CN101023982B

CN101023982B - 一种治疗骨质疏松症的药物组合物

Info

Publication number: CN101023982B
Application number: CN2006100383930A
Authority: CN
Inventors: 韦英杰; 舒斌; 石金城
Original assignee: Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co Ltd
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2011-04-06
Anticipated expiration: 2026-02-21
Also published as: CN101023982A

Abstract

本发明是在传统中医药理论的基础上，运用现代医药理论，开发的一种组方精简，有效成分明确，质量可控，安全有效的淫羊藿和丹参的药物组合物及其在制成治疗骨质疏松症的药中的应用。该药物组合物中淫羊藿与丹参的重量比值为1∶0.1～10。该组合物的提取物中主要活性成分为淫羊藿黄酮类化合物，丹参二萜醌类及丹参酚酸类化合物，且这三类活性成分即淫羊藿总黄酮、丹参总酮及丹参总酚酸的含量总和不得低于提取物总重量的50％。该组合物的提取物能有效防止维甲酸所致大鼠骨密度降低，同时具有显著的活血化瘀作用，可用于制成防治骨质疏松症的药物。

Description

一种治疗骨质疏松症的药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种治疗骨质疏松症的药物组合物，具体指淫羊藿和丹参的药物组合物及其医药用途。该组合物的提取物中活性成分为淫羊藿黄酮类化合物，丹参二萜醌类(丹参总酮)及丹参酚酸类化合物(丹参总酚酸)，且这三类活性成分即淫羊藿总黄酮、丹参总酮及丹参总酚酸的含量总和不得低于提取物总重量的50％。该药物组合物可用于制成治疗骨质疏松症的药物。

背景技术：

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织显微结构异常和骨折危险性增加为特征的一类疾病，常见于老年人特别是绝经后妇女，其发病率高，危害大。据统计，1997年中国骨质疏松症的患者人数为8390万人，发病率占全国总人数的6.6％，到2010年约为1140万人，占8.2％，每年因骨质疏松症而并发骨折人数的百分率将在两位数以上。目前，对该病的治疗西药主要有雌激素、钙剂、降钙素、双磷酸盐及氟制剂等，这些药物常常价格昂贵，长期使用疗效不满意，副作用大。因此，人们已逐渐把目光转向中医药在治疗骨质疏松方面的发掘与研究上。

骨质疏松症属于祖国医学“骨痹”“骨痿”等范畴，系因年老体弱，脏腑虚衰，或精血不足，耗损正气，气血两虚，不能濡养筋骨而酿成本病。故肾虚与精血不足为本病之特点。本病的中药治疗重在整体调节，主要以补肾益精药为主，并随症辅以活血化瘀、益气养血、强筋壮骨等药，作用持久、副反应小，可长期使用。传统中成药如骨松宝片、骨松康合剂、骨愈灵胶囊、六味壮骨颗粒、肾骨散、仙灵骨葆等，这些药剂中有些剂型不便携带或不便服用，有些则药味多，有效成分含量少，质控标准低，在大量临床病例治疗中难以取得满意的疗效。现代中药如续断总皂苷(即将上市)、淫羊藿总黄酮(正在临床)等有效成分明确、药效确切、质量可控，但作用单一，未能体现中医整体调节的理念，因此在传统中医药理论的基础上，运用现代医药理论，开发一种有效成分明确，疗效确切，质量可控的骨质疏松症用药具有重要意义。

发明内容：

本发明的目的在于克服上述西药现有技术及现有中成药的不足，在传统中医药理论的基础上，运用现代医药理论，开发一种组方精简，有效成分含量高，质量可控，安全有效的淫羊藿和丹参的药物组合物。

本发明的另一目的在于该药物组合物可用于制成治疗骨质疏松症的药中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

本发明的药物组合物由淫羊藿和丹参组成。淫羊藿与丹参的重量比值为1∶0.1～10，其最佳重量比值为1∶0.2～5。同时该药物组合物的提取物中活性成分为淫羊藿黄酮类化合物，丹参二萜醌类及丹参酚酸类化合物，且这三类活性成分即淫羊藿总黄酮、丹参总酮及丹参总酚酸的含量总和不得低于提取物总重量的50％。

我们的组方依据是在传统中医药理论基础上，结合现代研究结果，将淫羊藿和丹参有机的组合，可开发成一种有效成分含量高，质量可控，安全有效，且能长期服用的治疗骨质疏松症中药新药。

淫羊藿为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim.、箭叶淫羊藿Epimedium sagittatum(Sieb.et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿Epimediumpubescens Maxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T.S.Ying或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai.的干燥地上部分。具补肾阳，强筋骨，祛风湿之功效。临床用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛等症。补肾壮骨是淫羊藿的传统功效。现代研究表明，淫羊藿尚在心血管系统、中枢神经系统、血液系统、免疫系统、抗炎、抗骨质疏松、抗衰老、抗肿瘤等方面具有重要的药理活性。淫羊藿总黄酮是主要活性成分，具促进成骨细胞增殖及分化成熟的作用；可降低维A酸致骨质疏松症模型大鼠的血清碱性磷酸酶(s-ALP)与热不稳定性碱性磷酸酶(HIS-s-ALP)，提高股骨Ca、P含量；可增加血清钙(s-Ca)含量，提高股骨和胫骨的骨表观线密度(W/L)、表观面密度(W/LD)以及股骨骨重(W)和基质表观面密度(Wmatrix/LD)。

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根。具祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。古有“一味丹参，功同四物”之说，丹参可用于月经不调、经闭痛经、瘕积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠、肝脾肿大、心绞痛等。自20世纪30年代以来，国内外学者对丹参进行了大量研究，表明丹参对心脑血管系统、消化系统、呼吸系统、中枢神经系统、免疫系统等均有保护作用，此外，丹参尚具促进骨折愈合，抑制骨丢失的作用。丹参二萜醌类及丹参酚酸类成分是丹参中主要活性成分，具有止痛抗炎、抗氧化、改善微循环、抗血小板聚集、血栓形成、抑菌和抑制骨丢失等药理作用。

综上，淫羊藿长于补肾壮骨；丹参长于活血祛瘀止痛，又兼具促骨愈合，抑骨丢失之功效。将淫羊藿与丹参进行组方，丹参既能协同淫羊藿发挥强筋骨之功效，又能补充其活血化瘀之不足，通过活血作用，进一步改善骨的营养供给，促骨生长。这与传统中医用药理念相一致。根据现代研究，淫羊藿尚能抗高血压，抗肿瘤，治疗心血管等疾病；丹参能保肝脏、抗肿瘤，治疗冠心病、心绞痛等疾病，二者合用，不仅协同互补的充分发挥治疗骨质疏松症的作用，亦对冠心病、心绞痛、高血压等常见病有一定治疗作用，更不会有肝毒性。淫羊藿与丹参的这种优势互补的组合，确保了本药的安全有效，这也正是骨质疏松症治疗所期盼的药物。

本发明具有补肾壮骨，活血化瘀止痛之功效，可用于制成治疗骨质疏松症的药物。

本发明的药效学研究如下：

实验1.对维甲酸(Retinoic Acid，RA)致大鼠骨质疏松的防治作用

雄性3月龄大鼠55只，随机分为空白对照组(10只)，阴性对照组(15只)，阳性对照组(15只)以及药物组合物组(15只)。各药均用0.8％CMC-Na混悬液配制成相应浓度，给予大鼠灌胃。除空白组外，其余各组动物每日给予维甲酸混悬液80mg/kg造模型，同时空白对照组灌胃相应体积0.8％CMC-Na混悬液，阳性对照组给予龙牡壮骨冲剂4g/kg，给药组给予药物组合物的提取物(淫羊藿总黄酮+丹参总酚酸+丹参总酮)350mg/kg。14天后停止给予维甲酸，阴性对照组改为每日给予相应体积0.8％CMC-Na混悬液，其余操作不变，至28天末次给药后各组动物禁食，16小时后(29天)处死大鼠，取股骨，供骨密度(BMD)测定用。用药组与空白对照组的骨密度值统计比较，采用组间t检验。结果见表1。

表1.对维甲酸所致大鼠骨密度(BMD)降低的影响(n＝10)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与阴性对照组比较

维甲酸(RA)具有肝损伤作用，长期使用可引起骨钙丢失，表现为骨密度降低。骨密度是评价骨质疏松和药物疗效的重要指标，由表1可见，本药物组合物的提取物每日给予大鼠灌胃均可有效防止维甲酸所致骨密度降低。

实验2.对小鼠皮下血肿吸收的促进作用

本实验采用给小鼠颈部皮下注射定量自身血液，造成皮下血肿模型，通过称量血肿块的重量来判断血肿的消除吸收情况，从而反映药物的活血化瘀作用。取昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重20±2g。按性别体重随机分3组，每组10只，分别为空白对照组(0.8％CMC-Na混悬液)、阳性药对照组(复方丹参滴丸3粒/kg)、给药组(药物组合物的提取物470mg/kg)。实验前先造成自身血肿模型，即分别自眼眶取血，滴入事先加有0.1ml CaCl₂溶液(每ml含青霉素10万单位的0.1M CaCl₂溶液)的小试管中至0.5ml刻度，振摇均匀，迅速用注射器抽取后自皮下给予小鼠注射，形成皮下血肿。造成模型后第二天开始给药，各药均用0.8％CMC-Na混悬液配制成相应浓度，给予小鼠灌胃。给药7天，于末次给药1小时后将小鼠颈椎脱位处死，将小鼠颈背处皮下的残留血肿块分离出来，用电子称称重，根据残留血肿块重量来反映药物活血化瘀作用，用药组与空白对照组统计比较，采用组间t检验。结果见表2。

表2.对小鼠皮下血肿吸收情况的影响(n＝10)

^**P＜0.01，与空白对照组比较

骨质疏松症的骨与关节疼痛症状与血瘀有着密切的关系。由表2可见，本活性组合物可显著降低小鼠实验性皮下血肿重量，效果与复方丹参滴丸相当，具有明显活血化瘀功效，对骨质疏松症的防治有很好的辅助作用。

实验1和2结果表明，淫羊藿和丹参组合物的提取物能有效防止维甲酸所致大鼠骨密度降低，同时具有显著的活血化瘀作用，说明本品具有显著防治骨质疏松作用及改善骨质疏松症的血瘀症状，可用于制成防治骨质疏松症的药物。

具体实施方式：

以下实施例表示本发明的实用性，本发明不受此限限制。

实施例1：

分煎法制备淫羊藿和丹参的提取物：

淫羊藿提取物的制备：取淫羊藿2000g，加入25倍药材重量的70％乙醇，回流提取3次，分别提取2、2、1小时，滤过，合并提取液，回收乙醇至无醇，并浓缩成1g生药/ml的水溶液，石油醚萃取，水层经乙酸乙酯萃取3次，减压回收乙酸乙酯至近干，干燥，粉碎，过55目筛，即得棕黄色淫羊藿总黄酮成品，重量为44g，淫羊藿总黄酮含量为54.47％。

丹参提取物的制备：取丹参药材粉碎成粗粉2000g，加入8倍药材重量的70％乙醇，回流提取2次，分别为2、2小时，滤过，合并提取液，减压浓缩成1g生药/ml的水溶液，水溶液经乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃取后水层用1N HCl调pH2，经乙酸乙酯萃取3次，合并2个乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，干燥，粉碎，过55目筛，即得棕红色至棕褐色丹参提取物40.6g，含丹参总酮及丹参总酚酸之和为91.1％。

实施例2：

合煎法制备淫羊藿和丹参的提取物：取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉1000g混合，加入25倍药材重量的70％乙醇，回流提取2次，分别提取2、2小时，滤过，合并醇提取液，回收乙醇至无醇，并浓缩成1g生药/ml的水溶液；药渣加入20倍药材重量的水，煎煮2次，分别为2、2小时，滤过，合并水提取液，减压浓缩成1g生药/ml的水溶液。合并醇及水提浓缩液，经乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯萃后水层用1N HCl调pH2，再经乙酸乙酯萃取3次，合并2个乙酸乙酯层，减压回收乙酸乙酯，干燥，粉碎，过55目筛，即得棕色至棕褐色淫羊藿和丹参的提取物34.8g，该提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为64.9％。

实施例3：

取实施例1淫羊藿提取物20g，丹参提取物20g，加淀粉60g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例4：

取实施例2提取物34g，加淀粉66g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例5：

取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉100g，按照实施例1法制备淫羊藿和丹参的提取物16.65g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为52.1％。加淀粉83.35g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例6：

取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉100g混合，按照实施例2法制备淫羊藿和丹参的提取物22.78g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为53.7％。加淀粉77.22g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例7：

取淫羊藿100g和丹参药材粗粉1000g，按照实施例1法制备淫羊藿和丹参的提取物19.9g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为77.9％。加淀粉80.1g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例8：

取淫羊藿100g和丹参药材粗粉1000g，按照实施例2法制备淫羊藿和丹参的提取物19.6g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为67.3％。加淀粉80.4g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例9：

取淫羊藿200g和丹参药材粗粉1000g，按照实施例1法制备淫羊藿和丹参的提取物24.4g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为76.1％。加淀粉75.6g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例10：

取淫羊藿200g和丹参药材粗粉1000g，按照实施例2法制备淫羊藿和丹参的提取物22.6g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为64.16％。加淀粉77.4g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例11：

取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉200g，按照实施例1法制备淫羊藿和丹参的提取物18.7g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为55.3％。加淀粉81.3g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例12：

取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉200g，按照实施例2法制备淫羊藿和丹参的提取物16.1g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为50.6％。加淀粉83.9g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例13：

取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉500g，按照实施例1法制备淫羊藿和丹参的提取物26.1g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为52.9％。加淀粉73.9g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例14：

取淫羊藿1000g和丹参药材粗粉500g，按照实施例2法制备淫羊藿和丹参的提取物23g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为55.4％。加淀粉77g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例15：

取淫羊藿500g和丹参药材粗粉1000g，按照实施例1法制备淫羊藿和丹参的提取物21.5g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为61.4％。加淀粉78.5g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

实施例16：

取淫羊藿500g和丹参药材粗粉1000g，按照实施例2法制备淫羊藿和丹参的提取物28.5g，提取物中淫羊藿总黄酮、丹参总酮、丹参总酚酸的含量总和为60.1％。加淀粉71.5g，混合均匀，制粒后填充胶囊或制成片剂。

Claims

1.一种淫羊藿和丹参的药物组合物，其特征是该药物组合物的提取物中活性成分为淫羊藿黄酮类化合物，丹参二萜醌类及丹参酚酸类化合物，且这三类活性成分即淫羊藿总黄酮、丹参总酮及丹参总酚酸的含量总和不得低于提取物总重量的50％；淫羊藿与丹参的重量比值为1∶0.1～10。

2.根据权利要求1所述的淫羊藿和丹参的药物组合物，其特征是淫羊藿与丹参的重量比值为1∶0.2～5。

3.权利要求1或2所述的淫羊藿和丹参的药物组合物在制备治疗骨质疏松症的药中的应用。