将莪术粉碎成粗颗粒，加水8～12倍量，浸泡2小时后，水蒸气蒸馏提取8～12小时，再经常规醇沉或离心法去除杂质即得。
8、如权利要求书6所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于莪术提取挥发油还包括超临界CO2提取法提取挥发油。
9、如权利要求书6所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于挥发油制成β-CD包合物中油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超声30min。
10、如权利要求书6所述的一种治疗糖尿病肾病的药物组合的制备方法，其特征在于成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的任何剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂等。
CNB2006100656302A 2006-03-22 2006-03-22 一种治疗糖尿病肾病的药物组合及其制备方法 Active CN100518809C (zh)

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