CN1726953A - 一种治疗糖尿病及其并发症的组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗糖尿病及其并发症的组合物及其制剂。其主要特征是从中药材黄芪、枸杞子和葛根中提取具有降低血糖、调节内分泌和免疫功能的有效部位组合而成的有效部位群，以该有效部位群为主要的入药成分制作成适宜的药用剂型。本发明的药物配伍充分体现了中医治疗糖尿病的特点：葛根生津止渴、黄芪益气升阳、枸杞滋补肝肾，三药合用使其功效更为显著。本品除了具有显著调节血糖的作用之外，还能够全面调节内分泌及机体免疫功能，是主治糖尿病及其并发症的新一代的天然药物，其剂型主要为口服制剂，也可以是胃肠外给药制剂冻干粉针剂、粉针剂等。

Description

一种治疗糖尿病及其并发症的组合物及其制剂

技术领域：

本发明属于中药研制领域，涉及一种治疗糖尿病及其并发症的组合物及其制剂。具体涉及一种从中药材黄芪、枸杞子和葛根中提取的具有降低血糖、调节内分泌、调节机体免疫功能的有效部位组合而成的有效部位群及其制剂。

背景技术：

糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，是一组遗传和环境因素相互作用而引起以高血糖为主要标志的临床综合征，其基本病理生理为各种原因造成胰岛素相对或绝对缺乏，以及不同程度的胰岛素抵抗，引起糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱，出现全身性的血管病变及营养失调。临床上糖尿病初期症状并不明显，渐渐出现“三多一少”即多尿、多饮、多食、消瘦等表现，这些现象只是糖尿病初期表现的急性症状。如果糖尿病因治疗延迟而变成慢性病，则会引起慢性血管病并发症。其并发症主要有糖尿病性视网膜病(视觉缺失、视网膜出血、视觉障碍)、糖尿病性肾病、糖尿病性末梢神经病等。近年来常用的治疗糖尿病的药物通常分为口服降血糖药和胰岛素注射剂。通常，胰岛素注射剂用于胰岛素依赖性糖尿病、妊娠性糖尿病和口服降糖药难以控制血糖的非胰岛素依赖性糖尿病等患者。常用的口服降血糖药物有磺酰脲类药物、双胍类药物及中成药等。一些表现为刺激胰岛素分泌的药物如优降糖等药物，它们的缺点是不能用于胰腺不再分泌胰岛素的胰岛素依赖性糖尿病，也不能用于可能怀孕的妇女，因为它们会引起畸形婴儿；除此之外，这些药物过量或空腹使用会引起低血糖症，由于它们一般在肝内代谢由肾脏排泄，故长期服用对肝肾功能有所损害。双胍类药物可以引起胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹泻等。上述这些降糖药使患者产生严重的药物依赖性，一旦停药血糖立即反弹，患者需要终生服药。

糖尿病在祖国传统医学中属“消渴”范畴，中医学认为糖尿病临床以口渴多饮、善食而瘦、尿频、尿有甜味为主要特征，多由气阴两虚、饮食不节、复因情志失调、劳欲过度所致。按照中医传统诊治理论，其病机特点初以阴虚燥热、继则津耗气损、阴损及阳，常兼见燥热、阴虚、气虚、肾虚诸症。疾病发展的过程中会导致血瘀。从而出现心悸胸痛、下肢疼痛麻木等并发症的出现。祖国传统医学几千年的实践经验总结出了许多对于糖尿病有很好疗效的处方、经验方，为后代留下了丰硕的医学瑰宝。如上文所述西药的毒副作用日渐突现，人们开始把目光投向中草药、天然药物的研究。中药降血糖效果虽然较西药弱，但作用缓和而持久，且许多中药对血糖具有双向调节作用，一般不会引起低血糖；而且中药在改善症状和治疗并发症方面有明显优势，无明显毒副作用，起到标本兼治的功效。

作为治疗糖尿病的中药材种类繁多，我们充分发掘中国传统医学流传下来的珍宝。通过广泛搜集中药传统方、经验方，并经过精心细致的处方筛选最后确定了我们的研究方向。经相关信息的查询，专利号为92106161.7的“复方降糖胶囊的配制方法”，专利号为93100041.6的“松针降糖口服液”，专利号为96105259.7的“一种治疗糖尿病的药物”，专利号为97199360.2的“治疗糖尿病的药物组合物”，专利号为00124370.5的“一种治疗糖尿病的药物及其制备方法”，申请号为95103430.8的“一种抗糖尿病药物”，申请号为97120295.8的“一种治疗糖尿病的药剂、食品及制作方法”，申请号为02121181.7的“一种治疗糖尿病及胰岛素抵抗综合症的药物组合物”等许多专利中都用到上述三味药物中的一种、两种甚至三种。但是这些专利大多是大复方，其中也多是以原药材的粉末、粗提取物入药，工艺比较简单，有效成分的含量相对比较低。和现代医药对中药的现代化要求有一定的距离。我们从中药现代化、国际化的角度出发，通过中药的现代提取工艺提取有效成分含量很高的有效部位，优化组合成有效部位群作为入药的主要成分。以现代药理的实验研究作为支持研制了本品。经过相关信息的查询，国内外并没有医药企业或医药研究机构就黄芪、枸杞子和葛根提取有效部位黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮组成有效部位群，生产加工成为适宜的药物制剂用于糖尿病及其并发症的治疗。

发明内容：

本发明针对现有技术的不足，提供一种从中药材黄芪、枸杞子和葛根中提取的有效部位黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮以及将三味药物的有效部位组成有效部位群，以便使三种药物中的降低血糖成分发挥更为强大的治疗糖尿病的协同作用。

本发明的进一步目的在于提供一种将上述三种有效部位组合的有效部位群进行生产加工，将其作为降低血糖、调节内分泌及机体免疫功能的主治糖尿病及其并发症的药物及其制剂。

本发明提供的降低血糖、调节内分泌及机体免疫功能的药物的活性成分是来源于一定比例(此比例见于后文描述)的中药材黄芪、枸杞子和葛根中的有效部位黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮的组合物，即有效部位群。这三种有效部位，不论是植物提取物还是来源于化学合成，都可以用于本发明组合物的活性成分之中，其中有效部位总和的实际含量不低于总提取物的80％。

本发明的治疗糖尿病及其并发症的药物即是由上述的有效部位群以及生理学上可以接受的合适的赋形剂组成。本发明的剂型主要是药剂学上的口服制剂，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等以及胶囊剂、丸剂、微丸剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、口服液等，也可以是胃肠外给药剂型，如粉针剂剂、冻干粉针剂等。

本发明的组合物可以作为治疗糖尿病及其并发症的治疗药物以及上述病症急性期、急性期后的预后治疗、辅助治疗及长期治疗用药物，长期服用基本无毒副作用。

下面的详细描述将有助于进一步理解本发明。

除另有说明外，本说明书的部分术语的定义如下：

黄芪：或其原药材，是指豆科植物黄芪(Astragalus membranaceus[Fisch.]Bunge)的干燥根，或由豆科植物黄芪的干燥根制作的中药材饮片。黄芪原名黄耆，始载于《本经》，列为上品。其味甘，其性微温，无毒；自《神农本草经》记载：“补丈夫虚损，五劳羸瘦，止渴等”功效，历代医家均用之治“消渴”。本发明在使用时可以将其切片或粗粉以便于提取。

枸杞子：或其原药材，是指茄科植物枸杞子(Lycium barbarum L.[L.halimifoliumMill.])的成熟果实。枸杞入药始载于《本经》，列为上品。其甘平质润，能滋补肝肾，明目，强筋骨；主治肝肾阴虚，消渴等病证。《本草纲目》记载枸杞有“坚筋骨，......补精气诸不足，明目安神，令人长寿”等功效。

葛根：或其原药材，原名葛，是指豆科植物葛根(Pueraria lobata[wild.])的干燥根，或由豆科植物葛根的干燥根制作的中药材饮片。葛根始载于《本经》，列为中品。葛根味甘、辛，性平。自《神农本草经》记载：“葛根主消渴者，亦以燥令太过、降气迅速、故以饮多而渴不解以药治之，非特润燥，亦以升清。”葛根入脾胃经，具有解肌发表、开阳透疹、解热生津等作用。在本发明中可以将其切片或粗粉以便于提取。

黄芪多糖：是指从黄芪原药材中提取获得的多糖类物质组成的总多糖，并且其中多糖含量不低于总提取物的80％(w/w)。

枸杞多糖：是指从枸杞子原药材中提取获得的多糖类物质，并且其中枸杞多糖含量不低于总提取物的80％(w/w)。

葛根总黄酮：是指从葛根原药材中提取获得的黄酮类物质，并且其中总黄酮含量不低于总提取物的80％(w/w)。

有效部位群：在本发明中是指按照后文描述的比例范围，从中药材黄芪、枸杞和葛根中分别提取有效部位黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮后复合的组合物，该组合物中多糖类化合物和总黄酮的实际含量之和不低于总提取物的80％；还指从黄芪和枸杞子两味原药材的混合物中提取有效部位总多糖，再加入相应比例的有效部位葛根总黄酮而形成的组合物；此外，有效部位群还包括在上述总多糖中加入从葛根原药材中提取分离出来的葛根素或通过化学合成的葛根素，按照后文描述的比例范围组成的组合物。所有这些有效部位群和组合物中总多糖和总黄酮的实际含量之和也都不低于组合物总量的80％。

本发明组合物包括上述有效部位群和生理学上可以接受的赋形剂。由来源于特定“比例范围”内的黄芪、枸杞子和葛根原药材的有效部位黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮组成的有效部位群，三味药材的比例范围(w/w/w)在20∶5∶1至1∶1∶1之间，优选比例在10∶3∶1至6∶3∶2之间，最优比例为4∶2∶1。该有效部位群的制备是从中药材黄芪、枸杞子和葛根中提取黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮，经过分离纯化得到有效成分充分富集的有效部位，然后将所得的有效部位组合成有效部位群。该有效部位群也可以由以下途径获得：从原药材黄芪和枸杞子中提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖，其中用于提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖的原药材用量比例(w/w)在4∶1至1∶1之间，然后在总多糖中加入葛根素，而加入的葛根素与总多糖的比例(w/w)在1∶10至1∶50之间，其中用于提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖的原药材的优选用量比例(w/w)在10∶3至2∶1之间，而加入的葛根素与总多糖的优选比例(w/w)在1∶15至1∶30之间，其中用于提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖的原药材用量的最优比例(w/w)为2∶1，而加入的葛根素与总多糖的最优比例(w/w)为1∶20。

此外，上述的有效部位群既可以是来源于植物(中药材)提取，也可以部分来源于化学合成或半合成。其中用于提取或萃取用的溶剂可以是水、乙醇、乙酸乙酯，也可以是其他的有机溶剂。

本发明还提出由上述“有效部位群”和生理学上可以接受的赋形剂组成的药用组合物。在作成药物剂型的过程中也可以在此有效部位群中加入其他具有相同药用方向的有效成分、有效部位及化学合成品或者半合成品。这些药用组合物的剂型主要是药剂学上的口服制剂，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等，以及硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、丸剂、口服液等。

鉴于本发明组合物中含有总多糖，因而优选的胃肠外给药制剂为粉针剂或冻干粉针剂。

和现有技术相比，本发明具有以下特点：首先，从药物配伍方面来说，本品是在中医理论的指导下，对数以百计的药物进行筛选、优化组合，最终确定三味中药，充分体现了中医治疗“消渴”的特点：葛根生津止渴、黄芪益气升阳、枸杞滋补肝肾，既顾及消渴病之本——气虚阴亏，又针对消渴病之标——三多一少，三药配伍合用，共奏益气养阴、生津止渴之功效，对消渴病起到标本兼治的作用。本品充分体现了药物作用相辅相成的特点，同时也避免了大复方入药味数繁多的弊端；其次，本发明采用了现代中药的提取工艺将中药材提取精制，达到含量较高的有效部位，其中黄芪多糖≥80％；枸杞多糖≥80％；葛根总黄酮≥80％，有效部位群中总多糖和总黄酮的含量之和≥80％，各有效部位以及组合后的有效部位群均可以通过高效液相分析法、薄层分析法、紫外分析法等现代分析方法等进行可靠的定性定量分析检测，药物质量的可控性显著提高；再次，从药效方面来看，本品是将三味药材的有效部位按照合适的比例配比组合成有效部位群，以该有效部位群作为药物的主要成分，完全符合现代国际医药新的开发方向和天然植物药的发展方向。三味药物是从传统中药中筛选、优选出来的功效显著的三味药物的优化组合。三药全方配合，避免了单味药物疗效的片面性，大大增强了药物对血糖显著的协同调节作用，同时还具有对人体综合调理的功效，达到了降低血糖、调节内分泌及机体免疫功能的作用，是主治糖尿病及其并发症的新一代的天然药物。

附图说明：

图1是实施例1的工艺流程图；

图2是实施例2的工艺流程图；

图3是糖耐量实验结果；

图4是对四氧嘧啶高血糖小鼠的治疗作用的实验结果；

图5是对四氧嘧啶高血糖小鼠的预防作用的实验结果；

图6是对甘油三酯的影响的实验结果；

图7是对血清胆固醇的影响的实验结果；

图8是对动脉粥样硬化的影响的实验结果。

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但并不仅限于此。

具体实施例：

实施例1

取一定比例的黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮组合的有效部位群，干燥、粉碎、过80目筛，与微粉硅胶过80目筛混合均匀，以95％的乙醇制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即可。

处方组成：(1000)粒    黄芪多糖    50g

                      枸杞多糖      75g

                      葛根总黄酮    25g

                      微粉硅胶      75g

其工艺流程见说明书附图1。

实施例2

取一定比例的黄芪多糖、枸杞多糖和葛根素组合的有效部位群，干燥、粉碎、过80目筛，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以5％PVP制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。

处方组成：(1000)粒    黄芪多糖      25g

                      枸杞多糖      75g

                      葛根素        5g

                      羧甲基淀粉钠  5g

                      微晶纤维素    48g

                      硬脂酸镁      2g

其工艺流程见说明书附图2。

下面用现代药理实验结果阐明其药效作用：

一、糖耐量实验：

实验方法：

取昆明种小白鼠40只，随机分为3组(降糖I组、降糖II组、生理盐水组)，每组10只，实验前小鼠均禁食10小时后灌胃给药，对照组给以生理盐水。半小时后，每只小鼠灌胃给以葡萄糖溶液2.5g/kg，分别于给药前、给葡萄糖溶液前及给葡萄糖溶液后30`、60`、120`、180`从小鼠眼眶静脉取血，测定血中葡萄糖含量。作组间对照。

实验结果：

本品具有显著抑制葡萄糖负荷小鼠血糖水平。实验结果详见说明书附图3。

二、对四氧嘧啶高血糖小鼠的治疗作用：

实验方法：

取雄性昆明种小鼠，尾静脉注射四氧嘧啶60mg/kg，72小时后眼眶取血测血糖，取造模成功的小鼠随机分为4组(降糖I组、降糖II组、生理盐水组、苯乙双胍组)，给药组连续3天给药、对照组给予生理盐水，末次给药后禁食3小时眼眶取血测血糖，以自身前后对照及组间对照进行t检验。实验结果以x±sd表示。

实验结果：

本品可显著降低四氧嘧啶小鼠模型血糖的水平。

实验结果详见图4，注：与生理盐水组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

三、对四氧嘧啶高血糖小鼠的预防作用：

实验方法：

取雄性昆明种小白鼠50只，随机分为4组(降糖I组、降糖II组、生理盐水组、格列齐特组)，每组10只，实验前给药组预防灌胃给药3天，对照组给以生理盐水。术次给药后2小时，尾静脉注射四氧嘧啶60mg/kg，72小时后取血测血糖。作组间对照。实验结果以x±sd表示。

实验结果：

本品预防给药可以预防四氧嘧啶所致小鼠高血糖的发生。

实验结果详见图5，注：与生理盐水组比较^**P＜0.01。

四、对实验性高脂血症家兔血脂及动脉粥样硬化形成的影响：

实验方法：

取基础饲料稳定2周的家兔。按体重随机分为3组(生理盐水组、降糖组、脂必妥组)，每组动物在给予基础饲料的同时，灌胃给以胆固醇0.2g/kg，一日一次，给药组每天给药一次，对照组给予生理盐水，连续8周，于造模后2、4、6、8周由耳静脉取血，3000rpm离心，分离血清备测，8周后动物处死，取出主动脉被侧面纵行切开，以10％福尔马林固定24小时，以苏丹III染色30min。进行主动脉斑块的分级以及斑块面积的测算。实验结果以x±sd表示。

实验结果：

本品连续给药，可以降低高脂血症家兔血清胆固醇及甘油三酯水平，显著抑制动脉粥样硬化的发生。提示本品具有调节脂质代谢、预防和治疗糖尿病并发脂质代谢异常的作用。

对甘油三酯的影响的实验结果详见图6，注：与生理盐水组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；

对血清胆固醇的影响的实验结果详见图7，注：与生理盐水组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；

对动脉粥样硬化的影响的实验结果详见图8，注：与生理盐水组比较^**P＜0.01。

Claims (14)

1.一种主要用于治疗糖尿病及其并发症的组合物，其特征在于包括从中药材黄芪、枸杞子和葛根中提取的具有降低血糖、调节内分泌及机体免疫功能的有效部位组成有效部位群，及生理学上可接受的药用赋形剂，其中“有效部位群”为：

(1)从一定比例的黄芪和枸杞子两味原药材的混合物中提取总多糖即黄芪多糖和枸杞多糖，然后再加入从相应比例的葛根原药材中提取的葛根总黄酮而形成的组合物。

(2)从一定比例的上述三味原药材分别提取黄芪多糖、枸杞多糖以及葛根总黄酮后再复合组成的组合物；

(3)由黄芪多糖、枸杞多糖和葛根素按照一定比例组成的组合物。

2.根据权利要求1的组合物，其特征在于有效部位群所含多糖类化合物和黄酮类化合物的实际含量之和不低于总提取物的80％。

3.根据权利要求1的组合物，其特征在于该有效部位群是从黄芪、枸杞子和葛根三味原药材中提取的黄芪多糖、枸杞多糖和葛根总黄酮的组合物。

4.根据权利要求3的组合物，其特征在于用于提取有效部位的黄芪、枸杞子和葛根三味原药材的用量比例(w/w/w)在20∶5∶1至1∶1∶1之间。

5.根据权利要求4的组合物，其特征在于用于提取有效部位的黄芪、枸杞子和葛根三味原药材的用量比例(w/w/w)在10∶3∶1至6∶3∶2之间。

6.根据权利要求5的组合物，其特征在于用于提取有效部位的黄芪、枸杞子和葛根三味原药材的用量比例(w/w/w)为4∶2∶1。

7.根据权利要求1的组合物，其特征在于该有效部位群也可以由黄芪多糖、枸杞多糖和葛根素按照一定比例组成的组合物。

8.根据权利要求7的组合物，其特征在于用于提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖的原药材用量比例(w/w)在4∶1至1∶1之间，而加入的葛根素与提取物总量的比例(w/w)在1∶10至1∶50之间。

9.根据权利要求8的组合物，其特征在于用于提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖的原药材用量比例(w/w)在10∶3至2∶1之间，而加入的葛根素与提取物总量的比例(w/w)在1∶15至1∶30之间。

10.根据权利要求9的组合物，其特征在于用于提取有效部位黄芪多糖和枸杞多糖的原药材用量比例(w/w)2∶1，而加入的葛根素与提取物总量的比例(w/w)为1∶20。

11.根据权利要求1的组合物，其特征在于在制备降低血糖、调节内分泌及机体免疫功能的药物中的应用。

12.根据权利要求1的组合物，其特征在于在该有效部位群中加入适宜的药用赋形剂，制备成适合的剂型。

13.根据权利要求12的组合物，其特征在于也包括在该有效部位群中加入其他中药、天然植物药的有效成分、有效部位和化学合成品或者半合成品制作成适宜的剂型。

14.根据权利要求12的组合物的剂型，其特征在于以口服制剂为主，也包括胃肠外给药剂型，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、口服液、粉针剂、冻干粉针剂等。

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