CN1245199C - 治疗糖尿病的口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是以黄芪、生地、赤芍、丹参、牛膝、麦冬、葛根、桑叶、黄连、黄精和淫羊藿为有效药物成分，与口服药物制剂可以接受的辅助添加成分混合组成。本发明药物对血糖升高有抑制和降低的作用，对正常血糖无明显影响，并可以降低血浆粘度、还原粘度，对红细胞聚集指数升高和红细胞刚性指数的升高，以及血清甘油三脂和胆固醇均有降低作用，其中尤以对胆固醇的降低为显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种以天然药物为有效药用成分的治疗糖尿病用的口服药物组合物。
背景技术
糖尿病是一种常见的多发性疾病，对人体的健康有着严重的影响和损害。以传统的中药等天然药物或其组合物，或同时还辅以其他药物进行治疗，是目前的一种重要和常用的治疗方法。在现有的资料中，可用于糖尿病治疗的中药或其组合物已有许多报导。例如，申请号为99110758的中国专利公开文献中报导了以党参、黄芪、山药、知母、天花粉、葛根、玄参、麦门冬、山茱萸、枸杞子、五味子、黄连、丹参、牛膝、柏子仁、覆盆子、生地、甘草等诸多药物成分组成的治疗糖尿病中药；申请号为00108421的中国专利公开文献中报导了一种由生黄芪、生地、丹参、生山药、荔枝核、元参、苍术、枸杞子、乌梅、玉米须、五味子、天花粉、瓜蒂、肉桂、蚕蛹、鬼箭羽、海蛤壳、鸡内金、葛根、桑叶、黄精等数十味成分组成的糖尿病治疗药物。此外，在申请号分别为01113998，01103594，98111177，95102128，94100453，00123304，00129433等许多中国专利公开文献中，也都分别报导了不同组成形式的可用于治疗糖尿病的药物组合物。
发明内容
根据上述情况，本发明将提供一种以天然药物为有效成分，并经大量试验证明除具有满意的降糖功效外，同时还具有降低血浆粘度、降低红细胞聚集指数升高和红细胞刚性指数的升高、以及降低血清甘油三脂和胆固醇的作用，其中尤以降低胆固醇作用为显著的口服药物组合物。
本发明治疗糖尿病的口服药物组合物，是以黄芪、生地、赤芍、丹参、牛膝、麦冬、葛根、桑叶、黄连、黄精和淫羊藿为有效药物成分，并与在口服药物制剂中可以接受的辅助添加成分混合组成。其中各有效药物成分的重量份比例为：
黄芪19-30，生地20-31，赤芍20-31，丹参19-30，牛膝11-18，
麦冬11-18，葛根12-20，桑叶12-20，黄连3-6，黄精12-18，
淫羊藿16-22。
所说各有效药物成分的重量份比例在上述组成形式的基础上还可以进一步采用为：
黄芪22-26，生地23-29，赤芍23-29，丹参22-26，牛膝13-17，
麦冬13-17，葛根13-18，桑叶13-18，黄连4-6，黄精14-17，
淫羊藿18-22。
特别可以采用的重量份比例形式是：
黄芪23-25，生地25-27，赤芍25-27，丹参23-25，牛膝14-15，
麦冬14-15，葛根14-17，桑叶14-17，黄连4-5，黄精14-16，
淫羊藿19-21。
在上述有效药物组成形式的基础上，为更加便于生产加工，一般情况下可以将本发明上述口服药物组合物中的各有效药物成分，采用把使用比例量相同或相近的成分归为一组的方式分组。其中，黄芪、生地、赤芍和丹参为使用基本相同或相近重量份的第一组成分；牛膝、麦冬、葛根、桑叶、黄精和淫羊藿为使用基本相同或相近重量份的第二组成分。使用时，各组成分中的单一组分的重量份采用为第一组的单一组分：第二组的单一组分：黄连等于或近似于5∶3∶1的组成比例形式。
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，在传统中医学中属于“消渴”病症的范畴，并还可进一步有上、中、下三消之分和肺燥、胃热、肾虚之别。其临床表现中的三多症状往往同时存在，仅有程度上的轻重不同。中医理论认为，此病初起多属燥热为主，病程长者，则阴虚与燥热互见，病久则以阴虚为重，甚则热盛耗气而致气阴两虚或阴阳两虚，阳虚寒凝致脉道阻痹而成为血瘀之证。传统医学的基本治疗原则和方法，是益气养阴与活血化瘀和/或补肾同用。常用的药物有沙参、生地、麦冬、黄连、葛根、党参、知母、丹参、牛膝、四物汤类等。
根据传统中医学的理论，在组成本发明上述药物组合物的各有效药物成分中，黄芪，味甘性温，益气以针对糖尿病迁延日久，热盛耗气的病机，配合组成中的其他活血化瘀药物以达益气化瘀之效；生地，即生地黄，味甘性苦寒，养阴清热，以针对阴虚内热的主要病机，与黄芪共为有效药物成分中的君药。血瘀证为本发明药物的主要适应症侯之一，而糖尿病血瘀证的形成，以阴虚燥热，灼津耗液，阴亏不能载血运行所致为主，故以清热凉血祛瘀的赤芍与丹参配伍，共奏凉血化瘀之功；牛膝，其中特别推荐的是怀牛膝，性平，味苦、酸，既能导热而引血下行以降上逆之火，又能补肝肾，通血脉，与赤芍和丹参共为臣药。麦冬，性微寒，味甘微苦，养阴清心；葛根性凉，味甘辛，解热生津；桑叶，味苦性甘寒，清热凉血；黄连味苦性寒，清热泻火，此四种成分相伍，共呈清热滋阴之效。临床上气阴两虚证与阴阳两虚证常见并不能截然划分，气阴两虚证常有向阴阳两虚转化的趋势，故又选用味辛而温，补肾壮阳之淫羊藿，和味甘而平，滋肾阴之黄精二药物成分相伍，既补肾阳，又滋肾阴，阴阳相济，共呈固肾护肾之效。这些药物共为组方中的佐药成分。
本发明以中医理论为依据，采用上述的有效药物成分相互配合组成为一个完整的药物组合物，是在研究并汇集了历代传统名方的特长的同时，又结合了现代科学研究的成果和思维而组成。各种试验结果显示，其降糖、降脂及改善血流功能的效果确切，表明其有效药物组成的君臣佐药配合有序，可有效地适用于消渴病气阴两虚兼血瘀证的治疗。
现代科学研究的结果显示，在本发明上述药效药物成分中的生理活性成分，即有效药用成分，主要有多糖、黄酮类、皂甙类、酚类、氨基酸、生物碱等，均具有较好的水溶性。因此，根据本发明的上述有效药物组成形式的药物组合物，在制备成口服制剂时，对所用的各有效药物成分，既可以为直接由各相应的天然生药得到的符合相应口服制剂要求粒度的颗粒或微粒，也可以采用以相当于所述重量比例关系的药物为原料而得到的水提取物成分的形式。在采用后者的水提取物成分形式时，特别是可以采用常用的水煎方式或以80℃-100℃的热水循环提取方式得到各药物成分的水溶液后，再经浓缩处理而成为的提取物形式。对所说药物组合物中各有效药物成分的应用形式作上述变化，不会对药物的使用效果造成影响，而且使用后者提取物形式的有效药物成分，还能因在同样有效使用剂量的前提下可显著减少药物的服用量而更加方便患者使用和易被接受。
如上述，在采用水提取物形式时，为缩短提取时间和提高提取效率，减少浓缩处理的工作量，一般以采用热水提取方式为好。除可采用常用的水煎方式提取外，还可以参照如《日本中药提取成套设备装置》所报导的动态提取法进行。其原理和过程，是使溶媒与切成粗粒以增大其表面接触面积的药材原料在动态状况下充分混合并在动态状况下提取得到溶出物。例如，对本发明上述组成形式的有效药物组成采用常规水煎三次提取的方法，与药物原料的粒度以及总用水量和总提取时间均保持不变的动态提取方法比较，测定提取所得到的固体物与芍药甙的含量。试验结果显示，两种提取方式的提取效果相似，结果如表1所示。但动态提取方法的优点还体现在能更方便、准确和严格地控制提取的温度和时间，减少有效成分的破坏损失和操作过程的复杂性(如将多次的水煎合并操作简化为一次性操作)，能提高有效成分的比例，并能节约能源，缩短生产周期和降低成本。
表1煎煮提取方法与动态提取方法的提取效果比较
| 提取方法 | 浸出物收率(％) | 芍药甙含量(mg/g) |
| 煎煮提取法动态提取法 | 33.4035.16 | 44.542.2 |
在对上述有效药用成分进行提取时可采用的具体操作和/或使用方法，既可以是以所说的各比例量的药物成分为原料，分别提取其有效药用成分后再混合的方式，也可以采用把按所说比例量的各药物原料混合后再共同提取的方式。采用不同的提取手段、设备及提取时所需的理想或最佳的提取温度、时间等具体条件，则可根据实际情况通过少量的试验，即可被筛选和找到。
根据本发明上述组成形式的有效药物成分，在与口服药物制剂中可以接受的不同形式的辅助添加成分混合和相应的处理后，即可制成相应的不同制剂形式的口服药物。如，可以制成为常用的片剂、丸剂、胶囊、各种缓释剂型的固体制剂形式的口服药物；也可以制成为如水剂、糖浆等液体制剂形式的口服药物。这里所说的辅助添加成分，可以根据不同的制剂而有所不同，如在片剂、丸剂、胶囊剂等固体制剂中常用的各种崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、稀释剂、填充剂等；在水剂或糖浆等液体制剂中常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等。
根据上述内容，在不脱离本发明基本技术思想前提下，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，显然还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以重量比例(可允许有±～5％的变化)为：黄芪25，生地25，赤芍25，丹参25，牛膝15，麦冬15，葛根16，桑叶16，黄连5，黄精15，淫羊藿19的各味生药为有效药物原料，并将各药物原料预处理成粒径为3-12毫米大小的颗粒，用～20倍的水量，在95±5℃的温度下用动态提取方法提取2.5-3小时。将提取液过滤，浓缩至相对密度～1.20(60-65℃)的浸膏后，与0.3-1倍量的淀粉和糊精辅料混合，喷雾干燥制粒，整粒，过筛，成形，并制成每克含有相当于2克有效生药成分的固体颗粒制剂药物。也可将所得到的浸膏加入液体制剂要求的相应辅料，即能得到相应的液体口服制剂。
以上述所得的药物作为试验药物，配制成每毫升相当于总生药量10克(以下各种试验中所称的药量均同此)的试验药液，以体重18-20克雌雄各半的昆明种小白鼠为试验动物，用相当于450克/千克体重的剂量进行急性毒性试验，未出现任何毒性反应，也无动物死亡，动物处死并解剖后经肉眼观察，主要脏器也无明显异常。
以同样的试验药液用蒸馏水稀释成浓度为5克/毫升与2.5克/毫升(生药)的混悬液，作为大、小剂量组试验药物(分别相当于临床100倍和50倍的日用量)，对雌雄各斗的健康SD大白鼠连续灌服3-6个月，进行长期毒性试验，以等容积蒸馏水为对照。试验结果显示，试验动物的一般行为活动与体重增长正常，对血液学指标，肝肾功能与血糖、总胆固醇及主要脏器的脏器系数均无明显影响，主要脏器无明显病理损伤，表明药物无明显毒性，临床使用剂量安全。
将上述的颗粒剂药物用蒸馏水分别配制成每毫升含生药1克、0.5克和0.25克的混悬液，作为大、中、小剂量组的试验药物，进行了下列的相关药效学试验。
一、对正常动物血糖的影响试验
以体重180-200克雌雄各斗的SD大鼠为试验动物，禁食8小时，眼眶血管丛取血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖，按正常血糖值高低平均分为5组，分别以20、10和5克/千克体重(g/Kg)的大、中、小剂量(分别相当于临床日用量的20、10和5倍)灌服本发明上述试验药液，阳性对照组灌服优降糖30mg/kg，灌胃容积为2毫升/100克，正常对照组灌胃等容积生理盐水，每天一次，连续给药7天，末次给药前禁食，末次给药后1小时同法取血测定血糖。试验结果如表2所示。
表2对正常大鼠血糖的影响(mmol/L，n＝8，
X±SD)
| 组别 | 给药前 | 给药后 | |
| 1小时 | 3小时 | ||
| 空白对照 | 5.06±0.80 | 4.98±0.94 | 4.83±0.79 |
| 优降糖 | 4.98±0.55 | 3.45±0.93** | 3.11±0.78*** |
| 本发明药物(大剂量) | 5.00±0.93 | 4.71±0.94 | 4.63±0.89 |
| 本发明药物(中剂量) | 5.07±0.63 | 4.84±0.78 | 4.67±0.94 |
| 本发明药物(小剂量) | 5.06±0.63 | 5.02±0.89 | 4.76±0.65 |
注：与对照组比较：**P＜0.01，***P＜0.001
表2结果显示，本发明药物的三个剂量组给药7天，大鼠血糖无显著降低(与空白对照组比较P＞0.05)，表明其对正常大鼠的血糖无明显影响。
二、对高血糖动物的影响试验
本发明试验药物同上，阳性药物为降糖灵(北京制药厂生产，批号9402236，25mg/片)，四氧嘧啶(中国医药公司北京采购供应站分装，批号940525，25g/瓶)，盐酸肾上腺素注射液(武汉制药厂生产，批号940404，1mg/ml)。
1.糖耐量试验
大鼠48只，禁食8小时，用上述同样方法取血测定血糖，按正常血糖值高低均分为6组，本发明药物按上述同样剂量分为大、中、小三组，阳性对照组灌服降糖灵80mg/kg，正常对照组与模型对照组灌胃等容积生理盐水，每天一次，连续给药7天。末次给药前禁食8小时，给糖后0.5、1及2小时同法取血测定血糖。结果如表3所示。
表3对葡萄糖致大鼠高血糖的影响(mmol/L，n＝8，
X±SD)
| 组别 | 给药前 | 给葡萄糖后(小时) | ||
| 0.5 | 1 | 2 | ||
| 正常对照 | 4.53±0.69 | 4.57±0.68 | 4.37±0.74 | 4.46±0.68 |
| 模型对照 | 4.49±0.71 | 5.64±0.95* | 8.65±0.97*** | 8.11±0.76*** |
| 降糖灵对照 | 4.48±0.71 | 4.60±0.89Δ | 7.01±0.97ΔΔ | 6.91±1.05Δ |
| 本发明药物(大剂量) | 4.48±0.89 | 4.79±0.95 | 7.43±0.83Δ | 7.38±0.78 |
| 本发明药物(中剂量) | 4.53±0.99 | 5.18±1.19 | 8.00±1.08 | 7.86±1.11 |
| 本发明药物(小剂量) | 4.45±0.78 | 5.28±0.92 | 8.33±0.99 | 7.93±0.96 |
注：与正常对照组比较：*P＜0.05，***P＜0.001，
与模型对照组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
表3结果显示，本发明药物连续给药7天，对葡萄糖引起的大鼠血糖升高有一定抑制作用，其中仅以大剂量组(20g/Kg)在给葡萄糖后1小时的作用显著。
2.对肾上腺素致大鼠高血糖的影响试验
动物分组及基础研究方法同上试验，其中末次给药后1小时正常对照组皮下注射生理盐水0.2ml/100g，模型组与各给药组皮下注射肾上腺素0.25mg/Kg，注射后1小时和2小时分别取血测定血糖。结果如表4所示。
表4对肾上腺素致大鼠高血糖的影响(mmol/L，n＝8，
X±SD)
| 组别 | 给药前 | 给肾上腺素后(小时) | |
| 1 | 2 | ||
| 正常对照 | 4.09±0.78 | 4.39±0.81 | 4.29±0.88 |
| 模型对照 | 4.04±0.89 | 14.09±1.56*** | 13.87±1.36*** |
| 降糖灵对照 | 4.07±0.86 | 11.43±1.86ΔΔ | 11.09±1.89ΔΔ |
| 本发明药物(大剂量) | 4.13±0.92 | 12.04±1.32Δ | 11.87±1.47Δ |
| 本发明药物(中剂量) | 4.05±0.88 | 12.32±1.72Δ | 12.26±1.68 |
| 本发明药物(小剂量) | 4.12±0.99 | 13.25±1.41 | 13.12±1.43 |
注：与正常对照组比较：***P＜0.001；与模型对照组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
表4结果显示，本发明药物连续给药7天，对肾上腺素致大鼠血糖升高有不同程度的降低作用，其中以大剂量(20g/Kg)组为明显，在造模后1小时与2小时其血糖值与同期模型组比较均有显著性差异，但未能恢复到正常血糖水平，可能与模型较严重有关；中剂量(10g/Kg)组维持时间较短，仅在造模后1小时与模型组比较有显著性差异，小剂量(5g/Kg)组对血糖有所降低，但不明显。
3.对四氧嘧啶致大鼠高血糖的影响试验
大鼠禁食24小时，皮下注射新鲜配制的7.5％四氧嘧啶生理盐水溶液2ml/Kg(150mg/Kg)，注射后96小时自眼眶血管丛取血(取血前禁食8小时)，以葡萄糖氧化酶法测定血糖，选取血糖在10mmol/L以上的大鼠72只，按血糖值高低均分为5组，另取同批大鼠12只为正常对照组，按上述剂量和方式给药，正常及模型对照组灌胃等容积生理盐水，每天一次，连续给药40天，分别于给药10、20、30、40天同法取血测定血糖。结果如表5所示。
表5对四氧嘧啶致大鼠高血糖的影响(mmol/L，n＝12，
X±SD)
| 组别 | 给药前 | 给药后(天) | |||
| 10 | 20 | 30 | 40 | ||
| 正常对照 | 4.94±0.77 | 5.03±1.02 | 4.98±1.07 | 4.90±0.99 | 5.15±0.98 |
| 模型对照 | 16.74±4.48*** | 16.97±6.02*** | 18.55±4.33*** | 15.31±4.16*** | 10.40±2.78** |
| 降糖灵对照 | 16.75±3.38 | 12.27±3.30Δ | 11.22±2.99ΔΔΔ | 9.17±2.82ΔΔΔ | 6.94±1.63ΔΔ |
| 本发明药物(大剂量) | 17.15±4.12 | 14.97±6.05 | 14.17±3.83Δ | 11.54±3.61Δ | 7.91±2.63Δ |
| 本发明药物(中剂量) | 16.71±3.56 | 15.61±3.79 | 15.62±3.77 | 12.76±3.48 | 8.56±2.04 |
| 本发明药物(小剂量) | 16.74±4.29 | 16.74±4.16 | 16.37±3.83 | 13.51±3.81 | 9.49±3.01 |
注：与正常对照组比较：**P＜0.01，***P＜0.001；
与模型对照组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001。
表5结果显示，对大鼠皮下注射四氧嘧啶，造成高血糖模型，再按本发明药物的大剂量给药20天、30天和40天，均可使升高的血糖显著降低，与同期模型对照组比较P＜0.05；按中、小剂量给药则作用不显著。
三、对高血糖动物血液流变学的影响
各试验用药同上述试验。大鼠48只，禁食24小时，皮下注射新鲜配制的7.5％四氧嘧啶生理盐水溶液2ml/Kg(150mg/Kg)，注射后96小时自眼眶血管丛取血(取血前禁食8小时)，以葡萄糖氧化酶法测定血糖，选取血糖在10mmol/L以上的大鼠40只，按血糖值高低均分为5组，另取同批大鼠8只为正常对照组，按上述剂量和方式给药，正常及模型对照组灌胃等容积生理盐水，每天一次，连续给药40天，末次给药后1小时取血作血液流变学检测。结果如表6所示。
表6对四氧嘧啶诱发高血糖大鼠血液流变学的影响(n＝8，
X±SD)
| 组别 | H1 | J1 | J6 | J7 | Eh | Ei | Lb | Rh |
| 正常对照 | 53.5±3.7 | 4.61±0.98 | 15.70±3.29 | 1.27±0.20 | 3.13±0.60 | 18.27±4.53 | 10.67±1.92 | 4.03±1.33 |
| 模型对照 | 51.7±6.4 | 6.20±1.39* | 21.29±4.71* | 1.60±0.14** | 5.01±0.79*** | 26.88±5.52** | 17.15±4.69** | 7.63±2.76** |
| 降糖灵对照 | 53.4±4.4 | 4.88±0.90Δ | 16.01±3.69Δ | 1.37±0.10ΔΔ | 3.25±0.71ΔΔΔ | 18.61±4.59ΔΔ | 10.98±2.69ΔΔ | 4.36±1.21Δ |
| 本发明药物(大剂量) | 52.3±3.4 | 5.52±1.09 | 18.31±3.65 | 1.36±0.21Δ | 3.51±0.92ΔΔ | 20.43±5.61Δ | 11.70±3.09Δ | 4.79±1.68Δ |
| 本发明药物(中剂量) | 53.1±5.5 | 5.01±0.79 | 17.31±3.83 | 1.47±0.18 | 3.67±0.65ΔΔ | 21.60±3.81Δ | 12.64±2.62Δ | 4.99±0.98Δ |
| 本发明药物(小剂量) | 54.0±2.5 | 5.32±0.94 | 17.76±3.42 | 1.47±0.16 | 4.25±0.78 | 24.29±4.36 | 15.38±4.21 | 6.00±1.46 |
注：H1红细胞压积，J1全血高切粘度，J6全血低切粘度，J7血浆粘度，
Eh高切还原粘度，Ei低切还原粘度，Lb红细胞聚集指数，Rh红细胞刚性指数。
与正常对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与模型对照组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，ΔΔΔP＜0.001。
表6结果显示，四氧嘧啶诱发的大鼠糖尿病模型有着明显的血液流变学改变，糖尿病大鼠表现在全血高、低切粘度，高、低切还原粘度，血浆粘度，红细胞聚集指数及红细胞刚性指数明显升高，与对照组比较均具有显著性差异。本发明药物大剂量组治疗40天，上述各项指标均有所降低，其中血浆粘度、还原粘度及红细胞聚集指数与红细胞刚性指数降低显著，中剂量组亦可显著降低还原粘度、红细胞刚性指数及聚集指数，小剂量组仅有作用趋势。
四、对小鼠高脂血症的影响试验
本发明试验药物同上述试验；阳性药物为月见草油(广州星群制药厂生产，批号941202，300mg/粒)，胆固醇(HOLLAND进口分装，批号940704，100g/瓶)，胆酸(FLuKa，Analysis 256769189，25g/瓶)。
将体重18-20克的昆明种雄性小鼠72只按体重随机均分为6组，正常对照组喂饲普通饲料，模型对照组及各给药组喂饲高脂饲料(普通饲料加1％胆固醇、10％猪油与0.3％胆酸)，实验期间进食不加限制，本发明大、中、小给药组的给药剂量同上述试验，阳性对照组灌胃月见草油1.4g/Kg(为临床-日用量的20倍)，灌胃容积为0.2ml/10g，正常对照组与模型对照组灌胃等容积生理盐水，每天给药一次，喂饲高脂饲料与灌胃给药40天后取血，酶法测定血清甘油三脂与胆固醇。结果如表7所示。
表7对高脂血症小鼠甘油三脂与胆固醇的影响(n＝12，
X±SD)
| 组别 | 甘油三脂(mmol/L) | 胆固醇(mmol/L) |
| 正常对照 | 0.60±0.11 | 2.34±0.24 |
| 模型对照 | 0.99±0.17*** | 10.86±2.78*** |
| 月见草油对照 | 0.82±0.14Δ | 7.41±2.32ΔΔ |
| 本发明药物(大剂量) | 0.89±0.19 | 8.66±2.16Δ |
| 本发明药物(中剂量) | 0.91±0.19 | 8.54±3.49 |
| 本发明药物(小剂量) | 0.95±0.17 | 9.06±3.33 |
注：与正常对照组比较：***P＜0.001；与模型对照组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
表7结果显示，小鼠喂饲高脂饲料40天，血清甘油三脂和胆固醇均显著高于正常对照组(P＜0.001)，本发明药物的大剂量组(20g/Kg)对升高的血清甘油三脂与胆固醇均有降低作用，其中以对胆固醇的降低为显著，中剂量组(10g/Kg)与小剂量组(5g/Kg)对高脂血症小鼠的甘油三脂与胆固醇亦有所降低，但与模型组比较，无显著性差异(P＞0.05)。
五、对小鼠一般状况及应激能力的影响试验
本发明的试验药物同上述试验，阳性药物为太阳神口服液(广东太阳神集团公司出品，批号940606A6，10ml/支)。
1.游泳试验
将小鼠60只按体重随机分为5组，本发明药物按上述试验方式分为大、中、小三个剂量组，阳性药物对照组按20ml/Kg给以太阳神口服液，均灌胃给药。对照组灌胃等容积生理盐水，每天一次，连续给药20天，末次给药后30分钟，每鼠尾部负重3％体重的保险丝，放入水温为25-26℃、水深为25cm的水槽中，观察并记录小鼠自放入开始至死亡(沉入水底不能再浮起来)的时间，作为游泳持续时间。结果如表8所示。
表8对小鼠游泳持续时间的影响(n＝12，
X±SD)
| 组别 | 游泳持续时间(分钟) |
| 对照组 | 28.3±6.3 |
| 太阳神口服液对照 | 36.2±9.0* |
| 本发明药物(大剂量) | 36.8±10.4* |
| 本发明药物(中剂量) | 39.0±14.8* |
| 本发明药物(小剂量) | 31.3±8.2 |
注：太阳神口服液20ml/Kg的用量为临床一日用量的33倍。
与对照组比较：*P＜0.05。
表8结果显示，本发明药物的大、中、小剂量连续灌胃小鼠20天，均能延长小鼠的游泳时间，其中以大、中剂量的作用为显著，与20ml/Kg剂量的太阳神口服液的作用无显著差异(P＞0.05)。
2.常压耐缺氧试验
小鼠60只按体重随机分为5组，本发明药物及阳性药物的给药剂量分组及给药方式均同上一试验。每天给药一次，连续给药20天，末次给药后30分钟，置容积为250ml盛有15g钠石灰的广口瓶中(每瓶一只)，密封瓶口(瓶口涂凡士林)，观察并记录小鼠自放入瓶内至死亡的时间，即耐缺氧时间，结果如表9所示。
表9对小鼠常压耐缺氧时间的影响(n＝12，
X±SD)
| 组别 | 耐缺氧时间(分钟) |
| 对照组 | 30.5±6.3 |
| 太阳神口服液对照 | 39.3±9.4* |
| 本发明药物(大剂量) | 36.0±9.7 |
| 本发明药物(中剂量) | 36.3±8.5 |
| 本发明药物(小剂量) | 34.3±8.0 |
注：与对照组比较：*：P＜0.05。
表9结果显示，本发明药物的三个剂量组对小鼠常压耐缺氧时间均有所延长，但与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。
上述的若干药物学试验结果均清楚显示出，本发明药物对高血糖动物具有降低血糖的作用，对四氧嘧啶和肾上腺素所致大鼠高血糖有显著降低作用，对葡萄糖致大鼠血糖升高有一定的对抗作用，对正常大鼠血糖无明显影响。本发明药物具有明显的活血化瘀作用，可以改善血液流变学指标，显著降低四氧嘧啶性糖尿病大鼠的血浆粘度、全血还原粘度与红细胞聚集指数，增加红细胞的变形能力，该药物对高脂血症小鼠的血清甘油三脂与胆固醇均有降低作用，以对胆固醇的降低作用为显著。并且，本发明药物还可以显著提高小鼠的耐力与应激能力。
六、临床治疗试验
采用本发明的上述药物在不同的医院中分别对共计420例消渴病(II型糖尿病)病例进行了临床治疗试验。其中，分为给以本发明药物的治疗组与给以降糖舒胶囊对照药物的对照组，两组病例间的男/女比例分别为50.67/49.33和53.33/46.67，二者无显著性差异(P＞0.05)；两组病例的年龄分布均包括＜40岁～65岁，组间的平均年龄分布也无显著差异(P＞0.05)；两组病例的病程均包括＜1年～5年余，组间的平均病程分布亦无显著性差异(P＞0.05)；对两组病例进行的空腹血糖、餐后2小时血糖及尿糖定量，治疗前的胆固醇、甘油三脂及高密度脂蛋白、糖化血红蛋白等各项检测指标的组间平均值同样均无显著性差异(均为P＞0.05)。对两组间包括如倦怠乏力，气短懒言，自汗盗汗，五心烦热，口渴喜饮，胸中闷痛，肢体麻木或刺痛，便秘，舌象及脉象异常等中医主症及症状积分和的均值比较，也无显著性差异(P＞0.05)。
病例判断和选择，除以传统的中医辨证诊断标准确定外，并采用WHO暂行标准(1980)，凡符合下列条件之一者即诊断为糖尿病(但排除胰岛素依赖型的I型糖尿病，以及因身体状况、年龄、不合作者等其他不适宜试验的病例)：
1.有糖尿病症状，任何时间血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)；
2.有糖尿病症状而血糖未达上述标准，进行75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)；
3.如无糖尿病症状，除上述标准外须另加一项标准，即OGTT 1小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或另一次OTGG 2小时血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或另一次空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)。
试验药物分别为本发明的上述药物，每日三次口服，每次5克；对照药物为降糖舒胶囊，每日三次，每次5粒。疗程均为2个月。
疗效判断标准：
1.降糖疗效：
显效：空腹血糖＜7.2mmol/L(130mg/dl)，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L(150mg/dl)，24小时尿糖定量＜10.0g；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降30％以上；
有效：空腹血糖＜8.3mmol/L(150mg/dl)，餐后2小时血糖＜10.0mmol/L(180mg/dl)，24小时尿糖定量＜25.0g；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降10％以上；
无效：血糖、尿糖下降未达上述标准。
2．中医证候疗效：
显效：中医症状分级积分和治疗后下降≥2/3；
有效：中医症状分级积分和治疗后下降1/3～2/3；
无效：中医症状分级积分和治疗后下降＜1/3。
对两组药物治疗试验的疗效结果及统计学处理的显著性比较如表10所示；各项临床指标的疗效结果及相应统计学处理的显著性比较结果如表11所示。
表10两组药物治疗的疗效结果比较统计
| 检测项目 | 组别 | 显效率(％) | 有效率(％) | 组间统计处理显著性比较 |
| 降糖疗效 | 治疗组 | 59.33 | 81.00 | P＜0.01 |
| 对照组 | 25.83 | 67.50 | ||
| 中医证候疗效 | 治疗组 | 59.67 | 86.67 | P＜0.01 |
| 对照组 | 33.33 | 66.67 |
表11两组药物治疗的各项临床指标疗效结果比较统计
| 临床指标 | 组别 | 检测值(X±SD) | 治疗前后差值的组间统计显著性比较 | ||
| 治疗前 | 治疗后 | 差值 | |||
| 空腹血糖(mmol/L) | 治疗组 | 11.84±3.72 | 8.83±3.10 | 3.02±1.54 | P＜0.01 |
| 对照组 | 11.41±3.13 | 9.81±2.86 | 1.65±1.19 | ||
| 餐后2小时血糖(mmol/L) | 治疗组 | 16.46±5.15 | 11.35±3.74 | 5.13±2.02 | P＜0.01 |
| 对照组 | 16.02±4.87 | 13.75±3.14 | 2.28±1.28 | ||
| 24小时尿糖定量 | 治疗组 | 22.62±9.24 | 12.30±8.61 | 10.35±5.13 | P＜0.01 |
| 对照组 | 23.07±8.97 | 14.41±8.03 | 8.68±3.82 | ||
| 糖化血红蛋白 | 治疗组 | 12.09±6.25 | 9.56±2.30 | 2.52±1.89 | P＜0.01 |
| 对照组 | 11.58+5.94 | 10.45±2.67 | 1.12±2.42 | ||
| 胆固醇(mmol/L) | 治疗组 | 7.25±0.70 | 5.89±1.23 | 1.37±1.43 | P＜0.01 |
| 对照组 | 7.12±0.54 | 6.79±0.87 | 0.45±0.68 | ||
| 甘油三脂(mmol/L) | 治疗组 | 2.97±1.59 | 2.38±3.04 | 0.52+0.71 | P＜0.01 |
| 对照组 | 2.77±1.40 | 2.64±1.27 | 0.16±0.56 | ||
| 高密度脂蛋白(mmol/L) | 治疗组 | 0.87±0.17 | 1.14±0.41 | -0.26±0.38 | P＜0.01 |
| 对照组 | 0.84±0.17 | 0.89±0.22 | -0.03±0.09 | ||
表10和表11的结果显示，在与降糖舒胶囊进行的对比治疗试验中，本发明药物对传统中医学辨证诊断中的气朋两虚兼血瘀证(II型糖尿病)的降糖疗效显效率为59.33％，有效率为81.00％；对中医证候的显效率为59.67％，有效率为86.67％，降糖疗效及中医证候疗效均明显优于对照药物降糖舒胶囊，经统计学处理，其差异均有显著性(P＜0.01)。对消渴病气阴两虚兼血瘀证的主症，如倦怠乏力，气短懒言，自汗盗汗，五心烦热，口渴喜饮，胸中闷痛，肢体麻木或刺痛，便秘，舌象及脉象异常等症均有较好疗效，其中对倦怠乏力，气短懒言，自汗，胸中闷痛，肢体麻木或刺痛及脉象异常等症的疗效，与使用降糖舒胶囊的对照组比较并经统计学处理，其差异有显著性，表明使用本发明药物的治疗组明显优于使用药物降糖舒胶囊的对照组。本发明药物有较好的降低空腹血糖及餐后2小时血糖的作用，治疗后空腹血糖及餐后2小时血糖下降非常显著(P＜0.01)，并有较好的降低尿糖作用，治疗后24小时尿糖定量下降非常显著(P＜0.01)。降低空腹血糖、餐后2小时血糖及24小时尿糖定量作用与对照组比较，差异有极显著性(P＜0.01)，治疗组优于对照组。此外，临床试验还提示，本发明药物有一定的降低糖化血红蛋白作用，与对照组比较，差异有极显著性；本发明药物还具有确切的降低胆周醇和甘油三脂的作用，并有升高高密度脂蛋白的作用，表明本发明药物对糖尿病脂代谢紊乱导致的多种并发症都有明显的调整作用。
上述的试验结果都充分显示，本发明上述组成形式的药物组合物用于糖尿病的治疗具有显著的积极意义和极大的价值。
Claims (8)
1.治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是以黄芪、生地、赤芍、丹参、牛膝、麦冬、葛根、桑叶、黄连、黄精和淫羊藿为有效药物成分，与口服药物制剂可以接受的辅助添加成分混合组成，各有效药物成分的重量份比例为：
黄芪22-26，生地23-29，赤芍23-29，丹参22-26，牛膝13-17，
麦冬13-17，葛根13-18，桑叶13-18，黄连4-6，黄精14-17，
淫羊藿18-22。
2.如权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是所说各有效药物成分的重量份比例为：
黄芪23-25，生地25-27，赤芍25-27，丹参23-25，牛膝14-15，
麦冬14-15，葛根14-17，桑叶14-17，黄连4-5，黄精14-16，
淫羊藿19-21。
3.如权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是所说的各药物成分中，黄芪、生地、赤芍和丹参为采用等重量份的第一组成分，牛膝、麦冬、葛根、桑叶、黄精和淫羊藿为采用等重量份的第二组成分，且各组成分间的单一组分的重量份比例采用为第一组中的单一组分：第二组中的单一组分：黄连等于5∶3∶1。
4.如权利要求1至3之一所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是所说有效药物成分中的牛膝为怀牛膝。
5.如权利要求1至3之一所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是药物中的有效药用成分是由按所说比例量的各药物成分为原料得到的水提取物。
6.如权利要求5所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是药物中的有效药用成分是用80℃-100℃的热水对所说比例量的各药物成分为原料得到的水提取物。
7.如权利要求1至3之一所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是所说的口服药物为固体制剂形式。
8.如权利要求1至3之一所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征是所说的口服药物为液体制剂形式。
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Oral medicinal composition for treating diabetes Effective date of registration: 20141120 Granted publication date: 20060315 Pledgee: China Huarong Asset Management Limited by Share Ltd. Sichuan branch Pledgor: Sichuan Shenghe Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: 2014510000035 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180209 Granted publication date: 20060315 Pledgee: China Huarong Asset Management Limited by Share Ltd. Sichuan branch Pledgor: Sichuan Shenghe Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: 2014510000035 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180711 Address after: 611430 Wenjiang District, Chengdu, Sichuan, Chengdu, 66 science and Technology Industrial Development Park, Collins Road Patentee after: Sichuan Bao Jian pharmacy Co.,Ltd. Address before: No. 3 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041 Patentee before: Sichuan Shenghe Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 611430 Wenjiang District, Chengdu, Sichuan, Chengdu, 66 science and Technology Industrial Development Park, Collins Road Patentee after: Chengdu Beite Danuo Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 611430 Wenjiang District, Chengdu, Sichuan, Chengdu, 66 science and Technology Industrial Development Park, Collins Road Patentee before: Sichuan Bao Jian pharmacy Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060315 |