CN1899342A - 一种治疗糖尿病的口服药物及其用途 - Google Patents

Abstract

一种治疗糖尿病的口服药物，属于中药组合物技术领域。其主要是以白背三七提取物或白背三七提取物和红曲或白背三七提取物和黄酮类为有效成分，配合口服药物制剂可接受的辅料混合组成。它可以被制成任何一种常用口服剂型。经试验证明本发明药物组成具有显著的降血糖作用外，还具有降低血液中总胆固醇作用，可适用于糖尿病治疗，同时防治高脂血症。

Description

一种治疗糖尿病的口服药物及其用途

                                技术领域

本发明属于中药组合物技术领域，尤其涉及一种以天然药物为有效成分的治疗糖尿病的口服药物及其应用。

                                背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其危险因素多，发病机理复杂。患者的高血糖常常并发高血压、高血脂、冠心病、肾脏功能衰竭等慢性并发症，给病人带来极大的痛苦。西药虽然近期效果明显，但远期效果较差，治愈率较低，人为降糖易反复，治标不治本，易产生依赖性，长期用药毒副作用较大，而传统的中成药毒副作用小，也不产生依赖性，但效果不及西药。

目前常用的一种治疗方法是，采用传统的中药等天然药物或其组合物，同时辅以其他药物进行治疗。文献报道不少中草药具有良好的降低血糖的作用，应用得当对治疗糖尿病很有帮助，如丹参、地黄(生地、熟地)、玉米须、知母、枸杞子、人参等。此外，还有黄芪、淮山药、菟丝子、茯苓、黄连、石膏、乌梅、苍术、白术、玉竹、玄参、仙鹤草、地骨皮、苍耳子、麦芽、泽泻、桔梗、黄精、冬桑叶、仙灵脾等也对治疗糖尿病有帮助。已公开的中国专利，如申请号为：02128052，99110758，00108421，01113998，01103594，98111177，95102128，94100453，00123304，00129433的中国专利均介绍了治疗糖尿病的中药组合物。

                                发明内容

本发明的目的在于提供一种的以天然药物为有效成分的口服药物组合物，经试验证明，该药物组合物能平稳而有效地降低血糖，同时降低血液中总胆固醇，从而防治并发的高脂血症。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物和口服药物制剂可接受的辅料混合组成。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物、红曲粉末和口服药物制剂可接受的辅料混合组成。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物、黄酮类药物和口服药物制剂可接受的辅料混合组成，所述的黄酮类药物可以为大豆异黄酮、银杏叶总黄酮、葛根总黄酮等。

白背三七属菊科，多年生草本，性甘，味微苦，温。具有清热解毒，舒筋接骨，凉血止血等功能。白背三七茎叶主要成份为槲皮素及其糖结合物、谷甾醇、豆甾醇、腺苷、和尿苷等。药理研究表明，槲皮素具有降血糖、降血脂、抗自由基作用。

红曲自古以来就是药食二用的佳品，具有消食活血、健脾燥胃的功效。红曲含有HMG-CoA还原酶抑制剂，具有他汀类药物的作用机制。因为是天然品，所以在安全性方面远优于合成的他汀类药物。近几年来国内外学者还发现红曲同时具有降血脂、降压、降血糖的作用。

另一方面，从银杏、葛根、大豆等为代表的植物中提取的黄酮类成分能通过多种途径发挥降脂作用，对预防和治疗高脂血症具有一定的意义。如大豆异黄酮可降低机体对血清LDL氧化的易感性，还可提高血清LDL的抗氧化性，预防动脉血管壁粥样斑块的形成，防止血管粥样性硬化，同时增加动脉血管顺应性，扩张血管。植物中提取的黄酮类安全、无毒副作用。

糖尿病在传统中医学中属于‘消渴’病症的范围。在中医文献中常把消渴病分为上、中、下三消论治。上消主症为烦渴多饮、口干舌燥；中消主症为多食易饥，形体消瘦，大便干结；下消主症为尿频量多，尿如脂膏。在临床上三多症状并不是截然分开，往往同时存在，仅表现程度上有轻重不同而已，故治疗上应三焦兼顾、三消同治。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物、红曲粉末和口服药物制剂可接受的辅料混合组成，其中白背三七原料药与红曲的重量配比为：白背三七30％--90％，红曲70-10％；优选为：白背三七40％--80％，红曲60-20％；更优选为：白背三七60％-70％，红曲40-30％；最优选为：白背三七65％，红曲35％。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物、黄酮类药物和口服药物制剂可接受的辅料混合组成，其中自背三七原料药与异黄酮类的重量配比为：白背三七99.9％--50％，黄酮类0.1-50％。优选为：白背三七99％--70％，黄酮类1-30％。更优选为：白背三七99％--90％，黄酮类0.1-10％。最优选为：白背三七97％，黄酮类3％。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征制剂形式为颗粒、胶囊或片剂。

所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征是在制备治疗糖尿病和高血脂症药物中的应用。

本发明口服药物组合物通过以下步骤制备：取配方量白背三七草茎叶，加10-15倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5-2.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(70℃测)的浸膏。将上述得到的浸膏用乙醇制粒，干燥，得白背三七颗粒剂，或装胶囊得白背三七胶囊，或加适当辅料压片得白背三七片剂。

将上述得到的浸膏中加入配方量的红曲粉末后用乙醇制粒、干燥，得白背三七红曲组合物颗粒剂，或装胶囊得白背三七红曲组合物胶囊，或加适当辅料压片得白背三七红曲组合物片剂。红曲粉末的细度为80-120目。

将上述得到的浸膏中加入配方量的黄酮类药物后用乙醇制粒、干燥，得白背三七黄酮组合物颗粒剂，或装胶囊得白背三七黄酮组合物胶囊，或加适当辅料压片得白背三七黄酮组合物片剂。

本发明药物有效组分的建议的口服用量，白背三七：10g/日；红曲：6g/日；大豆异黄酮(以纯品计)120-150mg/日。

本专利申请文件中涉及的配比均为重量百分含量或重量配比。

根据上述配比，利用常规生产工艺进行白背三七有效成分的提取，按不同剂型添加常规辅料并充分混合后制成成品，可以是片剂或胶囊剂或颗粒剂。因添加的辅料及用量、具体生产工艺均属现有公知技术，在此不再赘述。

本发明以针对白背三七、红曲以及槲皮素的理论研究为依据，以白背三七提取物或白背三七提取物和红曲为有效组分，配合组成口服药物。经试验证明本发明药物组成具有显著的降血糖作用外，还具有降低血液中总胆固醇作用，可适用于糖尿病治疗，同时防治高脂血症。

                                具体实施方式

以下通过实施例对本发明作详细说明，并以动物试验进一步说明本发明的有益效果。下述组方均为原料药的重量克数。

实施例1：白背三七口服制剂的制备方法

成分	1000袋颗粒剂用量2g/袋	1000粒胶囊用量0.5g/粒	1000片用量0.5g/片
				白背三七草	5000g	5000g	5000g
糊精	940g	940g	940g
				木糖醇	50g	46g	46g

羧甲基淀粉钠	10g	10g	10g
				硬脂酸镁		4g	4g
乙醇	适量	适量	适量
				用量	每日2次，每次1袋	每日2次，每次4粒	每日2次，每次4片

取5000g白背三七草，加15、10倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(70℃测)的浸膏，用乙醇制粒，干燥得白背三七颗粒剂。

将白背三七颗粒装胶囊得白背三七胶囊，或压片得白背三七片剂。

实施例2：白背三七红曲组合物口服制剂的制备方法

成分	1000袋颗粒剂用量4g/袋	1000粒胶囊用量0.5g/粒	1000片用量0.5g/片
				白背三七草	5000g	5000g	5000g
红曲	3000g	3000g	3000g
				乙醇	适量	适量	适量
用量	每日2次，每次1袋	每日2次，每次8粒	每日2次，每次8片

取5000g白背三七草，分别加12倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(70℃测)的浸膏，加入3000g(80-120目)红曲粉末，用乙醇制粒，干燥得白背三七红曲颗粒剂。

将白背三七红曲颗粒装胶囊得白背三七草组合物胶囊，或压片得白背三七草组合物片剂。

实施例3：白背三七大豆异黄酮组合物口服制剂的制备方法

成分	1000袋颗粒剂用量2g/袋	1000粒胶囊用量0.5g/粒	1000片用量0.5g/片
				白背三七草	5000g	5000g	5000g
大豆异黄酮	150g	150g	150g
				糊精	790g	790g	790g
木糖醇	50g	46g	46g
				羧甲基淀粉钠	10g	10g	10g
硬脂酸镁		4g	4g
				乙醇	适量	适量	适量
用量	每日2次，每次1袋	每日2次，每次4粒	每日2次，每次4片

取1000g白背三七草，分别加15、10倍量80％7醇回流提取二次，每次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(70℃测)的浸膏，加入大豆异黄酮粉末，用乙醇制粒，干燥得白背三七大豆异黄酮颗粒剂。

将白背三七异黄酮颗粒装胶囊得白背三七大豆异黄酮胶囊，或压片得白背三七大豆异黄酮片剂。

试验例1白背三七颗粒剂对大鼠降糖作用试验

1材料与方法

1.1试剂：链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)，Sigma公司。

1.2受试物：槲皮素，Sigma公司；白背三七草颗粒，按实施例1制备，由浙江杭州鑫富药业股份有限公司提供。

1.3试验动物：雄性SD大鼠，80只，体重180～230g，由浙江省实验动物中心提供。

1.4方法：随机选取大鼠10只，列为正常组。其余70只禁食12h后，一次性腹腔注射STZ(60mg/kg)，2周后，血糖大于16.7mmol/L的大鼠被选为实验对象。

1.5分组及治疗：将实验组分为模型组，阳性组，治疗组，治疗组分低剂量、中剂量、高剂量组。其中阳性组给予槲皮素，用量为40mg/Kg。低剂量、中剂量、高剂量组，用白背三七草颗粒剂，用药量分别是人单位体重的3倍、5倍、7倍、14倍。将以上药物用蒸馏水制成灌胃混悬液，连续用药4周。经尾静脉采血测定空腹血糖(GLU)、血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清脂质过氧化物(LPO)含量。

2实验结果(见下表)

各组大鼠GLU、TC、TG、LPO比较(±s)

组别	n	GLU(mmol/L)	TC(mmol/L)	TG(mmol/L)	LPO(mmol/L)
						正常组模型组阳性组低剂量组中剂量组高剂量组	101010101010	6.73±0.4222.10±1.468.13±0.38**10.86±0.72**7.72±0.42**△7.57±0.40**△	1.78±0.382.71±0.392.29±0.11*2.27±0.36*2.21±0.39*2.15±0.38*	1.32±0.072.34±0.082.26±0.06*2.22±0.09*2.25±0.07*2.24±0.06*	7.12±0.1911.56±2.109.43±2.0*9.09±2.2*7.63±0.94**△7.25±0.70**△

注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性组相比△P＜0.05

3实验结论

白背三七颗粒对链脲佐菌素糖尿病大鼠有降糖、降脂、抗脂质过氧化作用，而高脂血症和氧自由基损伤与糖尿病发病及慢性并发症的形成密切相关，因此白背三七颗粒可用于预防和治疗糖尿病及其慢性并发症。

试验例2白背三七组合物对大鼠降糖作用试验

材料与方法

1.1试剂：四氧嘧啶，Sigma公司。

1.2受试物：盐酸二甲双胍片，浙江亚太制药厂；组合物1为按实施例2制备的白背三七红曲颗粒剂；组合物2为按实施例3制备的白背三七大豆异黄酮组合物颗粒剂，均由浙江杭州鑫富药业股份有限公司提供。

1.3试验动物：雄性Wista大鼠，体重180±20g，由浙江省实验动物中心提供。

1.4方法：随机选取大鼠15只，列为正常组。其余大鼠禁食12h，按200mg/kg体重腹腔注射2％四氧嘧啶。72h后测空腹血糖，空腹血糖≥16.67mmol/L者列为糖尿病实验组。

1.5分组及治疗：将实验组分为模型组，阳性组，组合物1，组合物2。其中阳性组给予盐酸二甲双胍片，用量为0.12g/Kg；组合物1给予白背三七红曲颗粒剂，用量为1g/Kg；组合物2给予白背三七大豆异酮颗粒剂，用量0.5g/Kg，用量按人单位体重的7倍考虑。将以上药物用蒸馏水制成灌胃混悬液，连续用药4周。经尾静脉采血测定空腹血糖(GLU)，胰岛素(INS)、血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、超氧化物歧化酶(SOD)含量，同时观察对胰腺胰岛细胞B的影响。

2结果

2.1各组大鼠GLU、TC、TG、INS、SOD比较(±s)

组别	n	GLU(mmol/L)	TC(mmol/L)	TG(mmol/L)	INS(μIU/ml)	SOD(μU/ml)
							正常组模型组阳性组组合物1组合物2	1515151515	4.94±0.5421.12±0.8714.15±0.98**9.04±0.62**10.76±0.91**	3.69±1.027.07±0.466.49±0.60*3.76±0.76**△6.06±0.51**	2.37±0.443.92±0.503.65±0.443.51±0.41*3.53±0.36*	41.65±4.2021.68±1.4626.86±1.16**29.10±3.54*△29.52±3.03**△	90.00±1.0875.23±4.9356.06±5.65*461.33±46.64**△△267.13±47.73**△△

注：与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01；

与阳性组比较△P＜0.05  △△P＜0.01

2.2二个组合物对四氧嘧啶糖尿病大鼠胰岛有保护作用。胰腺病理组织照片显示：HE染色，模型组大鼠，胰腺胰岛B细胞减少，毛细血管扩张，纤维结缔组织增生。醛复红染色，胰腺胰岛B细胞减少，A细胞增生，毛细血管重度扩张。治疗组大鼠，HE染色，胰腺胰岛B细胞轻度减少，毛细血管轻度扩张。醛复红染色，胰腺胰岛B细胞轻度减少，A细胞轻度增生，毛细血管轻度扩张。以中剂量组作用明显，胰腺胰岛结构基本正常。白背三七草组合物对四氧嘧啶糖尿病大鼠胰腺B细胞有修复和保护作用，为保持长期平稳降糖作用奠定了基础。

3试验结论

白背三七组合物对四氧嘧啶糖尿病大鼠血清Glu、TC、TG、INS、SOD均有不同程度改善，可用于预防和治疗糖尿病及其慢性并发症。

试验例3：白背三七提取物及白背三七红曲颗粒剂急性毒性试验

1材料与方法

1.1受试物1：白背三七提取物，按实施例1制备的白背三七草浸膏，每g浸膏含生药材3.98g；受试物2：白背三七红曲颗粒剂，按实施例2制备，由浙江杭州鑫富药业股份有限公司提供。

1.2试验动物：ICR小鼠由浙江省实验动物中心提供，医学实验动物合格证号22001001，清洁级。

1.3方法

预试验结果显示受试物1、2毒性较低，测不出半数致死量(LD50)，改测最大给药量。

小鼠禁食过夜(约16小时)后，随机分为3组，每组20只，雌雄各半，第1组灌胃给予1.99g/ml的白背三七草组合物混悬液40ml/kg，第2组灌胃给予0.5g/ml的白背三七草组合物混悬液40ml/kg，隔5小时同样剂量灌胃给药1次，总剂量分别为159.2g生药材/kg、40g/kg。第2组给予等体积的蒸馏水。观察给药后小鼠的反应和14天内的死亡情况，并于给药后7天和14天称体重。

2结果

小鼠在给药后活动略有减少，1小时内基本恢复正常。未见有其它异常表现。在14天的观察期内未见有小鼠死亡，一般状态、活动和毛色等均正常无殊，眼、口、鼻和泄殖区无异常分泌物。雌、雄小鼠的体重均明显增长，和正常对照组比较无明显差异.

                        对小鼠体重的影响(X±SD，g)

组别	性别	给药前	给药后7天	给药后14天
					受试物1	雄鼠n＝10雌鼠n＝10	21.5±1.020.9±0.7	26.2±1.125.1±1.2	30.0±1.828.0±1.2
受试物2	雄鼠n＝10	21.3±1.0	26.3±1.3	29.9±1.6
					雌鼠n＝10	20.8±0.6	25.1±1.1	28.2±1.2

蒸馏水

雄鼠n＝10雌鼠n＝10

21.1±0.920.9±0.6

26.9±1.425.2±1.1

30.3±1.528.2±1.3

3结论

3.1白背三七提取物对小鼠无明显的急性毒性，小鼠口服最大给药量159.2g生药材/kg。推荐临床每人每天服用量为10g，即0.167g/kg。因此小鼠最大给药量相当于拟临床用量的953倍。

3.2白背三七红曲颗粒剂对小鼠无明显的急性毒性，小鼠口服最大给药量40g/kg。推荐临床每人每天服用量为8g，即0.133g/kg。因此小鼠最大给药量相当于拟临床用量的301倍。

综上所述，本发明单方及组合物对小鼠无明显的急性毒性，具显著降血糖作用，对降低血糖中总胆固醇，防治并发的高脂血症有明显的功效。

Claims (9)

1、一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物和口服药物制剂可接受的辅料混合组成。

2、根据权利要求书1所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物、红曲粉末和口服药物制剂可接受的辅料混合组成。

3、根据权利要求书1所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于由白背三七提取物、黄酮类药物和口服药物制剂可接受的辅料混合组成，所述的黄酮类药物可以为大豆异黄酮、银杏叶总黄酮、葛根总黄酮。

4、根据权利要求书2所述一种治疗糖尿病的口服药物，其中白背三七原料药与红曲的重量配比为：白背三七30％-90％，红曲70-10％；优选为：白背三七40％--80％，红曲60-20％；更优选为：白背三七60％-70％，红曲40-30％；最优选为：白背三七65％，红曲35％。

5、根据权利要求书3述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于白背三七原料药与黄酮类药物的重量配比为：白背三七99.9％--50％，黄酮类0.1-50％；优选为：白背三七99％--70％，黄酮类1-30％；更优选为：白背三七99％--90％，黄酮类0.1-10％；最优选为：白背三七97％，黄酮类3％。

6、根据权利要求书1或2或3所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于白背三七提取物这样制得：取白背三七草茎叶，加10-15倍量80％乙醇回流提取二次，每次1.5-2.5小时，回收乙醇并合并滤液，浓缩至70℃时的相对密度为1.25-1.30g/ml。

7、根据权利要求书1或2或3所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征制剂形式为颗粒、胶囊或片剂。

8、据权利要求书1或2或3所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征是在制备治疗糖尿病药物中的应用。

9、据权利要求书1或2或3所述一种治疗糖尿病的口服药物，其特征是在制备治疗高血脂症药物中的应用。