CN1425441A - 一种治疗慢性阻塞性肺病的复方薤白制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗慢性阻塞性肺病的复方薤白制剂，它是由薤白、瓜蒌皮、姜半夏、黄连、枳实、桂枝、白术、人参、甘草等中草药组成，其制备方法是将处方中的原料药粉碎，用乙醇提取，减压回收乙醇，浓缩液加适量辅料，真空干燥，得干浸膏，干浸膏粉碎，加适量辅料，制成片剂、胶囊、滴丸和微丸。该复方薤白制剂具有显著的止咳化痰、平喘作用，对慢阻肺患者有明显的抗菌消炎，解痉平喘，改善肺通气功能，降低肺动脉压等作用，是COPD急性发作期患者和COPD迁延期和慢性期患者十分理想的治疗药物。
Description
一、技术领域
本发明涉及中药领域，具体地说是涉及用中草药为原料而制备的一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的复方制剂及制备方法。
二、背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD，简称慢阻肺)，是一组气道阻塞、通气功能障碍的慢性呼吸系疾病。包括慢性支气管炎和肺气肿等疾病。后期常并发肺心病，严重地危害人民健康，其致残率和死亡率都很高，受到了医学界的普遍重视。我国慢性支气管炎约占15岁以上人群的3％，而且80％肺动脉高压患者源于慢性支气管炎，是常见难治性疾病之一。我国早在70年代初就重视慢支的防治，做了大量研究和临床工作，然而迄今在治疗上尚缺乏一致的认识和有效的方法。据近十年的国内外资料提示，防治COPD的重点在于阻止症状的发展和疾病反复发作、加重，改善和提高生活质量，阻断其向肺心病演变。
COPD患者因反复发作，长期服用抗生素及激素，易产生耐药性和依赖性。中药治疗COPD近年来，许多学者根据本病咳、痰、喘等主要症状，隶属中医的咳嗽、哮证、喘病、痰饮、肺胀等范畴，治疗多宗宣肺止咳，清热化痰，泻肺逐饮，益气养阴等方法。在肺动脉高压的中药实验和临床研究方面，涌现了较为有前途的中药，赤芍、川芎嗪、丹参、当归、前胡、石菖蒲、薤白等。这些研究成果对慢阻肺及肺动脉高压的现代防治起到了积极推动作用，但由于疗效缺乏综合判断，单味药研究，未有通阳宣痹法及辛开苦泄药物治疗COPD的研究。近年来，对COPD中医“证”的研究临床以痰热证为多见，但目前中医药治疗在止咳化痰、解痉平喘、抗菌消炎等疗效方面还不够理想。
三、发明内容
1、发明目的
本发明目的是采用通阳宣痹法及辛开苦泄药物相结合，提供一种具有止咳、化痰、平喘等显著功效，对COPD患者有明显的抗菌消炎、解痉平喘、改善肺通气功能、降低肺动脉压等作用。该药不仅适用于COPD急性发作期患者，亦可用于COPD迁延期和慢性期长期治疗的纯天然中药制剂。
2、技术方案
(1)原料药组成及重量配比
一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的复方薤白制剂，其特征是它的原料药组成及重量配比如下：
痰热证：薤白 6-11g 瓜蒌皮 6-11g 姜半夏 3-8g 黄连 2.5-5g 枳实 3-9g
虚实兼夹证：枳实 5-12g 桂枝 3-6g 人参 3-6g 白术 6-12g 薤白 6-11g瓜蒌皮 6-11g 姜半夏 3-8g 甘草 3-6g
(2)方解
方中薤白辛、苦、温，通阳理气，宣痹豁痰，《金匮要略》有“薤白捣汁灌鼻中”救卒死记载，可谓是心肺复苏术较早的药物。《本草备要》谓薤白能“利窍，治肺气喘急”，其机理《长沙药解》认为“肺病则逆，浊气不降，故胸膈痹塞；薤白，辛温通畅，善散壅滞”。《本草求真》谓“薤，味辛则散，味苦则降，体滑则通……喘急可止”。瓜蒌性寒，味苦，蒌仁滑润，寒可荡热，滑可涤垢，苦能下气，开胸中痰结，荡垢涤痰，故《药品化义》日：“利热痰老痰”。姜半夏辛温，逐痰降逆，消痞散结，《别录》称“消心腹胸膈痰热满结，咳嗽上气”。生姜开痰结，止上逆，搜痰剔络。三药共为主药，合之为瓜蒌薤白半夏汤意。黄连清热，合瓜蒌、姜半夏为小陷胸汤意，加强清肺泄热，开结涤痰之功。全方具有通阳宣痹，辛开苦泄，清热涤痰，止咳平喘的作用。痰湿邪浊，结于胸胁，肺脾两虚，以枳实、薤白、厚朴、瓜蒌、桂枝通阳泄浊，人参、白术、甘草补虚驱邪。
我们采用通阳宣痹和清热化痰的新方法，根据COPD患者的症状分为痰湿证、痰热证和虚实兼夹证的不同，在原料药的配制上也有差异。在COPD患者中痰热证占多数。故在通阳宣痹法中加入清热化痰的原料药治疗痰热证患者；在通阳宣痹法中加入补虚驱邪的原料药治疗虚实兼夹证患者。
一种治疗慢阻肺的复方薤白制剂的制备方法，其特征是它的步骤为：
①按处方称取原料药，粉碎成粗粉(20-60目)；
②用50％--95％的乙醇，用量为原料药总量的5-15倍，回流提取1-3次，回流时间为1-3小时，得乙醇提取液；
③合并乙醇提取9液，减压回收乙醇(温度40-80℃)，得浓缩液；
④浓缩液加适量辅料A，真空干燥(温度40-80℃)，得干浸膏；
⑤干浸膏粉碎，加适量辅料B，制成片剂、胶囊、滴丸和微丸。
上述步骤中的辅料A为糊精；辅料B为硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG6000或PEG4000)、微晶纤维素。3、有益效果
本发明复方薤白制剂与现有中药相比，具有显著的止咳化痰、平喘作用，对慢阻肺患者有明显的抗菌消炎，解痉平喘，改善肺通气功能，降低肺动脉压等作用，动物实验也提示有明显镇咳、祛痰作用，对常压缺氧引起的大鼠肺动脉高压有明显的降压作用。复方薤白制剂不仅适用于COPD急性发作期患者，亦可用于COPD迁延期和慢性期长期治疗服用，而且复方薤白制剂的制备工艺较为先进，有胶囊、滴丸、微丸和片剂等多种剂型，服用方便。以下可以结合实施例和动物试验及临床试验进一步说明本发明的有益效果。
四 具体实施方式实施例1：复方薤白滴丸的制备
薤白9g 瓜蒌皮9g 姜半夏6g 黄连3g 枳实9g，将以上五味药粉碎成粗粉(60目)，加90％乙醇提取3次，每次1小时，每次加90％乙醇160ml，合并乙醇提取液，过滤，将滤液减压回收乙醇，并适当浓缩，得浓缩液；浓缩液在40-80℃下真空干燥，得干浸膏，将干浸膏粉碎成细粉，加入熔融的PEG6000(干浸膏细粉∶PEG6000＝3∶7-9)，拌匀，密闭并保温在50-90℃，滴入甲基硅油(5-18)℃中，去除冷却液，即得。实施例2：复方薤白片剂的制备
枳实10g 桂枝5g 人参5g 白术9g 薤白11g 瓜蒌皮11g 姜半夏8g 甘草3g，以上八味药碎成粗粉(20目)，加90％乙醇提取2次，每次1.5小时，每次加90％乙醇400ml，合并乙醇提取液，过滤，滤液在40-80℃下减压回收乙醇，并适当浓缩，得浓缩液；浓缩液加适量糊精，40-80℃真空干燥，得干浸膏，将干浸膏粉碎成颗粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例3：复方薤白胶囊的制备
薤白10g 瓜蒌皮8g 姜半夏7g 黄连4g 枳实7g，以上五味药碎成粗粉(40目)，加60％乙醇提取2次，每次1小时，每次加60％乙醇170ml，合并乙醇提取液，过滤，滤液在40-80℃下减压回收乙醇，并适当浓缩，得浓缩液；浓缩液加适量糊精，40-80℃真空干燥，得干浸膏，将干浸膏粉碎，装胶囊即得。实施例4：复方薤白微丸的制备
枳实9g 桂枝3g 人参3g 白术10g 薤白10g 瓜蒌皮10g 姜半夏6g 甘草4g，以上八味药碎成粗粉(20目)，加90％乙醇提取3次，每次1小时，每次加90％乙醇250ml，合并乙醇提取液，过滤，滤液在40-80℃下减压回收乙醇，并适当浓缩，得浓缩液；浓缩液加适量糊精，40-80℃真空干燥，得干浸膏，将干浸膏粉碎，制丸，即得。实施例5：药效学动物实验1 平喘实验1.1 材料与方法1.1.1 实验动物：健康豚鼠10只，雌雄各半，体重238±11g，由南京中医药大学实验动物中心提供。1.1.2 实验药品及器材：复方薤白滴丸，每粒25mg，由江苏省中医院制剂部生产。氯化乙酰胆碱，盐酸组织胺，分析天秤。超声雾化器，秒表。1.1.3 实验方法及步骤
采用喷雾致喘法。用以上豚鼠10只，编号后，先用生理盐水灌胃，剂量为65ml/100g体重，灌胃1小时后，置闭密玻璃罩内，用超声雾化器喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％盐酸组织胺等量混合液15秒，观察5分钟，测定引喘期(从喷雾开始至豚鼠喘倒的时间)。24小时后，再用复方薤白滴丸灌胃给药，剂量为0.65ml/100g体重，1小时后重测引喘期。1.2 结果
对实验性豚鼠的平喘作用，见表1。
表1 用药前后的豚鼠引喘期(
x±SD)
动物数 用药前(min) 用药后(min)
10 1.25±0.08 2.30±0.64*
与用药前相比*P＜0.01
由表1可以看出，复方薤白滴丸使豚鼠引喘期明显延长，经统计学处理，前后自身对照差异有显著性(P＜0.01)。2、祛痰试验2.1 材料与方法2.1.1 实验动物：昆明系雄性小白鼠30只，体重21±1g，由南京中医药大学实验动物中心提供。2.1.2 实验药品及器材：复方薤白滴丸，每粒25mg，由江苏省中医院制剂部制备。氯化铵，酚红，氢氧化钠，722光栅分光光度计，手术器械。2.1.3 实验方法与步骤
采用气管酚红法。用以上小白鼠随机分为3组：观察组(复方薤白滴丸)、标准对照组(10％氯化铵溶液)、空白对照组(生理盐水)，每组10只。灌胃给药剂量，复方薤白滴丸0.108g/10g体重，氯化铵0.01g/10g体重，生理盐水0.65ml/10g体重。30分钟后，腹腔注射酚红溶液0.2ml(5mg)10g体重，注射酚红后半小时，处死动物，剥离气管周围组织，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，用722型光栅分光光度计(波长456nm)测OD值。用酚红作一标曲线，根据曲线计算酚红含量(μg/ml)。2.2 结果
复方薤白滴丸对小鼠气管段酚红排泌作用，其结果，见表2。
表2 复方薤白滴丸对小鼠气管段酚红排泌量的影响(
x±SD)
给药剂量 给药 气管酚红排泌量组 别 动物数
(g/10g) 途径 (μg/ml)观察组 0.108g 10 iq 2.2±1.57*△标准对照组 0.01g 10 iq 1.09±0.33*空白对照组 0.13ml 10 iq 0.58±0.05
与空白对照组相比 *P＜0.01
与标准对照组比△P＜0.05
由上表可见，复方薤白滴丸及氯化铵都具有效强的促使酚红从小鼠呼吸道排泌(即祛痰)作用，而复方薤白滴丸较10％氯化铵溶液祛痰作用为优，有显著性差异(P＜0.05)。2、镇咳试验2.1 复方薤白滴丸对ICR系小白鼠镇咳试验2.1.1 材料与方法
(1)实验动物：ICR系雄性小白鼠30只，体重21±1g，由南京中医药大学实验动物中心提供。
(2)实验药品及器材：复方薤白滴丸，每粒25mg，由江苏省中医院制剂部制备。磷酸可待因片，25％氨水，超声雾化器，秒表。2.1.2 实验方法及步聚
采用氨水喷雾法。用以上小鼠随机分为3组：观察组(复方薤白滴丸)、空白对照组(生理盐水)、标准对照组(0.25％可待因溶液)。灌胃给药剂量：复方薤白滴丸0.108％/10g体重，可等因0.3mg/10g，生理盐水0.12ml/10g。给药1小时后依次取出各组鼠一只放入容积为4L的密闭的玻璃罩内，喷入25％氨水，10秒钟后，记录小鼠咳嗽潜伏期(喷雾开始至小鼠开始咳嗽)。2.1.3 结果复方薤白滴丸对实验性小白鼠咳嗽潜伏期的影响，结果见表3。表3 复方薤白滴丸对实验性小白鼠的镇咳作用(X±SD)
剂 量 动物数 咳嗽潜伏期组别 给药途径
(g/10g) (n) (秒)观察组 0.108g/10g 10 iq 71.9±12.1标准对照组 0.3mg/10g 10 iq 64.2±13.1空白对照组 0.12ml/10g 10 iq 46/1±9.9
与空白对照组相比 *P＜0.01
由上表可见，复方薤白滴丸及可待因能使小鼠咳嗽潜伏期明显延长，较生理盐水皆具有非常显著性差异(P＜0.01)，而复方薤白滴丸组虽较可待因组的咳嗽潜伏期略长，但无显著性差异(P＞0.05)。3.2 复方薤白滴丸对豚鼠的镇咳试验3.2.1 材料与方法
(1)实验动物：健康豚鼠24只，雌雄各半，体重为238±12g，由南京医科大学实验动物中心提供。
(2)实验药品及器材：复方薤白滴丸(同前)。可待因。枸橼酸，超声雾化器，秒表。
(3)实验方法及步骤
采用枸橼酸喷雾引咳法。以上豚鼠随机分为三组：观察组(复方薤白滴丸)、标准对照组(75mg％可待因溶液)、空白对照组(生理盐水)。灌胃给药剂量：复方薤白滴丸1.08g/100g体重，可待因为0.5mg/100g体重，生理盐水0.65ml/100g体重。灌胃给药1小时后，超声雾化喷入17.5％枸橼酸溶液，喷雾10秒钟，记录豚鼠咳嗽潜伏期(从喷雾开始到第一次咳嗽的时间)。按上法用恒压喷入17.5&枸橼酸喷雾1分钟，记录5分钟内豚鼠咳嗽次数。3.2.2 结果
复方薤白滴丸对豚鼠咳嗽潜伏期及咳嗽次数的影响，结果见表4。
表4 复方薤白滴丸对豚鼠的镇咳作用(
x±SD)
给药剂量组 别 动物数 给药途径 咳嗽潜伏期 咳嗽次数/5min
(g/100g) (n) (S)观察组 1.2g 8 iq 210.25±60.16* 5.8±2.1*标准对照组 0.5mg 8 iq 172.25±58.17* 7.4±4.3空白对照组 0.65ml 8 iq 71.87±31.25 14.3±6.9
与空白对照组相比 *P＜0.01
由上表可见，复方薤白滴丸及可待因皆能使豚鼠咳嗽潜伏期明显延长，较生理盐水组有非常显著性差异(P＜0.01)，并且使豚鼠在5分钟内的咳嗽次数明显说减少，较生理盐水组有显著性差异(P＜0.01)，而复方薤白滴丸与可待因相比，咳嗽潜伏期及5分钟内的咳嗽次数皆没有显著性差异(P＞0.05)。实施例6：复方薤白胶囊临床试验
复方薤白胶囊治疗慢阻肺及肺动脉高压痰热证56例，与对照组比较，对咳痰、喘息及哮鸣音等症状和体征有显著性差异，P＜0.05，总有效率91.7％。并有明显改善肺通气功能和降低肺动脉压作用。
病例：王某，男，65岁，退休工人，1994年11月6日初诊，咳喘，咯痰反复20年，加重1个月，拟为慢性支气管炎，肺气肿、肺心病，咳喘诸症值冬、春季易发。近3年来，发作无规律，盛夏凉秋亦作。1个月前受凉而致，病情加重，经当地医院治疗症情迁延不愈。刻诊：咳嗽昼重夜轻，气喘，心慌，咯痰白粘量多，时胁胀胸满，脘痞纳逊，舌质淡紫，苔薄白腻，脉细弦滑。查：轮椅推入，口唇紫钳(+)，颈静脉充盈，桶状胸，两肺可闻及干罗音(++)，心率110次/分，律齐，下肢浮肿(+)，治宜辛开痹结，拟方复方薤白胶囊(350mg/粒)4粒，每日3次。3天后咳嗽、气喘症状明显减轻，痰量减少。药进一周后复诊，已不需人携扶，咳喘有减，
复方薤白胶囊治疗慢性支气管炎迁延期虚实兼夹证50例患者，结果显示治疗组在咳嗽、咯痰、哮呜音显控率分别为80％，83.3％，76.7％，显著高于金匮肾气丸对照组(P＜0.05-0.01)。肺功能用力肺活量(FVC)，第一秒用力呼气量(FEV1)，最大呼气中期流速(MMEF)，最大通气量(MBC)，50％肺量位流速(V50)，25％肺量位流速(V25)治疗前后有显著性差异(P＜0.05-0.01)。并有减少感冒及发作次数，降价过氧化脂质，提高超氧化酶和免疫球蛋白等作用。均取得了较好的临床疗效。
病例：孙某，女，20岁，2000年10月22日初诊。幼年患哮喘，近3年每到秋冬气候变化易发作，半月前突然喘促痰呜，胸胁满闷，端坐不能平卧，即入住某医院，经甲氨茶碱、美喘清、强的松和抗生素，及中药麻杏石甘汤等，病情稍缓而未愈，遂来我院就诊。患者咳嗽气喘，动则为甚，喉间痰鸣，咯吐黄粘痰，胸闷如窒，晚上虽能平卧，但凌晨常喘迫起坐2-3小时。查：紫绀(+)，两肺满布哮鸣音(+++)，心率92次/分，肺功能FEV11.2L/s，FEV1/FVC37％。治拟辛开痰结，佐以补虚。复方薤白皎囊4粒，每日3次，晚临睡前加服4粒。观察2天，夜间喘息明显减轻，两肺哮鸣音(++)。10天后，患者已能自己来院就诊，查：紫绀(-)，两肺未闻及哮鸣音(-)，肺功能FEV12.2L/s，FEV1/FVC75％。
Claims (4)
1 一种治疗慢性阻塞性肺病的复方薤白制剂，其特征是由下列原料药和重量配比制成：薤白 6-11g 瓜蒌皮 6-11g 姜半夏 3-8g 黄连 2.5-5g 枳实 3-9g。
2 根据权利要求1所述的复方薤白制剂，其中所述的原料药还有：枳实5-12g桂枝 3-6g 人参 3-6g 白术 6-12g 甘草 3-6g。
3 根据权利要求所述的复方薤白制剂的制备方法，其特征是它的步骤为：
①按处方称取原料药粉碎成粗粉(20-60目)；
②用50％--95％的乙醇，用量为原料药总量的5-15倍，回流提取1-3次，回流时间为1-3小时，得乙醇提取液；
③合并乙醇提取液，减压回收乙醇(温度40-80℃)，得浓缩液；
④浓缩液加适量辅料A，真空干燥(温度40-80℃)，得干浸膏；
⑤干浸膏粉碎，加适量辅料B，制成片剂、胶囊、滴丸和微丸。
4 根据权利要求3所述的复方薤白制剂的制备方法，其特征是所述的辅料A为糊精；辅料B为硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG6000或PEG4000)、微晶纤维素。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20090313 Address after: Nanping Street in Yunnan city of Kunming province No. 88 Century Square C1 building 19 floor F block Patentee after: YUNNAN YONGZITANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: No. 155, Hanzhoung Road, Nanjing, Jiangsu Patentee before: Affiliated Hospital of Nanjing University of traditional Chinese Medicine |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: YUNNAN PROV YONGZITANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NANJING TRADITIONAL CHINESE MEDICINE UNIV. AFFILIATED HOSPITAL Effective date: 20090313 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160415 Address after: 210029 No. 155, Hanzhoung Road, Nanjing, Jiangsu Patentee after: Affiliated Hospital of Nanjing University of traditional Chinese Medicine Address before: Nanping Street 650021 Yunnan city of Kunming province No. 88 Century Square C1 building 19 floor F block Patentee before: YUNNAN YONGZITANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20041229 |
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| CX01 | Expiry of patent term |