CN106492008B - 一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药等技术领域，是一种用于制备抗糖尿病肾病产品肾芪Ⅰ号的中药组方及其制备方法和用途。本发明肾芪Ⅰ号由黄芪，熟地黄、山茱萸、菟丝子、蒲黄、丹参、鬼箭羽、黄连、玉米须、牛膝组成，治疗气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病效果显著，能够减少早中期糖尿病肾病患者蛋白尿，保护残肾功能方面，临床随机对照研究显示：显效率62.1％，有效率24.1％，总有效率86.2％。其原料来源丰富、价廉；制备工艺简单、得率高，性质稳定，使用制备的制剂质量稳定，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产，安全低毒，使用方便，为预防、治疗和研究抗糖尿病肾病及其直接相关疾病提供了一种新的药物来源和安全原料。

Description

一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方及其制备方法和 用途

技术领域

本发明涉及医药、食品、饮料等技术领域，具体地说是涉及一种用于预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病的产品及其制备方法和用途，更具体地说是涉及一种主要用于预防、治疗和研究气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病(或称：气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病综合征)以及其直接引起的相关疾病的中药组方及其制备方法和用途。

背景技术

一、糖尿病

糖尿病(diabetes mellitus，简称：DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

常见症状是多饮、多尿、多食和体重减轻，但是却影响近一亿中国人的糖尿病，特别是近30年来中国糖尿病患者增长极为迅速，主要就是因为不健康的生活方式。

(一)糖尿病的病因

1、糖尿病的遗传因素

Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病均存在明显的遗传异质性。糖尿病存在家族发病倾向，1/4～1/2患者有糖尿病家族史。临床上至少有60种以上的遗传综合征可伴有糖尿病。Ⅰ型糖尿病有多个DNA位点参与发病，其中以HLA抗原基因中DQ位点多态性关系最为密切。在Ⅱ型糖尿病已发现多种明确的基因突变，如胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。

2、糖尿病的环境因素

进食过多，体力活动减少导致的肥胖是Ⅱ型糖尿病最主要的环境因素，使具有Ⅱ型糖尿病遗传易感性的个体容易发病。Ⅰ型糖尿病患者存在免疫系统异常，在某些病毒如柯萨奇病毒、风疹病毒、腮腺病毒等感染后导致自身免疫反应，破坏胰岛素β细胞。

(二)糖尿病的临床表现

1、多饮、多尿、多食和消瘦

严重高血糖时出现典型的“三多一少”症状，多见于Ⅰ型糖尿病。发生酮症或酮症酸中毒时，“三多一少”症状更为明显。

2.疲乏无力，肥胖

多见于Ⅱ型糖尿病。

Ⅱ型糖尿病发病前常有肥胖，若得不到及时诊断，体重会逐渐下降。

(三)糖尿病的检查

1、血糖

血糖是诊断糖尿病的惟一标准。有明显“三多一少”症状者，只要一次异常血糖值即可诊断。无症状者诊断糖尿病需要两次异常血糖值。可疑者需做75g葡萄糖耐量试验。

2、尿糖

尿糖常为阳性。血糖浓度超过肾糖阈(160～180毫克/分升)时尿糖阳性。肾糖阈增高时即使血糖达到糖尿病诊断可呈阴性。因此，尿糖测定不作为诊断标准。

3.尿酮体

酮症或酮症酸中毒时，尿酮体阳性。

4.糖基化血红蛋白(简称：HbA1c)

HbA1c是葡萄糖与血红蛋白非酶促反应结合的产物，反应不可逆，HbA1c水平稳定，可反映取血前2个月的平均血糖水平。HbA1c是判断血糖控制状态最有价值的指标。

5.糖化血清蛋白

糖化血清蛋白是血糖与血清白蛋白非酶促反应结合的产物，反映取血前1～3周的平均血糖水平。

6.血清胰岛素和C肽水平

血清胰岛素和C肽水平反映胰岛β细胞的储备功能。Ⅱ型糖尿病早期或肥胖型血清胰岛素正常或增高，随着病情的发展，胰岛功能逐渐减退，胰岛素分泌能力下降。

7.血脂

糖尿病患者常见血脂异常，在血糖控制不良时尤为明显。表现为甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高。高密度脂蛋白胆固醇水平降低。

8.免疫指标

胰岛细胞抗体(简称：ICA)，胰岛素自身抗体(简称：IAA)和谷氨酸脱羧酶(简称：GAD)抗体是Ⅰ型糖尿病体液免疫异常的三项重要指标，其中以GAD抗体阳性率高，持续时间长，对Ⅰ型糖尿病的诊断价值大。在Ⅰ型糖尿病的一级亲属中也有一定的阳性率，有预测Ⅰ型糖尿病的意义。

9.尿白蛋白排泄量，放免或酶联方法

尿白蛋白排泄量，放免或酶联方法可灵敏地检出尿白蛋白排出量，早期糖尿病肾病尿白蛋白轻度升高。

(四)糖尿病的诊断

糖尿病诊断糖尿病的诊断一般不难，空腹血糖大于或等于7.0毫摩尔/升，和/或餐后两小时血糖大于或等于11.1毫摩尔/升即可确诊。诊断糖尿病后要进行分型：

1、Ⅰ型糖尿病

发病年龄轻，大多<30岁，起病突然，多饮多尿多食消瘦症状明显，血糖水平高，不少患者以酮症酸中毒为首发症状，血清胰岛素和C肽水平低下，ICA、IAA或GAD抗体可呈阳性。单用口服药无效，需用胰岛素治疗。

2、Ⅱ型糖尿病

常见于中老年人，肥胖者发病率高，常可伴有高血压，血脂异常、动脉硬化等疾病。起病隐袭，早期无任何症状，或仅有轻度乏力、口渴，血糖增高不明显者需做糖耐量试验才能确诊。血清胰岛素水平早期正常或增高，晚期低下。

(五)糖尿病的鉴别诊断

1、肝脏疾病

肝硬化患者常有糖代谢异常，典型者空腹血糖正常或偏低，餐后血糖迅速上升。病程长者空腹血糖也可升高。

2、慢性肾功能不全

慢性肾功能不全也可出现轻度糖代谢异常。

3、应激状态

许多应激状态如心脑血管意外、急性感染、创伤、外科手术等都可能导致血糖一过性升高，应激因素消除后1～2周可恢复。

4、多种内分泌疾病

内分泌疾病如肢端肥大症，库欣综合征、甲亢、嗜铬细胞瘤、胰升糖素瘤等可引起继发性糖尿病，除血糖升高外，尚有其他特征性表现，不难鉴别。

(六)糖尿病的治疗

糖尿病治疗目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗手段可以控制好糖尿病。主要包括5个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。

1、糖尿病的一般治疗

1.1教育

要教育糖尿病患者懂得糖尿病的基本知识，树立战胜疾病的信心，如何控制糖尿病，控制好糖尿病对健康的益处。根据每个糖尿病患者的病情特点制定恰当的治疗方案。

1.2自我监测血糖

随着小型快捷血糖测定仪的逐步普及，病人可以根据血糖水平随时调整降血糖药物的剂量。Ⅰ型糖尿病进行强化治疗时每天至少监测4次血糖(餐前)，血糖不稳定时要监测8次(三餐前、后、晚睡前和凌晨3：00)。强化治疗时空腹血糖应控制在7.2毫摩尔/升以下，餐后两小时血糖小于10mmol/L，HbA1c小于7％。Ⅱ型糖尿病患者自我监测血糖的频度可适当减少。

2、糖尿病的药物治疗

2.1口服药物治疗

(1)磺脲类药物 Ⅱ型DM患者经饮食控制，运动，降低体重等治疗后，疗效尚不满意者均可用磺脲类药物。因降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，所以对有一定胰岛功能者疗效较好。对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病患者在早期也有一定疗效。但对肥胖者使用磺脲类药物时，要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降，与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂降糖药联用较好。下列情况属禁忌证：一是严重肝、肾功能不全；二是合并严重感染，创伤及大手术期间，临时改用胰岛素治疗；三是糖尿病酮症、酮症酸中毒期间，临时改用胰岛素治疗；四是糖尿病孕妇，妊娠高血糖对胎儿有致畸形作用，早产、死产发生率高，故应严格控制血糖，应把空腹血糖控制在105毫克/分升(5.8毫摩尔/升)以下，餐后2小时血糖控制在120毫克/分升(6.7毫摩尔/升)以下，但控制血糖不宜用口服降糖药；五是对磺脲类药物过敏或出现明显不良反应。

(2)双胍类降糖药 降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。①适应证肥胖型Ⅱ型糖尿病，单用饮食治疗效果不满意者；Ⅱ型糖尿病单用磺脲类药物效果不好，可加双胍类药物；Ⅰ型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用双胍类药物可减少胰岛素剂量；Ⅱ型糖尿病继发性失效改用胰岛素治疗时，可加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。②禁忌证严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病，营养不良，缺氧性疾病；糖尿病酮症，酮症酸中毒；伴有严重感染、手术、创伤等应激状况时暂停双胍类药物，改用胰岛素治疗；妊娠期。③不良反应一是胃肠道反应。最常见、表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻，发生率可达20％。为避免这些不良反应，应在餐中、或餐后服药。二是头痛、头晕、金属味。三是乳酸酸中毒，多见于长期、大量应用降糖灵，伴有肝、肾功能减退，缺氧性疾病，急性感染、胃肠道疾病时，降糖片引起酸中毒的机会较少。

(3)α葡萄糖苷酶抑制剂 Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均可使用，可以与磺脲类，双胍类或胰岛素联用。①伏格列波糖餐前即刻口服。②阿卡波糖餐前即刻口服。主要不良反应有：腹痛、肠胀气、腹泻、肛门排气增多。

(4)胰岛素增敏剂 有增强胰岛素作用，改善糖代谢。可以单用，也可用磺脲类，双胍类或胰岛素联用。有肝脏病或心功能不全者者不宜应用。

(5)格列奈类胰岛素促分泌剂 ①瑞格列奈为快速促胰岛素分泌剂，餐前即刻口服，每次主餐时服，不进餐不服。②那格列奈作用类似于瑞格列奈。

2.2胰岛素治疗

胰岛素制剂有动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用时间分为短效、中效和长效胰岛素，并已制成混合制剂，如诺和灵30R，优泌林70/30。

(1)Ⅰ型糖尿病 需要用胰岛素治疗。非强化治疗者每天注射2～3次，强化治疗者每日注射3～4次，或用胰岛素泵治疗。需经常调整剂量。

(2)Ⅱ型糖尿病 口服降糖药失效者先采用联合治疗方式，方法为原用口服降糖药剂量不变，睡前晚10∶00注射中效胰岛素或长效胰岛素类似物，一般每隔3天调整1次，目的为空腹血糖降到4.9～8.0毫摩尔/升，无效者停用口服降糖药，改为每天注射2次胰岛素。

胰岛素治疗的最大不良反应为低血糖。

3、糖尿病的运动治疗

增加体力活动可改善机体对胰岛素的敏感性，降低体重，减少身体脂肪量，增强体力，提高工作能力和生活质量。运动的强度和时间长短应根据病人的总体健康状况来定，找到适合病人的运动量和病人感兴趣的项目。运动形式可多样，如散步，快步走、健美操、跳舞、打太极拳、跑步、游泳等。

4、糖尿病的饮食治疗

饮食治疗是各种类型糖尿病治疗的基础，一部分轻型糖尿病患者单用饮食治疗就可控制病情。

4.1总热量

总热量的需要量要根据患者的年龄、性别、身高、体重、体力活动量、病情等综合因素来确定。首先要算出每个人的标准体重，可参照下述公式：标准体重(kg)＝身高(cm)-105或标准体重(kg)＝[身高(cm)-100]×0.9；女性的标准体重应再减去2kg。也可根据年龄、性别、身高查表获得。算出标准体重后再依据每个人日常体力活动情况来估算出每千克标准体重热量需要量。

根据标准体重计算出每日所需要热卡量后，还要根据病人的其他情况作相应调整。儿童、青春期、哺乳期、营养不良、消瘦以及有慢性消耗性疾病应酌情增加总热量。肥胖者要严格限制总热量和脂肪含量，给予低热量饮食，每天总热量不超过1500千卡，一般以每月降低0.5～1.0kg为宜，待接近标准体重时，再按前述方法计算每天总热量。另外，年龄大者较年龄小者需要热量少，成年女子比男子所需热量要少一些。

4.2碳水化合物

碳水化合物每克产热4千卡，是热量的主要来源，现认为碳水化合物应占饮食总热量的55％～65％，可用下面公式计算：

根据中国人民生活习惯，可进主食(米或面)250～400g，可作如下初步估计，休息者每天主食200～250g，轻度体力劳动者250～300g，中度体力劳动者300～400g，重体力劳动者400g以上。

4.3蛋白质

蛋白质每克产热量4千卡。占总热量的12％～15％。蛋白质的需要量在成人每千克体重约1g。在儿童，孕妇，哺乳期妇女，营养不良，消瘦，有消耗性疾病者宜增加至每千克体重1.5～2.0g。糖尿病肾病者应减少蛋白质摄入量，每千克体重0.8g，若已有肾功能不全，应摄入高质量蛋白质，摄入量应进一步减至每千克体重0.6g。

4.4脂肪

脂肪的能量较高，每克产热量9千卡。约占总热量25％，一般不超过30％，每日每千克体重0.8～1g。动物脂肪主要含饱和脂肪酸。植物油中含不饱和脂肪酸多，糖尿病患者易患动脉粥样硬化，应采用植物油为主。

(七)糖尿病的并发症

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，据世界卫生组织统计，糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。

糖尿病死亡者有一半以上是心脑血管方面的并发症所致，10％是肾病变所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10～20倍。糖尿病最常见的眼部并发症是糖尿病视网膜病变。临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30％～40％的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病并发症。

1、糖尿病并发症病因

根据糖尿病并发症发病的急缓以及病理上的差异，可将其分为急性和慢性两大类。

1.1糖尿病急性并发症病因

包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒等，其发病原因主要是由于胰岛素活性重度缺乏及升糖激素不适当升高，导致血糖过高，而引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，以致机体水、电解质和酸碱平衡失调。

1.2糖尿病慢性并发症病因

慢性并发症是糖尿病致残、致死的主要原因，主要包括：①大血管并发症，如脑血管、心血管和下肢血管的病变等。②微血管并发症，如肾脏病变和眼底病变。③神经病变，包括负责感官的感觉神经、支配身体活动的运动神经，以及司理内脏、血管和内分泌功能的自主神经病变等等。

目前普遍认为多元醇旁路、蛋白激酶C、己糖胺激活、晚期糖基化产物(简称：AGEs)的多寡，以及高血糖诱导的线粒体产生反应性氧化产物(简称：ROS)生成增加，可能是糖尿病慢性并发症发生的发病机制和共同基础。

2、糖尿病并发症

2.1糖尿病肾病(diabeticnephropathy，或称：糖尿病肾病综合征)

糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的合并症之一。中国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手。但积极适当的干预措施能明显减少和延缓糖尿病肾病的发生，尤其在病程早期干预治疗效果甚佳。

2.2糖尿病眼部并发症

(1)糖尿病性视网膜病变 是糖尿病性微血管病变中最重要的表现，是一种具有特异性改变的眼底病变，是糖尿病的严重并发症之一。临床上根据是否出现视网膜新生血管为标志，将没有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为非增殖性糖尿病性视网膜病变(或称单纯型或背景型)，而将有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为增殖性糖尿病性视网膜病变。

(2)与糖尿病相关的葡萄膜炎 大致上有以下4种情况：①与糖尿病本身相关的葡萄膜炎；②感染性葡萄膜炎，糖尿病患者发生内源性感染性眼内炎的机会较正常人明显增加；③伴有一些特定的葡萄膜炎类型，但二者是偶然的巧合，抑或是有内在的联系；④内眼手术后的感染性眼内炎或无菌性眼内炎。多发生于中年人和老年人糖尿病患者。

(3)糖尿病性白内障 发生在血糖没有很好控制的青少年糖尿病患者。多为双眼发病，发展迅速，甚至可于数天、数周或数月内发展为完全混浊。

2.3糖尿病足

足部是糖尿病这个多系统疾病的一个复杂的靶器官。糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成，进而引发一系列足部问题，从轻度的神经症状到严重的溃疡、感染、血管疾病、Charcot关节病和神经病变性骨折。实际上类似的病理改变也可以发生在上肢、面部和躯干上，不过糖尿病足的发生率明显高于其他部位。

2.4糖尿病心血管并发症

糖尿病心血管并发症包括心脏和大血管上的微血管病变、心肌病变、心脏自主神经病变，是引起糖尿病患者死亡的首要病因。冠心病是糖尿病的主要大血管并发症，研究显示，糖尿病患者冠心病的死亡风险比非糖尿患者群高3～5倍。其病理机制是动脉粥样硬化，高血糖、高收缩压、高胆固醇、低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白下降、年龄、性别、吸烟、家族史均是其发病的危险因素。

2.5糖尿病性脑血管病

糖尿病性脑血管病是指由糖尿病所引起的颅内大血管和微血管病变，据统计，Ⅱ型糖尿病患者有20％～40％会发生脑血管病，主要表现为脑动脉硬化、缺血性脑血管病、脑出血、脑萎缩等，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。

2.6糖尿病神经病变

糖尿病神经病变最常见的类型是慢性远端对称性感觉运动性多发神经病变，即糖尿病周围神经病变，发病率很高，部分患者在新诊断为糖尿病时就已经存在周围神经病变了，遗憾的是在治疗上，尤其是在根治糖尿病神经病变方面相当困难，所以其重点还在于预防其发生和控制发展。

3、糖尿病并发症临床表现

3.1糖尿病急性并发症

(1)糖尿病酮症酸中毒 本病起病急，病程通常小于24小时，多数患者起病时有多尿、烦渴、乏力等糖尿病症状加重或首次出现，如未及时治疗，可进一步出现恶心、呕吐、食欲减退等症状，少数患者可出现腹痛。随着病情的进展，患者可出现不同程度的意识障碍，甚至昏迷。体检时可发现患者有脱水现象，部分患者呼气中有烂苹果味。实验室检查可见尿糖、尿酮体呈强阳性；血糖升高，一般在16.7～33.3mmol/L；血酮体升高，多在4.8mmol/L；血pH和二氧化碳结合力及HCO₃下降，阴离子间隙明显增大。

(2)高渗性高血糖状态 起病隐匿，从发病到出现典型临床表现一般为1～2周，多见于60岁以上老年Ⅱ型糖尿病患者。初期仅表现为多饮多尿乏力等糖尿病症状加重，随着病情进展，可出现严重脱水和中枢神经系统损害。实验室检查可见尿糖强阳性，尿酮体阴性或弱阳性；血糖明显升高，一般在33.3mmol/L以上；血酮体正常或略高；有效血浆渗透压明显升高，一般在350mmol/L以上。

(3)乳酸性酸中毒 多发生于大量服用双胍类药物或伴有全身性疾病的患者，起病较急，患者有深大呼吸、神志模糊、木僵、昏迷等症状。血乳酸浓度是诊断乳酸性酸中毒的特异性指标，乳酸浓度多超过5mmol/L，有时可达35mmol/L。

3.2糖尿病慢性并发症

(1)糖尿病肾病 根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：

①肾小球高滤过和肾脏肥大期 这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。

②正常白蛋白尿期 肾小球滤过率(简称：GFR)高出正常水平。肾脏病理表现为肾小球基底膜增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率(UAE)升高(>20μg/min)，休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖，患者可以长期稳定处于该期。

③早期糖尿病肾病期 GFR开始下降到正常。肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE持续升高至20～200μg/min，从而出现微量白蛋白尿。本期患者血压升高。

④临床糖尿病肾病期 病理上出现典型的K-W结节。持续性大量白蛋白尿(UAE>200μg/min)或蛋白尿大于500mg/d，约30％患者可出现肾病综合征，GFR持续下降。该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少。患者一旦进入IV期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR将平均每月下降1ml/min。

⑤终末期肾衰竭 GFR<10ml/min。尿蛋白量因肾小球硬化而减少。尿毒症症状明显，需要透析治疗。以上分期主要基于Ⅰ型糖尿病肾病，Ⅱ型糖尿病肾病则不明显。

糖尿病肾病的肾病综合征与一般原发性肾小球疾病相比，其水肿程度常更明显，同时常伴有严重高血压。由于本病肾小球内毛细血管跨膜压高，加之肾小球滤过膜蛋白屏障功能严重损害，因此部分终末期肾衰竭患者亦可有大量蛋白尿。

(2)糖尿病眼部并发症

①糖尿病性视网膜病变 视网膜毛细血管的病变表现为动脉瘤、出血斑点、硬性渗出、棉绒斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常，以及黄斑水肿等。广泛缺血会引起视网膜或视盘新生血管、视网膜前出血及牵拉性视网膜脱离。患者有严重的视力障碍。糖尿病可引起两种类型视网膜病变，增殖性和非增殖性视网膜病变。糖尿病性视网膜病变是主要致盲眼病之一。在增殖性视网膜病变中，视网膜损害刺激新生血管生长。新生血管生长对视网膜有害无益，其可引起纤维增生，有时还可导致视网膜脱离。新生血管也可长入玻璃体，引起玻璃体出血。与非增殖性视网膜病变相比，增殖性视网膜病变对视力的危害性更大，其可导致严重视力下降甚至完全失明。

②与糖尿病相关的葡萄膜炎 初次发病多呈急性前葡萄膜炎，发病突然，出现眼痛、畏光和流泪。检查发现有睫状充血，大量细小尘状角膜后沉着物，前房闪辉(+～++)，前房炎症细胞(++～++++)，少数患者出现前房内大量纤维素性渗出，甚至前房积脓，最终会发生虹膜后粘连、虹膜新生血管、并发性白内障、继发性青光眼等并发症。

③糖尿病性白内障 糖尿病性白内障，发生在血糖没有很好控制的青少年糖尿病患者。多为双眼发病，发展迅速，甚至可于数天、数周或数月内发展为混浊，完全混浊；开始时在前后囊下出现典型的白点状或雪片状混浊，迅速扩展为完全性白内障，以后囊下极部多见；常伴有屈光变化，血糖升高时，表现近视；血糖降低时，表现远视。

(3)糖尿病足

①早期 感觉改变通常呈袜套样表现，首先累及肢体远端，然后向近端发展。轻触觉、本体感觉、温度觉和疼痛感知的共同减弱；运动神经病变表现为足内在肌萎缩，出现爪状趾畸形；自主神经受累表现为皮肤正常排汗、温度及血运调节功能丧失，导致局部组织柔韧性降低，形成厚的胼胝以及更易破碎和开裂。

②后期 继上述早期神经病变引起的症状外，还可出现溃疡、感染、骨髓炎、Charcot关节病等。

(4)糖尿病性心脏病 糖尿病患者冠状动脉病变常为弥漫性的狭窄程度严重，可表现为心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗死、心源性休克、猝死等。值得注意的是，由于糖尿病患者常存在自主神经病变，所以无症状的冠心病较为常见，或表现为疲乏、劳力性呼吸困难、胃肠道症状等非典型症状。

(5)糖尿病性脑血管病

①脑动脉硬化 病程在5年以上的糖尿病患者脑动脉硬化的发生率可达70％，主要表现为头痛、头昏、失眠、健忘、注意力不集中、情绪不稳定等神经衰弱症状。神经系统体格检查多无阳性体征。

②无症状脑卒中 指无临床症状或症状轻微，未引起注意，从而未被揭示或未被认定的脑卒中。其中无症状脑梗死(包括腔隙性脑梗死和非腔隙性脑梗死)占74％，无症状脑出血约占26％。

③急性脑血管病 主要表现为脑血栓形成，以中小动脉梗死和多发性病灶多见，临床症状往往较轻，但常反复发作，进行性加重，恢复困难。

(6)糖尿病周围神经病变 为糖尿病神经病变中最常见的类型，超过50％的患者可能有症状，表现为烧灼样疼痛、电击样或针刺样感觉、感觉过敏和麻木，常在夜间加重，累及足部和手部时呈袜子手套样分布。也有部分患者无症状，仅在神经系统检查时可发现异常。在以下5项检查中，有2项或2项以上异常，就可诊断为糖尿病周围神经病变：

①温度觉异常；

②振动觉异常；

③膝反射消失；

④尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；

⑤神经传导速度(简称：NCV)有2项或2项以上减慢。

4、糖尿病并发症治疗

4.1急性并发症

酮症酸中毒和高渗性高血糖状态的治疗原则相同，包括尽快补液以恢复血容量，纠正失水状态；降低血糖；纠正电解质紊乱和酸碱失调；积极寻找和消除诱因；严密观察病情变化，防治并发症，降低病死率。

乳酸性酸中毒的患者死亡率很高，故对高乳酸血症患者(即无酸血症，但乳酸>2.5mmol/L)需及时治疗各种潜在诱因，积极预防。乳酸性酸中毒最根本的治疗是病因治疗，如纠正休克，改善循环；及时纠正酸中毒；补充胰岛素和葡萄糖；当病情危急时应及时透析治疗。

4.2糖尿病肾病

糖尿病肾病治疗应是综合性的，包括控制血糖、控制血压、饮食治疗、纠正脂代谢紊乱等：

(1)控制血糖 糖基化血红蛋白应尽量控制在6.5％以下。

(2)控制血压 降压药物首选血管紧张素转化酶抑制剂(简称：ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂。例如，尿蛋白>1g/d，血压应控制在125/75mmHg。

(3)饮食疗法 早期即应限制蛋白质摄入量至0.8g/(kg·d)，对已有大量蛋白尿和肾衰竭的患者可降低至0.6g/(kg·d)。中晚期肾功能损伤患者，宜补充a-酮酸。

(4)调脂 应使用他汀类药物严格纠正血脂紊乱。

4.3糖尿病眼部并发症

(1)糖尿病性视网膜病变

①基本治疗 及早严格控制血糖，减少血糖波动，注重降压、调脂、改善微循环的治疗。戒除吸烟饮酒等视网膜有害的因素。

②光凝治疗 激光治疗被认为是治疗糖尿病性视网膜病变的有效方法。临床实验证明光凝治疗在2个方面对该病的发病过程有有益的作用：一是导致新生血管退化并阻止它们再生；二是减少黄斑水肿。

③冷凝治疗 冷凝主要用于不适合做光凝治疗的患者或光凝治疗的补充疗法，如患者有屈光间质混浊或视网膜周边部病变光凝无法治疗。

④玻璃体切割术 对于糖尿病性视网膜病变，玻璃体切割术的基本适应证是玻璃体出血及严重的增殖性病变。一般认为，广泛玻璃体出血3个月以上不能自发吸收者需行玻璃体切割术。

(2)与糖尿病相关的葡萄膜炎

糖尿病应进行规范用药治疗，葡萄膜炎的治疗则应根据炎症类型、严重程度、伴有血糖升高的程度等方面来确定。前葡萄膜炎主要使用糖皮质激素、睫状肌麻痹剂和非甾体消炎药治疗。后、中间和全葡萄膜炎，在血糖控制良好的情况下，可给予糖皮质激素口服治疗；对于血糖明显升高且伴有顽固性葡萄膜炎者，宜选用苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。

(3)糖尿病性白内障

发病早期积极治疗糖尿病，晶体混浊可能部分消退，视力可有不同程度改善，滴用治疗白内障滴眼液；白内障明显影响视力时，可在血糖控制情况下施行白内障摘出术，如无增殖性糖尿病性视网膜病变，可植入后房型人工晶状体；术后积极预防感染和出血。

4.4糖尿病足

(1)溃疡的治疗

糖尿病足溃疡的治疗需要多科室协作，在控制血糖、改善微循环、营养支持的基础上，根据足损伤的程度，可采用减压、清创、伤口敷料、控制感染、血管重建、截肢等多种措施予以治疗。

(2)Charcot关节病的治疗

大多数Charcot神经关节病可以行保守治疗。手术固定不会加速愈合，相反，手术因可能造成新的不稳以及可能有内固定周围骨折，导致病变区域的愈合延迟。非手术治疗在超过70％的病例中获得了成功。但是在足后部与踝关节的Charcot关节病患者中成功率较低。终末期神经关节病可遗留严重的畸形，需要患者持续穿足部支具，如后方壳样踝足支具、后足托或是特殊的鞋子，以减少之后溃疡的发病。

4.5糖尿病性心脏病

首先应积极治疗糖尿病这一原发病，严格控制血糖，纠正糖代谢紊乱；其二，生活方式干预，包括戒烟、节制饮酒、限制钠盐、适当锻炼等，其三，服用适当的维生素、抗氧化剂、血管活性药物、抗栓药物。其四，控制危险因素，对高血压、肥胖、高脂血症等进行预防和处理。某些糖尿病性心脏病导致心绞痛反复发作，内科治疗无效者，可采用经皮血管成型、血管支架或者冠状动脉搭桥等手术治疗。为了及早发现糖尿病性心脏病变，定期做心电图检查是十分必要的。

4.6糖尿病性脑血管病

与非糖尿病性脑血管病在治疗原则上相同，治疗中应注意以下几点：

(1)血糖的控制与监测

糖尿病脑卒中患者的血糖过高或过低都会影响预后，所以控制血糖在适宜的范围内，是治疗糖尿病性脑血管病的基础。

(2)抗血小板药物

血小板拮抗剂可降低脑卒中的死亡率，由于多数糖尿病患者的血小板功能存在异常，因此，对糖尿病伴动脉粥样硬化的患者需进行长期抗血小板治疗。

(3)降压

在糖尿病脑卒中特别是出血的急性期，应慎重掌握降压治疗指征和降压程度，降压治疗不能追求快速降压效应。

(4)调脂

他汀类降脂药通过降低血胆固醇，可使糖尿病患者脑血管意外的发生率降低。

4.7糖尿病周围神经病变

(1)病因治疗

积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定；改善微循环，常用药如前列腺素E2、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等；神经修复，常用甲基维生素B12(甲钴胺)、神经营养因子、C肽等；抗氧化应激，常用药如α-硫辛酸。

(2)对症治疗

主要是控制疼痛，以尽量减轻糖尿病神经病变给患者带来的痛苦。通常采用以下顺序缓解患者的疼痛症状：甲钴胺和α-硫辛酸、传统和新一代抗惊厥药、度洛西汀、三环类抗抑郁药、阿片类止痛药等。

二、糖尿病肾病

广义的糖尿病肾脏病变包括感染性病变和血管性病变。

感染性病变有肾盂肾炎和肾乳头坏死。

血管性病变分微血管和大血管病变，大血管病变包括肾动脉硬化(累及主干及分支)和肾小动脉硬化(累及人球和出球小动脉)。微血管病变是指肾小球硬化，分结节性、渗出性和弥漫性三种，三者可单独可合并存在，上述改变中，最典型的是结节性肾小球硬化。我们通常说的糖尿病肾病是肾小球硬化。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，也称：糖尿病肾病综合征，简称：DN)是糖尿病微血管并发症之一，四年内容易发展至慢性肾衰竭，多发生于糖尿病史10年以上的病人，是糖尿病患者的重要死亡原因。随着糖尿病治疗的不断改进，死于糖尿病急性并发症者已大为减少，患者的生命明显地延长，然而糖尿病的各种慢性并发症，包括糖尿病肾病的发生率却明显增高。

当表现为肾病综合征(“三高一低”)时称为糖尿病肾病，糖尿病继发肾病综合征不到10％，但由于糖尿病是常见病，糖尿病肾病所致肾病综合征占继发性肾病综合征的10％、全部肾病综合征的2％，糖尿病肾病综合征常伴有高血压、肌酐清除率下降，如不经治疗，一般四年内发展至慢性肾衰竭。

(一)发病率和自然病史

目前资料表明糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素。在美国每年进入血液透析的患者中，约50％为糖尿病肾病。Ⅰ型糖尿病(简称：T1DM)和Ⅱ型糖尿病(简称：T2DM)均可发生糖尿病肾病，T1DM患者的糖尿病肾病的发生率较高，为30％～40％。在T2DM患者中约有20％发生糖尿病肾病。少数患者尽管病程已达20～25年，仍不发生糖尿病肾病，其原因不太清楚，可能与家族或遗传因素有关，与血糖控制和血压水平高低也有很大关系。

早期糖尿病肾病最重要的现象是尿白蛋白排出量稍高于正常人，称微量白蛋白尿，尿白蛋白排出量为20～200μg/分钟或30～300mg/24h或尿Alb/Cr30～300mg/g。

一旦出现临床蛋白尿(尿蛋白>0.5g//24h)，肾小球功能呈进行性不可逆转地下降。美国Joslin临床报告发生蛋白尿的平均病程为17年，出现蛋白尿后平均生存期为10年左右，6年内约25％，10年内约50％，15年内约75％的患者发生终末期肾衰。

糖尿病肾病的多发群体是糖尿病病人，是糖尿病病人最重要的合并症之一，无传染性。糖尿病肾病病因及发病机制糖尿病肾病病因和发病机制不清，目前认为系多因素参与，在一定的遗传背景以及部分危险因素的共同作用下致病。糖尿病肾病的治疗目前以控制血糖、控制血压、减少尿蛋白为主，预防是关键。

中国的糖尿病肾病发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

(二)病因及发病机制

糖尿病肾病综合征的病因应从基础病(糖尿病)及肾病综合征两个阶段来考虑。

基础病糖尿病多因过食或饥饿失常，食积生痰；抑郁或焦虑，肝气横逆犯脾，水谷精微不能运化。停聚为痰湿；痰湿内蕴，肺卫失于调节，每易感冒风寒；痰湿郁久化热或感冒风寒人里化热。痰(湿)热内蕴，耗伤气阴。气虚无力推动血行；阴津受损，血液粘稠；加之痰湿内阻，三者均可致血行不畅，形成瘀血。可见糖尿病患者痰湿内蕴为本，继发内热、气阴不足、瘀血为标。

糖尿病肾病综合征则在前者基础上产生两方面变化。一方面脾失健运，水湿内停，肾不主水致水湿泛滥；另一方面，脾气下陷，肾虚封藏失职致精微漏出。尿中蛋白是入之精微物质，大量蛋白从尿中排泄，正气日益耗损，脾肾更见虚亏，形成恶性循环。可见从糖尿病到肾病综合征的过程就是气阴不足加重的过程，即由于阴精漏失，阴损及阳，逐渐转人阳虚水停。故阳虚水停是结果，痰(湿)热内蕴，气阴不足致精微漏失是致病之因。

从西医角度看，主要包括以下五个方面：

1、遗传因素

男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高；来自美国的研究发现在相同的生活环境下，非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病；同一种族中，某些家族易患糖尿病肾病，凡此种种均提示遗传因素存在。Ⅰ型糖尿病中40％～50％发生微量白蛋白尿，Ⅱ型糖尿病在观察期间也仅有20％～30％发生糖尿病肾病，均提示遗传因素可能起重要作用。

2、肾脏血流动力学异常

糖尿病肾病早期就可观察到肾脏血流动力学异常，表现为肾小球高灌注和高滤过，肾血流量和肾小球滤过率(简称：GFR)升高，且增加蛋白摄入后升高的程度更显著。

3、高血糖造成的代谢异常

血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及代谢异常引致肾脏损害，其中代谢异常导致肾脏损害的机制主要包括：①肾组织局部糖代谢紊乱，可通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物(简称：AGES)；②多元醇通路的激活；③二酰基甘油-蛋白激酶c途径的激活；④已糖胺通路代谢异常。上述代谢异常除参与早期高滤过，更为重要的是促进肾小球基底膜(简称：GBM)增厚和细胞外基质蓄积。

4、高血压

几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压，在Ⅰ型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生，而在Ⅱ型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。

5、血管活性物质代谢异常

糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管活性物质的代谢异常。其中包括RAS，内皮素、前列腺素族和生长因子等代谢异常。

(三)临床表现和症状

1、水肿

临床糖尿病肾病早期一般没有水肿，少数病人在血浆蛋白降低前，可有轻度浮肿。若大量蛋白尿，血浆蛋白低下，浮肿加重，多为疾病进展至晚期表现。

2、蛋白尿

早期糖尿病肾病无临床蛋白尿，只有用放射免疫方法才能检测出微量蛋白尿。临床糖尿病肾病早期唯一的表现为蛋白尿，蛋白尿从间歇性逐渐发展为持续性。

3、贫血

有明显氮质血症的患者，可有轻度的贫血。

4、肾功能衰竭

糖尿病肾病进展快慢有很大的差异。有的病人轻度蛋白尿可持续多年，但肾功能正常，有的病人尿蛋白很少，可是肾功能已经不正常了。

5、高血压

在Ⅰ型无肾病的糖尿病人中高血压患病率较正常人并不增加，Ⅱ型糖尿病患者伴高血压较多，但若出现蛋白尿时高血压比例也升高，在有肾病综合征时患者伴有高血压，此高血压大多为中度，少数为重度。

6、其他脏器并发症

表现：如心力衰竭、心肌梗塞、神经病变、视网膜病变等。

(四)疾病分期

糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病性合并症之一，因此发生糖尿病肾病时也往往同时合并其他器官或系统的微血管病如糖尿病视网膜病变和外周神经病变。Ⅰ型糖尿病病人发生糖尿病肾病多在起病10～15年左右，而Ⅱ型糖尿病病人发生糖尿病肾病的时间则短，与年龄大、同时合并较多其他基础疾病有关。

根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：

1、Ⅰ期：肾小球高滤过期，或：肾小球高滤过和肾脏肥大期

以肾小球滤过率(简称：GFR)增高和肾体积增大为特征，新诊断的胰岛素依赖型糖尿病病人就已有这种改变，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高。

这种糠尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平致，是可逆的，血糖控制后可以得到部分缓解，经过胰岛素治疗可以恢复，但不定能完全恢复正常。本期没有病理组织学的损害或损伤。

2、Ⅱ期：正常白蛋白尿期

这期尿白蛋白排出率(简称：UAE)正常(<20g/min或<30/h)，运动后UAE增高组(>20μg/min)休息后可恢复正常；如果在这一期能良好的控制血糖，病人可以长期稳定处于该期。

这期肾小球已出现结构改变，肾脏病理表现为肾小球毛细血管基底膜(简称：GBM)增厚和系膜基质增加，GFR多高于正常水平并与血糖水平致，GFR>150/min患者的糖化血红蛋白常>9.5％。GFR>150/min和UAE>30g/min的病人以后更易发展为临床糖尿病肾病。糖尿病肾损害Ⅰ、Ⅱ期病人的血压多正常。Ⅰ、Ⅱ期病人GFR增高，UAE正常，故此期不能称为糖尿病肾病。

3、Ⅲ期：早期糖尿病肾病期，或：持续微量白蛋白尿期

主要表现为UAE持续高于20～200min(相当于30～200mg/24h)，初期UAE20～70μg/min时GFR开始下降到正常或接近正常，UAE持续升高至20～200μg/min从而出现微量白蛋白尿。高滤过可能是病人持续微量白蛋白尿的原因之当然还有长期代谢控制不良的因素这期病人血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。

肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变，病人的GBM增厚和系膜基质增加更明显，已有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废。据组长期随诊的结果，此期的发病率为16％，多发生在病程>5年的糖尿病人随病程而上升。本期病人血压升高。经ACEI或ARB类药物治疗，可减少尿白蛋白排出，延缓肾脏病进展。

4、Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，或：显性糖尿病肾病期

这期的特点是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持续尿蛋白每日>0.5g，为非选择性蛋白尿，约30％病人可出现肾病综合征，GFR持续下降。血压增高。

病理上出现典型的K-W结节。病人的GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加(平均占36％)，残余肾小球代偿性肥大。弥漫型损害病人的尿蛋白与肾小球病理损害程度致，严重者每日尿蛋白量>2.0g/24h，往往同时伴有轻度镜下血尿和少量管型，而结节型病人尿蛋白量与其病理损害程度之间没有关系。

临床糖尿病肾病期尿蛋白的特点，不像其他肾脏疾病的尿蛋白，不因GFR下降而减少。随着大量尿蛋白丢失可出现低蛋白血症和水肿，但典型的糖尿病肾病“联征”——大量尿蛋白(>3.0g/24h)、水肿和高血压。只见于约30％的糖尿病肾病病人。糖尿病肾病性水肿多比较严重，对利尿药反应差，其原因除血浆蛋白低外，至少部分是由于糖尿病肾病的钠潴留比其他原因的肾病综合征严重，这是因为胰岛素改变了组织中Na⁺、K⁺的运转，无论是Ⅰ型病人注射的胰岛素或Ⅱ期病人本身的高胰岛素血症，长期高胰岛素水平即能改变Na⁺代谢，使糖尿病病人潴Na⁺，尤其是在高Na⁺饮食情况下。

病人一旦进入IV期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR将平均每月下降1ml/min，但大多数病人血肌酐水平尚不高。

5、Ⅴ期：肾功能衰竭期，或：终末期肾衰竭

糖尿病病人旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基底膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾功能衰竭，最后病人的GFR多<10mL/min，血肌酐和尿素氮增高，伴严重的高血压、低蛋白血症和水肿。病人普遍有氮质血症引起的胃肠反应，如食欲减退、恶心呕吐，并可继发贫血和严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦，还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。尿蛋白量因肾小球硬化而减少。尿毒症症状明显，需要透析治疗。这些严重的合并症常是糖尿病肾病尿毒症病人致死的原因。

以上分期主要基于Ⅰ型糖尿病肾病，Ⅱ型糖尿病肾病则不明显。

蛋白尿与糖尿病肾病进展关系密切。微量白蛋白尿不仅表示肾小球滤过屏障障碍，同时还表示全身血管内皮功能障碍并发现其与心血管并发症密切相关。

糖尿病肾病的肾病综合征与一般原发性肾小球疾病相比，其水肿程度常更明显，同时常伴有严重高血压。由于本病肾小球内毛细血管跨膜压高，加之肾小球滤过膜蛋白屏障功能严重损害，因此部分终末期肾衰竭病人亦可有大量蛋白尿。

(三)诊断和鉴别诊断

糖尿病肾病诊断和鉴别诊断糖尿病病人临床上出现肾脏损害应考虑糖尿病肾病，家族中有肾脏病者、明显高血压、胰岛素抵抗，GFR明显过高或伴严重高血压者为发生糖尿病肾病的高危因素。微量白蛋白尿是诊断糖尿病肾病的标志。微量白蛋白尿指UAE持续升高20～200μg/min，或尿白蛋白30～300mg/24h或尿白蛋白：尿肌酐为30～300μg/mg。

由于微量白蛋白尿是临床诊断早期糖尿病肾病的主要线索，目前美国糖尿病协会建议，对于Ⅰ型糖尿病病人，起病5年后就要进行尿微量白蛋白的筛查；而对于Ⅱ型糖尿病则在确诊糖尿病时应同时检查。但一次检查阳性，还不能确诊为持续微量白蛋白尿，需要在3～6月内复查，如果3次检查中2次阳性，则可确诊；如为阴性，则应每年检查一次。

微量白蛋白尿还与糖尿病的其他多种并发症有关，包括高血压、高脂血症、动脉粥样硬化和心血管疾病等。因此出现微量白蛋白尿不一定就代表发生了糖尿病肾病，其出现以后是否必然进展到明显蛋白尿进而慢性肾衰退尚存在争议。在几个较大系列的长期观察中发现有微量白蛋白尿的糖尿病病人，10年中仅有30％～45％转为临床显性蛋白尿，另有30％微量白蛋白尿消失，这在Ⅱ型糖尿病中更明显。因此应多次检查、连续随访才可判定。

明显蛋白尿(>500mg/d)或肾病综合征等均提示肾脏病变明显，在Ⅰ型糖尿病中，凡有蛋白尿同时合并糖尿病视网膜病变，特别是青春期后的病人，几乎可以确定为糖尿病肾病。

Ⅱ型糖尿病伴有蛋白尿的糖尿病病人，在诊断糖尿病肾病之前必须仔细排除其他可能引起蛋白尿的原因，尤其对于不能明确发病时间的Ⅱ型糖尿病病人。临床上出现下列情况应考虑糖尿病合并了其他肾脏病：①有明显蛋白尿但无明显糖尿病视网膜病变；②急性肾损伤；③肾炎性血尿，尿沉渣以畸形红细胞为主或有红细胞管型；④不伴高血压的肾病综合征；⑤短期内蛋白尿明显增加等。出现上述情况应考虑肾活检以除外其他原因的肾小球病。

(四)治疗

从糖尿病肾病综合征发生的原因可以看出，糖尿病肾病应系统治疗，在配合西医降糖、降压等治疗原发病的同时，还应该采取中医辨证论治。

中医平时治疗糖尿病主要针对两个方面，一是减轻胰岛素抵抗；二是治疗血糖难控因素，如感染、疼痛、失眠、抑郁或焦虑等。前者可在治疗糖尿病肾病综合征时兼顾；后者应据具体情况而定，中药虽然有效，但疗程较长，且不能解决很好地对患者进行活血通络的治疗，有其弊端所在。

对于西医来说，若确诊为糖尿病肾病综合征，选用血管转化酶抑制剂降压药可降低尿蛋白排泄率，对保护残存肾功能都有好处，当然，详细的治疗方案还应依患者的具体病情而定。

糖尿病肾病治疗糖尿病肾病治疗依不同病期而异。临床上主要针对以下几方面：

1、控制血糖

糖基化血红蛋白(简称：HbA1c)应尽量控制在7.0％以下。严格控制血糖可部分改善异常的肾血流动力学；至少在Ⅰ型糖尿病可以延缓微量白蛋白尿的出现；减少已有微量白蛋白尿者转变为明显临床蛋白尿。

2、控制血压

糖尿病肾病中高血压不仅常见，同时是导致糖尿病肾病发生和发展重要因素。降压药物首选血管紧张素转化酶抑制剂(简称：ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(简称：ARB)。该类药物具有改善肾内血流动力学、减少尿蛋白排出，抑制系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞活性，改善滤过膜通透性等药理作用。即使全身血压正常的情况下也可产生肾脏保护功能，且不依赖于降压后血流动力学的改善。ACEI的副作用主要有高钾血症、肾功能减退和干咳等。降压的靶目标在伴有蛋白尿者血压为130/80mmHg。β受体阻滞剂和利尿剂因其潜在的糖脂代谢紊乱作用不主张纳入一线用药，除非合并心动过速或明显水肿。钙通道阻滞剂(简称：CCB)在糖尿病肾病病人中的肾脏保护功能尚不明确，但地尔硫卓类的作用似乎优于双氢吡啶类，后者不推荐单独用于糖尿病肾病病人。

3、饮食疗法

高蛋白饮食加重肾小球高灌注、高滤过，因此主张以优质蛋白为原则。蛋白质摄入应以高生物效价的动物蛋白为主，早期即应限制蛋白质摄入量至0.8g/(kg·d)，对已有大量蛋白尿和肾衰竭的病人可降低至0.6g/(kg·d)。中晚期肾功能损伤病人，宜补充α-酮酸。另外，有人建议以鱼、鸡肉等部分代替红肉类(如牛肉、羊肉、猪肉)，并加用多不饱和脂肪酸。此外也不必过分限制植物蛋白如大豆蛋白的摄入。

4、终末期肾脏病的替代治疗

进入终末期肾衰竭者可行肾脏替代治疗，但其预后较非糖尿病者为差。

糖尿病肾病病人本身的糖尿病并发症多见，尿毒症症状出现较早，应适当放宽肾脏替代治疗的指征。一般内生肌酐清除率降至10～15ml/min或伴有明显胃肠道症状、高血压和心力衰竭不易控制者即可进入维持性透析。血液透析与腹膜透析的长期生存率相近，前者利于血糖控制、透析充分性较好，但动静脉内瘘难建立，透析过程中易发生心脑血管意外；后者常选用持续不卧床腹膜透析(简称：CAPD)，其优点在于短期内利于保护残存肾功能，因不必应用抗凝剂故在已有心脑血管意外的病人也可施行，但以葡萄糖作为渗透溶质使病人的血糖水平难以控制。

5、器官移植

对终末期糖尿病肾病的病人，肾移植是目前最有效的治疗方法，在美国约占肾移植病人的20％。近年来尸体肾移植的5年存活率为79％，活体肾移植为91％，而接受透析者其5年存活率仅43％。活体肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植。但糖尿病肾病病人移植肾存活率仍比非糖尿病病人低10％。单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能改善其他的糖尿病合并症。

胰肾双器官联合移植有可能使病人糖化血红蛋白和血肌酐水平恢复正常，并改善其他糖尿病合并症，因此病人的生活质量优于单纯肾移植者。

(五)患者注意事项

糖尿病肾病综合征患者注意事项响编辑糖尿病病史短的肾病综合征患者，若没有糖尿病眼底改变，须及时进行肾穿刺以明确诊断，肾活检示肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，据此再给予正确的治疗，这可以改善患者的预后。

(六)预防

1、注意蛋白质的摄入量：早期的糖尿病肾病患者每天都会从尿中丢失大量的蛋白质，所以必须适量地补充蛋白质，特别是应补充优质的动物蛋白质。但到了糖尿病肾病的晚期，该病患者若还是大量地摄入蛋白质就会使血液中蛋白质的代谢产物升高，这会给患者带来极大的危害。所以，晚期糖尿病肾病患者必须适当地限制蛋白质的摄入量，特别是要限制质量较低的植物蛋白质的摄入量。

2、控制血糖：研究表明，无论是Ⅰ型糖尿病患者还是Ⅱ型糖尿病患者，其血糖控制的水平对糖尿病肾病和糖尿病眼底病变的发生和发展都有着极其重要的影响。良好地控制血糖可以使Ⅰ型糖尿病患者并发糖尿病肾病的几率下降一半，可以使Ⅱ型糖尿病患者并发糖尿病肾病的几率降低1/3。糖尿病患者的病情若发展到了早期肾病阶段，最好应用胰岛素进行治疗。

3、控制血压：由于高血压是使糖尿病肾病加重的一个非常重要的因素，所以糖尿病患者应该保持清淡的饮食。伴有高血压的糖尿病患者必须应用降压药进行治疗，以使血压维持在正常的水平。

4、要避免发生泌尿系感染：反复发作的泌尿系感染可能会加速糖尿病肾病患者病情的进展，所以，糖尿病患者要尽量避免发生泌尿系感染。

5、可进行中医药治疗：临床实践证明，用中医中药治疗肾脏病往往会取得不错的疗效。糖尿病肾病患者可在专科医生的指导下接受中医药治疗。

(七)饮食

1、适宜的多种营养要素的比例

合理的安排营养要素的吸收比例是患者的一个关键饮食措施。成人糖尿病肾病每日热能供给量中，碳水化合物占总热量的55％～60％，脂肪占25％～30％，蛋白质占15％～20％(1～1.5g/kg)。糖尿病肾病的日常饮食要平衡膳食，选择多样化营养合理的食物，每天必须进谷薯类、蔬菜类、鱼肉禽蛋类、油脂类食物，因为糖尿病肾病人比正常人需要更营养全面的饮食。所以患者朋友要多加的注意。

2、合理热量分配

患者在每天要尽量做到少食多餐，这样对肾脏具有很好的保护作用。同时应用胰岛素或口服降糖药的患者更应注意，否则易出现低血糖，或血糖波动。进食越多，胰岛负担越重，血糖越高，对人体的危害越大，所以糖尿病肾病的日常饮食必须要有计划。这样对于患者的病情是很有帮助的。

(八)危害

糖尿病肾病的危害一：疾病的病变涉及肾脏内的小血管和肾小球，会造成白蛋白尿的出现。当患者的糖尿病肾病发生后，因血糖浓度升高等因素，肾小球滤过压增加逐渐漏出蛋白质，若这个时候病情不控制，则会出现持续大量的蛋白尿。到了这个阶段肾脏病变不可逆性肾脏出现实质性的损伤。

糖尿病肾病的危害二：据医学资料调查分析，糖尿病患者患有肾功能衰竭的可能性，比非糖尿病患者足足高17倍。而且糖尿病肾病在亚太地区的发病率较高，2001中国Ⅱ型糖尿病患者发病率为35.7％。糖尿病肾病的发病与病程有关，时间越长发病的可能性就越大。

三、常用中药有效成分的提取分离方法

1、溶剂提取法

(1)原理：溶剂提取法是根据中草药中各种化学成分在溶剂中的溶解性质，选用对活性成分溶解度大，对不需要溶出的成分溶解度小的溶剂，将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。当溶剂加到中草药原料(需适当粉碎)中时，溶剂由于扩散、渗透作用逐渐通过细胞壁透入到细胞内，溶解了可溶性物质，而造成细胞内外的浓度差，于是细胞内的浓溶液不断向外扩散，溶剂又不断进入药材组织细胞中，如此多次往返，直至细胞内外溶液浓度达到动态平衡时，将此饱和溶液滤出，继续多次加入新溶剂，就可以把所需要的成分近于完全溶出或大部溶出。中草药成分在溶剂中的溶解度直接与溶剂性质有关。溶剂可分为亲水性有机溶剂及亲脂性有机溶剂，被溶解物质也有亲水性及亲脂性的不同。有机化合物分子结构中亲水性基团多，其极性大而疏于油；有的亲水性基团少，其极性小而疏于水。各类溶剂的性质，同样也与其分子结构有关。这样，发明人就可以通过对中草药成分结构分析，去估计它们的此类性质和选用的溶剂。总的说来，只要中草药成分的亲水性和亲脂性与溶剂的此项性质相当，就会在其中有较大的溶解度，即所谓“相似相溶”的规律。这是选择适当溶剂自中草药中提取所需要成分的依据之一。

(2)溶剂的选择：运用溶剂提取法的关键，是选择适当的溶剂。溶剂选择适当，就可以比较顺利地将需要的成分提取出来。选择溶剂要注意以下三点：①溶剂对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小；②溶剂不能与中药的成分起化学变化；③溶剂要经济、易得、使用安全等。常见的提取溶剂可分为以下三类：

①水：水是一种强的极性溶剂。中草药中亲水性的成分，如无机盐、糖类、分子不太大的多糖类、鞣质、氨基酸、蛋白质、有机酸盐、生物碱盐及苷类等都能被水溶出。为了增加某些成分的溶解度，也常采用酸水及碱水作为提取溶剂。

②亲水性的有机溶剂：也就是一般所说的与水能混溶的有机溶剂，如乙醇(又称：酒精)、甲醇(又称：木精)、丙酮等，以乙醇最常用。乙醇的溶解性能比较好，对中草药细胞的穿透能力较强。亲水性的成分除蛋白质、粘液质、果胶、淀粉和部分多糖等外，大多能在乙醇中溶解。难溶于水的亲脂性成分，在乙醇中的溶解度也较大。还可以根据被提取物质的性质，采用不同浓度的乙醇进行提取。用乙醇提取比用水量较少，提取时间短，溶解出的水溶性杂质也少。乙醇为有机溶剂，虽易燃，但毒性小，价格便宜，来源方便，有一定设备即可回收反复使用，而且乙醇的提取液不易发霉变质。由于这些原因，用乙醇提取的方法是历来最常用的方法之一。甲醇的性质和乙醇相似，沸点较低(64℃)，但有毒性，使用时应注意。

③亲脂性的有机溶剂：也就是一般所说的与水不能混溶的有机溶剂，如石油醚、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷等。这些溶剂的选择性能强，不能或不容易提出亲水性杂质。但这类溶剂挥发性大，多易燃(氯仿除外)，一般有毒，价格较贵，设备要求较高，且它们透入植物组织的能力较弱，往往需要长时间反复提取才能提取完全。如果药材中含有较多的水分，用这类溶剂就很难浸出其有效成分，因此，大量提取中草药原料时，直接应用这类溶剂有一定的局限性。

(3)提取方法：用溶剂提取中草药成分，常用浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法及连续回流提取法等。同时，原料的粉碎度、提取时间、提取温度、设备条件等因素也都能影响提取效率，必须加以考虑。

①浸渍提取法(简称：浸渍法)：浸渍法系将中草药粉末或碎块装入适当的容器中，加入适宜的溶剂(如乙醇、稀醇或水)，浸渍药材以溶出其中成分的方法。本法比较简单易行，但浸出率较差，且如用水为溶剂，其提取液易发霉变质，须注意加入适当的防腐剂。

②渗漉提取法(简称：渗漉法)：渗漉法是将中草药粉末装在渗漉器中，不断添加新溶剂，使其渗透过药材，自上而下从渗漉器下部流出浸出液的一种浸出方法。当溶剂渗进药粉、溶出成分比重加大而向下移动时，上层的溶液或稀浸液便置换其位置，造成良好的浓度差，使扩散能较好地进行，故浸出效果优于浸渍法。但应控制流速，在渗渡过程中随时自药面上补充新溶剂，使药材中有效成分充分浸出为止。或当渗滴液颜色极浅或渗涌液的体积相当于原药材重的10倍时，便可认为基本上已提取完全。在大量生产中常将收集的稀浸出液作为另一批新原料的溶剂之用。

③煎煮提取法(简称：煎煮法)：煎煮法是中国最早使用的传统的浸出方法。所用容器一般为陶器、砂罐或铜制、搪瓷器皿，不宜用铁锅，以免药液变色。直火加热时最好时常搅拌，以免局部药材受热太高，容易焦糊。有蒸汽加热设备的药厂，多采用大反应锅、大铜锅、大木桶，或水泥砌的池子中通入蒸汽加热。还可将数个煎煮器通过管道互相连接，进行连续煎浸。

④加热回流提取法：应用有机溶剂加热提取，需采用回流加热装置，以免溶剂挥发损失。小量操作时，可在圆底烧瓶上连接回流冷凝器。瓶内装药材约为容量的20％～60％，溶剂浸过药材表面约1～2cm。在水浴中加热回流，一般保持沸腾3～6小时，放冷过滤，再在药渣中加溶剂，作第二、三次加热回流分别约半小时，或至基本提尽有效成分为止。此法提取效率较冷浸法高，大量生产中多采用连续提取法。

⑤连续回流提取法：应用挥发性有机溶剂提取中草药有效成分，不论小型实验或大型生产，均以连续提取法为好，而且需用溶剂量较少，提取成分也较完全。实验室常用脂肪提取器或称索氏提取器。连续提取法，一般需数小时才能提取完全。提取成分受热时间较长，遇热不稳定易变化的成分不宜采用此法。

2、分离和纯化方法

上述提取法所得到的中草药提取液或提取物仍然是混合物，需进一步除去杂质，分离并进行精制。

(1)溶剂分离法：一般是将上述总提取物，选用三、四种不同极性的溶剂，由低极性到高极性分步进行提取分离。水浸膏或乙醇浸膏常为胶状物，难以均匀分散在低极性溶剂中，故不能提取完全，可拌入适量惰性填充剂，如硅藻土或纤维粉等，然后低温或自然干燥，粉碎后，再以选用溶剂依次提取，使总提取物中各组成成分，依其在不同极性溶剂中溶解度的差异而得到分离。利用中草药化学成分，在不同极性溶剂中的溶解度进行分离纯化，是最常用的方法。

(2)溶剂萃取法：

①萃取法：溶剂提取萃取法又简称萃取法，是利用混合物中各成分在两种互不相溶的溶剂中分配系数的不同而达到分离的方法。萃取时如果各成分在溶剂中分配系数相差越大，则分离效率越高；如果在水提取液中的有效成分是亲脂性的物质，一般多用亲脂性有机溶剂，如苯、氯仿或乙醚进行萃取，如果有效成分是偏于亲水性的物质，在亲脂性溶剂中难溶解，就需要改用弱亲脂性的溶剂，例如乙酸乙酯、丁醇等。还可以在氯仿、乙醚中加入适量乙醇或甲醇以增大其亲水性。提取黄酮类成分时，多用乙酸乙脂和水萃取。提取亲水性强的皂苷则多选用正丁醇、异戊醇和水作萃取。不过，一般有机溶剂亲水性越大，与水作萃取的效果就越不好，因为能使较多的亲水性杂质伴随而出，对有效成分进一步精制影响很大。

②逆流连续萃取法：是一种连续的溶剂萃取法。其装置可具有一根、数根或更多的萃取管。管内用小瓷圈或小的不锈钢丝圈填充，以增加溶剂萃取时的接触面。如果一种中草药的水浸液需要用比水轻的苯、乙酸乙酯等进行萃取，则需将水提浓缩液装在萃取管内，而苯、乙酸乙酯贮于高位容器内。萃取是否完全，可取样品用薄层层析、纸层析及显色反应或沉淀反应进行检查。

③逆流分配法：逆流分配法又称逆流分溶法、逆流分布法或反流分布法。逆流分配法与溶剂逆流萃取法原理一致，但加样量一定，并不断在一定容量的溶剂中，经多次移位萃取分配而达到混合物的分离。

④液滴逆流分配法：液滴逆流分配法又称液滴逆流层析法。为近年来在逆流分配法基础上改进的溶剂萃取法。对溶剂系统的选择基本同逆流分配法，但要求能在短时间内分离成，并可生成有效的液滴。由于移动相形成液滴，在细的分配萃取管中与固定相有效地接触、摩擦不断形成新的表面，促进溶质在溶剂中的分配，故其分离效果往往比逆流分配法好。

(3)大孔吸附树脂法：大孔吸附树脂是20世纪60年代发展起来的一类有机高聚物吸附剂，具有良好的吸附性能，近十余年来逐渐被应用于中草药化学成分的提取分离和中药新药的开发研制。

大孔吸附树脂为吸附和筛选原理相结合的分离材料。它的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果。筛选原理是由于其本身多孔性结构所决定。由于吸附和筛选原理，有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在大孔吸附树脂上经一定的溶剂洗脱而分开。这使得有机化合物尤其是水溶性化合物的提纯得以大大简化。大孔吸附树脂的骨架由苯乙烯和二乙烯苯缩聚而生成，由于改性剂的加入，大孔吸附树脂的极性发生改变，按照树脂的表面性质，吸附树脂一般分为非极性、中极性和极性三类。

非极性吸附树脂是由偶极矩很小的单体聚合物制得的不带任何功能基的吸附树脂。典型的例子是苯乙烯-二乙烯苯体系的吸附树脂，如D101、XAD-1、DiaionHP-10大孔吸附树脂。

中极性吸附树脂指含酯基的吸附树脂，如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与双甲基丙烯酸酯等交联的一类共聚物。它是在非极性大孔吸附树脂的基础上，加入丙烯酸甲酯或丙烯腈缩聚而成，如中国国内经常使用的AB-8大孔吸附树脂。

极性吸附树脂是指含酰胺基、腈基、酚羟基等含氮、氧、硫极性功能基的吸附树脂。此外，有时把含氮、氧、硫等配体基团的离子交换树脂称作强极性吸附树脂，强极性吸附树脂与离子交换树脂的界限很难区别。极性大孔吸附树脂可以由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酰胺或亚砜类缩聚而成，如日本三菱化工的Diaion HP 2MG、美国Rohm-hass公司的XAD-10，XAD-9大孔吸附树脂。

与活性炭和其它吸附剂相比，大孔吸附树脂具有很多的优点，如对某种物质的吸附选择性较高；物理化学稳定性和机械强度较好；品种规格较多，可根据需要改变树脂物理或化学结构；吸附树脂一般为球状颗粒，流体阻力较小等等。因而被广泛应用于化工、医药等领域，近年来关于大孔吸附树脂在天然产物提取分离中的应用研究报道越来越多。大孔吸附树脂对中草药化学成分如生物碱、黄酮、皂苷、香豆素及其他一些苷类成分都有一定的吸附作用。对糖的吸附能力很差，对色素的吸附能力较强。

(4)沉淀法：是在中草药提取液中加入某些试剂使产生沉淀，以获得有效成分或除去杂质的方法。如铅盐沉淀法：铅盐沉淀法为分离某些中草药成分的经典方法之一。由于醋酸铅及碱式醋酸铅在水及醇溶液中，能与多种中草药成分生成难溶的铅盐或络盐沉淀，故可利用这种性质使有效成分与杂质分离。然后将铅盐沉淀悬浮于新溶剂中，通以硫化氢气体，使分解并转为不溶性硫化铅而沉淀。

(5)盐析法：盐析法是在中草药的水提液中，加入无机盐至一定浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶解度降低沉淀析出，而与水溶性大的杂质分离。常用作盐析的无机盐有氯化钠、硫酸钠、硫酸镁、硫酸铵等。

(6)透析法：透析法是利用小分子物质在溶液中可通过半透膜，而大分子物质不能通过半透膜的性质，达到分离的方法。反之也可将大分子的杂质留在半透膜内，而将小分子的物质通过半透膜进入膜外溶液中，而加以分离精制。

(7)结晶、重结晶和分步结晶法：鉴定中草药化学成分，研究其化学结构，必须首先将中草药成分制备成单体纯品。在常温下，物质本身性质是液体的化合物，可分别用分馏法或层析法进行分离精制。一般地说，中草药化学成分在常温下多半是固体的物质，都具有结晶体的通性，可以根据溶解度的不同用结晶法来达到分离精制的目的。

3、常用干燥方法

(1)真空干燥：是基于这样的基本原理：水的饱和蒸气压与温度紧密相关，在真空状态下，水的沸点降低，即在真空下操作也就是在低温下操作，可避免在高温下营养成分如维生素等的破坏，同时提高了干燥速度。真空干燥在食品、制药、化工等行业有广泛的应用，中国也开发和引进了各种真空干燥设备，其结构形式多种多样。常用的形式主要有箱式真空干燥器、双锥式真空干燥器、带式真空干燥器等。这些传统的真空干燥装置主要采用热风，蒸汽或电等加热，利用热传导、对流或辐射原理将热量从外部传到物料内部。真空干燥具有干燥温度低，干燥室内相对缺氧，可避免脂肪氧化，色素褐变等一系列优点，适合于热敏感性食品物料的干燥，此外设备成本、干燥费用也相对较低。

(2)喷雾干燥：是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。因是瞬间干燥，特别适用于热敏性物料，故所得产品质量好，保持原来的色香味，且易溶解。利用喷雾干燥来制备微囊的研究正在进行，它是将心料混悬在衣料的溶液中，经离心喷雾器将其喷入热气流中，所得的产品是衣料包心料而成的微囊，这种微囊粉末可采用于直接压片，也可制备胶囊剂、糖浆剂或混悬剂。

(3)冷冻干燥：是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。王大林报道了一种喷雾通气冻干新技术，是利用冷的空气或氮气作为介质，迅速流经冻结物使水升华，喷雾冻干制得的产品微粒小、干燥快、时间短、均匀、流动性好，并具良好的速溶性。近年来，对膏状物料和粘稠物料干燥的研究取得了较大进展，流态化技术、喷射技术、惰性载体技术，则是在此研究基础上发展起来的。旋转闪蒸干燥机、热喷射气流干燥机、惰性载体干燥机均适合热敏性物料和膏状物料的干燥。这些新的研究成果用于中药制剂生产，将大大改善中药加工的技术水平，提高生产效率。

(4)远红外加热干燥法：是一项新的干燥技术，其干燥原理是将电能转变为远红外辐射，从而被药材的分子吸收，产生共振，引起分子和原子的振动和转动，导致物体变热，经过热扩散、蒸发和化学变化，最终达到干燥的目的。远红外干燥可节省电能20％～50％，效果较好。

(5)微波干燥法：是一项20世纪60年代迅速发展起来的新技术，微波干燥实际上是通过感应加热和介质加热，使被干燥物中的水分和脂肪不同程度地吸收微波能量，并把它转变为热量从而达到干燥的目的。微波干燥可杀灭微生物和霉菌，并具有消毒作用。目前中国生产的微波加热成套设备有915mhz和2450mhz两个频率。

4、超临界CO₂萃取方法

(1)有关动、植物脂肪油成分的提取方法有：水煮法、水媒分离法、分子蒸馏和减压蒸馏法、金属加合法、萃取结晶法、分盘冷冻压榨法和有机溶剂法等。

采用水煮加热法，因加热时间长、温度高，易使对热不稳定的挥发成分发生变化，如一些不饱和脂肪酸的氧化。水媒分离法，此分离法的明显优点是消除了有机溶剂法造成的高费用和公害，但是这种技术的缺点是得到的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的纯度或级别不如有机溶剂分离法高。分子蒸馏和减压蒸馏法为减少热变性，需用尿素加合物等方法来除去大部分饱和脂肪酸，在得到的产品中必须将其除去；虽然可得到较纯的脂肪酸，但需几步才能达到目标，较费时、费力，增加了生产成本。金属加合法分离需要较低的低温处理，最后还要设法去除金属离子，清除不尽还会造成金属离子污染。萃取结晶法得到脂肪酸纯度较高，在较低的温度下进行，能防止脂肪酸的氧化，但时间较长，不太适用于大规模的工业化生产。分盘冷冻压榨法缺点是，安放盘架和液压机的冷冻室需要数千平方米的面积和庞大的冷却系统，大的设施需要多人操作，劳动强度高，分离速度缓慢，效率低，不能连续操作。有机溶剂法是采用石油醚或乙醚有机溶剂在水浴上加热情况下，进行回流循环提取；由于所采用的有机溶剂如石油醚或乙醚等均为一种低沸点物质，易燃易爆，同时，有机溶剂的使用一方面会污染环境，另一方面有机溶剂有可能在提取物中有残留，会影响提取物在医药上的进一步应用。

(2)有关动、植物脂肪油成分的超临界CO₂萃取方法：一种流体当处在其临界温度和压力状态时，被称为超临界流体。由于超临界流体的密度接近于液体，具有与液体溶剂相当的萃取能力。又具有与气体相当的低粘度，扩散能力比液体要大100倍，因而具有较高的传质性。采用超临界萃取的时候，利用超临界流体的这些性质，使之与待分离的物质相接触穿透基体，从中萃取出目标物质。然后利用降压和/或升温的办法降低其密度，从而降低溶质在其中的溶解度，使被萃取物与溶剂分离。因为不同的物质在相同的萃取条件下溶解度是不同的，因而有可能借助这种差异将它们进一步分开。超临界流体萃取常常选用CO₂等临界温度低且化学惰性的物质为萃取剂，它特别适用于热敏物质和易氧化物质的分离，因此非常适用于对于动物油脂的提取分离。因此，本发明采取该方法，能够制备高纯度的被提取物的脂肪油。

超临界CO₂萃取方法是这样提取的：把干燥的被提取物的粗粉放在超临界萃取设备中用CO₂进行萃取，减压后即得被提取物的脂肪油，室温条件下呈浅黄色透明油状；提取的被提取物的脂肪油中总脂肪酸的纯度在40以上，优于其他提取方法；总脂肪酸一般包括油酸、亚油酸、棕榈酸以及余量的其他组分等。

超临界CO₂萃取被提取物的脂肪油的方法包括如下步骤：

(1)将干燥的被提取物粉碎至10～30目后，置于超临界萃取釜中，连续地通入超临界状态下的CO₂进行萃取，优选的条件一般是：CO₂流量10～55kg/h·kg原料、压力5～50Mpa、温度15～75℃、时间0.5～6h；进一步优选的条件一般是：CO₂流量45kg/h·kg原料、压力35Mpa、温度50℃、时间1h；

(2)将萃取了被提取物的脂肪油的CO₂减压至1～12MPa，即可获得在室温条件下被提取物的脂肪油，被提取物的脂肪油中总脂肪酸的纯度在40％以上，萃取物的理化性状和脂肪酸纯度都优于其他提取方法。

萃取条件的选择是通过以下办法实现的：首先选定四因素、三水平，根据正交设计方法，按L9(3⁴)交设计表安排实验(正交实验设计安排参考郭祖超主编的《医学统计学》，人民军医出版社，1999年第一版)。从正交实验结果，分析得到萃取工艺条件。

对超临界CO₂萃取的被提取物的脂肪油进行脂肪酸甲酯化后，进行气相色谱～质谱分析。

超临界CO₂萃取被提取物的脂肪油的制备方法不使用有机溶剂等物质，不会污染环境，也不存在有害溶剂残留等问题，而且操作简便、萃取时间短、产品纯度高，使用的CO₂廉价而且可重复循环使用，工业生产成本低廉。

经文献检索，到目前为止，尚未发现有其他新的更有效的用于预防、治疗和研究糖尿病肾病的中药组方等方面的相关报道。

发明内容

本发明所需要解决的技术问题是公开了一种新的抗糖尿病肾病产品的组方及其用途，以克服现有技术存在的上述缺陷。

也就是说，本发明意在于明确一种新的用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方及其用途，即本发明涉及一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方及其用途。

本发明涉及治疗气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病的用途。

一、本发明所采用的定义

本发明所述的抗糖尿病肾病产品(简称：肾芪Ⅰ号)是指用于预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病的产品中的一种或多种，对糖尿病肾病病变有预防和治疗效果。

本发明所述的糖尿病肾病是包括Ⅰ型糖尿病肾病(或称：Ⅰ型糖尿病肾病综合征)和Ⅱ型糖尿病肾病(或称：Ⅱ型糖尿病肾病综合征)，其中Ⅰ型糖尿病肾病包括Ⅰ期(肾小球高滤过期，或：肾小球高滤过和肾脏肥大期)、Ⅱ期(正常白蛋白尿期)、Ⅲ期(早期糖尿病肾病期，或：持续微量白蛋白尿期)、Ⅳ期(临床糖尿病肾病期，或：显性糖尿病肾病期)、Ⅴ期(肾功能衰竭期，或：终末期肾衰竭)。

本发明所述的糖尿病肾病病变是包括感染性病变和血管性病变：

感染性病变有肾盂肾炎和肾乳头坏死；

血管性病变分微血管病变和大血管病变：

微血管病变是指肾小球硬化，分结节性、渗出性和弥漫性三种，三者可单独可合并存在，上述改变中，最典型的是结节性肾小球硬化(通常说的糖尿病肾病是肾小球硬化，即狭义的糖尿病肾病)；

大血管病变包括肾动脉硬化(累及主干及分支)和肾小动脉硬化(累及人球和出球小动脉)。

本发明所述的抗糖尿病肾病产品均是包括医药、食品和饮料等领域产品中的一种，是包括药物、试剂、食品或饮料等中的一种或多种，优选药物或食品，进一步优选药物。

二、技术构思

自主开发创新药物是中国目前的一项紧迫任务，中医药学具有悠久的历史，用中草药预防和治疗疾病方面也积累了丰富的经验，传统中药一直是中国制药工业的重要资源之一，也是近年来持续的研究热点。因此从现有中药自然资源特别是传统中药中寻找有效的中药组方或其中的主要活性成分或发现其新的用途均是有效的快捷途径，也是中国传统医药创新药物研制的优势与快捷途径之所在。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，也称：糖尿病肾病综合征，简称：DN)是糖尿病全身微血管病变的肾脏表现，为糖尿病最常见的慢性并发症之一，因糖代谢持久异常引起肾小球毛细血管基膜增厚，系膜细胞及基质增加，导致弥慢性或结节性肾小球硬化，临床一旦出现持续蛋白尿，病情即呈不可逆性进展，并最终发展为终末期肾病。

目前对糖尿病肾病的治疗，西医仍然是以血管紧张素转化酶抑制剂(简称：ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(简称：ACEI)、他汀类药、维生素D、全反式维甲酸(简称：ATRA)为主。

目前对糖尿病肾病的治疗，中医药以辨证论治为原则，遣方用药较为灵活，可操作性强，临床效果显著。中医药治疗糖尿病肾病，在改善临床症状、降糖调脂、减少尿蛋白、延缓肾功能恶化等方面，均显示出一定优势。中医文献中无“糖尿病肾病”之名，历代医家所论述的“下消”、“肾消”、“水肿”、“胀满”、“尿浊”、“虚劳”、“关格”等均反映了本病不同时期的相关病证，如《灵枢·本藏》篇曰：“肾脆善病消瘅易伤”，宋代《太平圣惠方》中指出：“三消者，本起肾虚，或食肥美之所发也”。现代病机研究认为，本病多在消渴病燥热伤津耗气基础上发展而来，早期以气阴两虚为基本病机，日久则阴损及阳，阴阳两虚，瘀血、湿浊既是病程过程中的病理产物，又是导致病情进展的重要因素。

发明人通过大量的古代文献查阅及大宗临床病例总结，发现气阴两虚夹瘀证在早、中期糖尿病肾病中更具有广泛性。针对该类患者的病机特点，采用益气滋阴活血法及其组方肾芪Ⅰ号治疗，显示在改善早、中期糖尿病肾病患者临床症状、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭方面有较为满意的临床疗效。取“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”之意，同为臣药；蒲黄、丹参、鬼箭羽活血化瘀，疏通肾络，黄连清除燥热，玉米须利湿除浊共为佐药；另配牛膝既能益肾活血，又引诸药下行直达病所为使药，全方共奏益气活血、滋阴补肾之功。

糖尿病肾病是糖尿病严重并发症之一，是糖尿病患者死亡、病残的主要原因。中国的有关资料报道糖尿病肾病发病率占糖尿病的47.66％，约27～31％的糖尿病因糖尿病肾病而导致尿毒症，需维持性肾脏替代治疗。2013年上海透析网络登记的数据库显示：终末期肾病的原发病因中糖尿病肾病占18.8％，已上升到肾小球肾炎之后的第二位病因。终末期肾病患者需依靠长期透析或肾移植维持生命，在中国每位尿毒症患者每年约需10万元人民币维持透析费用，不仅给患者带来巨大的经济负担，也是一个日益严重的公共卫生问题。

糖尿病肾病已成为中国老年人口的重要死亡原因和重大的社会与家庭负担，严重影响中国人口的健康和生存质量，研制治疗和预防糖尿病肾病药物，尤其是预防、诊断、保护和治疗糖尿病肾病等方面的药物、食品、保健品和饮料特别是药物具有显著的社会效益、经济效益，能够明显减轻家庭的经济压力和监护负担，也能够明显提高患者的生存质量。

根据此想法和思路，发明人根据多年的临床经验，参考世界各国研究者的报道，通过对抗糖尿病肾病产品进行系统的筛选和大量的实验研究、理论探究和临床实践，已成功研制出一种具有疗效显著的抗糖尿病肾病产品肾芪Ⅰ号的中药组方，以方便临床选用，并能够大幅度减轻患者经济负担等。

三、一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方

所述的抗糖尿病肾病产品(简称：肾芪Ⅰ号)的中药组方是由黄芪、熟地黄、山茱萸、菟丝子、蒲黄、丹参、鬼箭羽、黄连、玉米须、牛膝等多种组分的组合物，以重用黄芪为突出特色，与熟地黄合用以滋阴益气共为君药；山茱萸滋补肝肾，菟丝子益肾助阳。

上述主要中药均为《中国药典》2015年版收载品种。

所述的肾芪Ⅰ号的中药组方的组成按重量计算的比例：黄芪20～40份，熟地黄20～40份、山茱萸10～20份、菟丝子5～15份、蒲黄5～15份、丹参20～40份、鬼箭羽10～20份、黄连1～5份、玉米须20～40份、牛膝10～20份；

优选黄芪30份，熟地黄30份、山茱萸15份、菟丝子10份、蒲黄10份、丹参30份、鬼箭羽15份、黄连3份、玉米须30份、牛膝15份。

本发明的基本组方如下：

实例一

实例二

实例三

实例四

四、该抗糖尿病肾病产品的配制工艺

发明人通过对抗糖尿病肾病产品进行系统的处方筛选和制备工艺研究，使得研制的抗糖尿病肾病产品性质稳定，制备工艺简单，安全有效，并适合工业化生产。由于本发明的组方中未加入特殊物质，故生产该产品的一般工艺即可满足该组方的制备要求。

例如，取重量份的中药材原料，经水提醇沉法制备能够得到该中药提取物(浸膏或干粉)，制备方法如下：

(1)称取黄芪、熟地黄、山茱萸、菟丝子、蒲黄、丹参、鬼箭羽、黄连、玉米须、牛膝各若干，将所有药材合并；

(2)加水煎煮1～5次，每次加水为药材总重量的5～20倍量，煎煮1～6h，合并煎液；

(3)在0.01～0.1MPa的条件下减压浓缩；

(4)加70～95％(v/v)乙醇，搅拌，静置过夜，过滤，滤液在0.01～0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏；如需要干粉，则继续下一步骤；

(5)干燥，粉碎过筛，得到该中药提取物干粉。

六、该抗糖尿病肾病产品的用途

1、概述

糖尿病肾病患者发生率较高，而且糖尿病肾病患者数目有逐年增多的趋势，临床特别需要大量的疗效好、副作用小、使用方便、价廉物美的治疗糖尿病肾病药物。

本发明抗糖尿病肾病产品主要由黄芪、熟地黄、山茱萸、菟丝子、蒲黄、丹参、鬼箭羽、黄连、玉米须、牛膝组成，黄芪与熟地黄合用以滋阴益气共为君药，山茱萸有滋补肝肾作用，菟丝子有益肾助阳作用。

本发明抗糖尿病肾病产品用于预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病，主要用于预防、治疗和研究气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病(或称：气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病综合征)以及其直接引起的相关疾病。

2、该抗糖尿病肾病产品的使用方法与要求

本发明的抗糖尿病肾病产品应严格按照产品使用说明书进行使用。

本发明可以单独使用，或与其它活性组分进一步联合使用，包括用于制备用于预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病的产品的中药组方，包括药物或保健品等，尤其是药物。

本文使用的“医药学上可接受的载体”包括任何和所有的生理适用的溶剂、分散介质、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂等中的一种或多种。医药学上可接受载体的例子包括一种或多种的水、盐水、乳酸盐缓冲水、葡萄糖、甘油或乙醇等等及其组合物中的一种或多种。在许多情况下，在该组合物中最好包括等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化钠等中的一种或多种。医药学上可接受载体还可以包含少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液等中的一种或多种，它们增强了该抗糖尿病肾病产品的有效期或效力。

例如，将活性组分该抗糖尿病肾病产品溶解、混悬或乳化于适宜的有机溶剂中(例如，甘油、丙二醇等中的一种或多种)或水性溶剂中(例如，蒸馏水、生理盐水或格林溶液等中的一种或多种)中，即可制得混悬剂等。在这种情况下，如有必要，可加入添加剂，例如增溶剂(例如，水杨酸钠或醋酸钠等中的一种或多种)、稳定剂(例如，人血清白蛋白等)、抗菌剂(例如，头孢类抗菌剂和咪唑类抗真菌剂等)、渗透压调节剂(例如，氯化钠、甘油、D9-甘露糖、D-山梨醇或葡萄糖等中的一种或多种)等。

本发明所述及的该抗糖尿病肾病产品本身就是以组合物的形式进行使用，但是该组合物还可以进一步联合使用其他活性组分，从而形成新的组合物形式，特别是与用其它化学物质如药物对动物尤其是哺乳动物包括人或其他动物进行治疗所用的组合物或者是类似的组合物。所述的哺乳动物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、猪、马、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、猕猴或恒河猴等中的一种或多种。例如，可以将本发明抗糖尿病肾病产品加入适于给与受治疗者的药用组合物中。通常，该药用组合物包含本发明抗糖尿病肾病产品和药学上可接受的载体。

该抗糖尿病肾病产品的组合物特别是药物组合物可以有各种形式，包括例如液体、半固体、固体等剂量形式中的一种或多种；其中所说的药物组合物包括治疗有效量的该抗糖尿病肾病产品为活性成分，以及一种或多种医药学上可接受的载体。

本发明抗糖尿病肾病产品在用于患者时，剂量或用量通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况或患者症状的状况来决定。

应注意，剂量值将根据欲减轻的疾病类型和严重性变化，也就是说用于患者时，本发明所述的该抗糖尿病肾病产品的剂量或用量，通常根据患者或使用者的年龄和体重以及身体状况或患者症状的状况来决定。另外，应理解，对于任何特定受治疗者，应随着时间根据个体需要和给与或监督给与所述组合物的人的专业判断调整特定剂量制度，并且本文设定的剂量范围仅为例证性的，并不会限制要求保护的组合物的范围或实践。

也就是说，需要根据治疗的对象、给药途径、所治疗疾病和状况等，变化本发明抗糖尿病肾病产品的每次和/或每日的剂量或用量。例如，经口给予哺乳动物，尤其是成年人(如体重60kg)，所述该抗糖尿病肾病产品的单日剂量约为5g～150g。可以调整剂量单位，以提拱最佳所需反应(例如治疗或预防应答)。例如，可以单次大剂量给药，可以在一段时间内给予几个均分量或根据治疗情况的迫切性按比例降低或增加剂量。配制易于给药和剂量统一的剂量单位形式的非肠道组合物尤其有利。本文使用的剂量单位形式，指适于欲治疗的哺乳动物受治疗者的单元剂量的物理分离单位；每个单位含有预定量的计算用于与所需药用载体一同产生所需治疗效果的活性物该乳酸盐血滤置换液。本发明的剂量单位形式的规格，由以下确定并直接取决于以下(a)该抗糖尿病肾病产品的独特特征和欲达到的特定治疗或预防效果，和(b)在混合这种用于治疗个体敏感性该抗糖尿病肾病产品的技术中的内在限制。

在具体使用方面，本发明所述的该抗糖尿病肾病产品能够单独使用，还能够与其他许多化学物质一起使用。无论这些化学物质是否具有生物活性或具有治疗疾病的功能，包括辅助功能如协同放大作用、拮抗或缓解该抗糖尿病肾病产品的副作用等，这些化学物质是包括医药学上可接受的载体、天然产物、化学合成药物或人类用药等中的一种或多种；优选包括医药学上可接受的载体或者化学合成药物等中的一种或多种；进一步优选医药学上可接受的载体。所述的有活性的化学物质是包括有治疗作用的化学物质，或者是对治疗有辅助作用的化学物质等中的一种或多种。

本发明的抗糖尿病肾病产品按成人患者标准设计组方和剂量，因此，老年人可能不宜直接按此剂量使用本品。贮藏时应密闭，阴凉处保存。

3、该抗糖尿病肾病产品的药物剂型和给药途径

本发明所述的该抗糖尿病肾病产品以口服制剂为主，包括口服液、颗粒剂、片剂和胶囊剂，优选片剂，具有用药剂量可控、清洁卫生、使用方便的优点。

用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊等中的一种或多种。在实施时，本发明抗糖尿病肾病产品可以与例如惰性稀释剂或可同化的食用载体一同口服。该抗糖尿病肾病产品(和共它成分，如果需要)亦可以包于硬或软壳明胶胶囊、压制成片剂或直接加入受治疗者的膳食中。关于口服治疗给药，可以将所述抗糖尿病肾病产品与赋形剂一起加入并以可食片剂、颊含片剂、锭剂、胶囊、悬液、糖浆或糯米纸囊剂等等中的一种或多种形式使用。

为了以非肠道给药之外给予本发明抗糖尿病肾病产品，可能需要用防止其失活的材料对该抗糖尿病肾病产品包衣或与该抗糖尿病肾病产品一同给予。亦可以将补充的活性化合物加入该组合物中。在具体实施时，将本发明抗糖尿病肾病产品与一种或多种可以用于治疗疾病的其它治疗药物共配制和/或共给予。这种联合使用，可以优越地利用较低剂量的该给予的治疗药物，因此避免可能的毒性或与各种单一疗法相关的并发症。

制成液体制剂如水剂、油悬浮剂或其它液体制剂中的一种或多种，如糖浆、酊剂或酏剂等中的一种或多种；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液剂、水剂或油性悬浮剂等中的一种或多种。

以上药物或药物组合物能够使用各种途径，在所述的使用形式中，优选的形式是口服制剂(如片剂、包衣片剂、胶囊、溶液或混悬液等中的一种或多种)、非肠道给予剂型(如注射剂、软膏或贴剂等中的一种或多种)等中的一种或多种，进一步优选口服制剂，再优选片剂或胶囊等中的一种或多种，特别优选片剂。

此外，抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等在某些情况下也能够单独直接用于制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品，也能够与许多化学物质进行混合或组合，以组合物的形式直接或间接用于制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品。这里所述的化学物质与本节上文中所述的相同。

例如，抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等用于制备用于糖尿病肾病及其直接相关疾病预防、诊断、保护和治疗产品特别是药物的各种剂型，或者是抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等与有关的辅料用于制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品尤其是药物的各种剂型，或者是抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等与有关的制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品如药物一起用于制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品如药物的各种剂型，或者是抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等与有关的辅助药物一起用于制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品如药物的各种剂型，如片剂、胶囊剂或混悬剂等中的一种或多种，优选片剂。

所述的方法之一是将抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等灌装为胶囊剂，方法之二是将抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等与有关的制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品如药物一起灌装为胶囊剂，方法之三是将抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等与有关的辅助药物一起灌装为胶囊剂；方法之四是将抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等与有关的辅料一起按常规方法直接压为片剂，方法之五是将抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等、有关的制备用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品如药物一起与有关的辅料按常规方法直接压为片剂，方法之六是将抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等、有关的辅助药物一起与有关的辅料按常规方法直接压为片剂等。

除上述的六种基本方法外，还能够选择抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等的其他形式或对抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料进行本领域公知的方法处理后，制备各种剂型的含有抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料的产品如药物。但是，需要注意的是，在上述直接使用抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等的时候，应先根据所使用的抗糖尿病肾病产品的剂量要求，换算得到所需要使用的抗糖尿病肾病产品所使用的药材原料包括抗糖尿病肾病产品的原料药材或其粉末、抗糖尿病肾病产品的原料药材的提取物等的用量。

本发明抗糖尿病肾病产品的组方中未加入特殊物质，故生产该产品的一般工艺即可满足该组方的制备要求。

在本发明中，所需物料包括本发明的原料、包装材料、上述配套使用的化学物质等，均应根据实际情况和需要，采用药用级的物料均为国产化材料，而且制备工艺简单，质量可控，完全适合工业化生产。

综上所述，本发明抗糖尿病肾病产品可用于预防、诊断、检测、保护、治疗和研究糖尿病肾病及其直接相关疾病的产品，优选药物和食品，进一步优选药物。

七、技术特长

①首次以重用黄芪为突出特色，与熟地黄合用以滋阴益气共为君药；山茱萸滋补肝肾，菟丝子益肾助阳，适用于预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病，便于临床选用，并减少患者经济负担等；

②本发明抗糖尿病肾病产品剂型优选口服剂型，临床上进一步优选采用片剂包装，本发明所用药物针对性强，使用时具有用药剂量可控、清洁卫生、使用方便的优点。

本发明产品的制备方法简单，可行性强，重复性高，所生产的产品质量可控，且稳定性好，适用于大规模生产。

③本发明的研究结果表明该产品具有疗效确切、毒副作用低的优点，该原料和包装材料使用安全，互为兼顾，最大限度地发挥了药理作用，容易推广应用，与同类产品相比具有显著的优势。

也就是说，本发明的研究结果能够被进一步深入开发为具有临床应用前景的、具有多种作用的、适用于预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病的产品尤其是新药。随着患者数目的逐年增多，治疗用药的需求量也会随之上升，因此，本发明能够产生更大的经济效益和社会效益。

总之，本发明积极适应了现代医疗和科研领域的工作需要和人性化服务的需要，是用于临床防治各种糖尿病肾病的理想产品。目前世界各国尚未有该产品相同的报道。

具体实施方式

本发明研究了一种新的用于制备抗糖尿病肾病产品的组方及其用途，提供了一种能够预防、治疗和研究糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病的产品的组方，能够用于制备抗糖尿病肾病产品，特别能够用于制备抗糖尿病肾病的产品，便于医疗行业等领域的安全使用，包括疾病预防、疾病治疗、科学研究等。

为了进一步阐述本发明的制备方法，下面进行进一步的阐述：

本发明所述的中药组方的制备方法是取重量份的中药材原料，经水提醇沉法制备能够得到该中药提取物，浸膏或干粉，制备方法具体如下：

(1)称取黄芪3～6kg，熟地黄3～6kg、山茱萸1.5～3kg、菟丝子1～2kg、蒲黄1～2kg、丹参3～6kg、鬼箭羽1.5～3kg、黄连3～6kg、玉米须3～6kg、牛膝1.5～3kg，将所有药材合并；

(2)加水煎煮2～3次，每次加水为药材总重量的10～15倍量，煎煮1～3h，合并煎液；

(3)在0.05～0.08MPa的条件下减压浓缩；

(4)加75～85％(v/v)乙醇，搅拌，静置过夜，过滤，滤液在0.05～0.08MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏；如需要干粉，则继续下一步骤；

(5)干燥，粉碎过筛，得到该中药提取物干粉。

为了更好地理解本发明的本质，下面将通过实施例对本发明作进一步详细描述和说明。如有问题，可以与研究人员直接联系13386272938。本发明所提供的一些实验数据以及给出的一些组方、制备方法及其使用方法、要求等有关研究内容，均是为了更好地阐述和说明本发明，应该理解本发明并不仅限于此处所列出的研究内容，还应该理解此处所使用的术语仅用于描述特定的实施例，而并不是对本发明的限定，在本发明的构思前提下对本发明组方和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

在本发明中，所述的具体实施方式及实施例并不是用来限制本发明的范围。

实施例1、中药提取物的制备

称取黄芪3kg，熟地黄3kg、山茱萸1.5kg、菟丝子1kg、蒲黄1kg、丹参3kg、鬼箭羽1.5kg、黄连3kg、玉米须3kg、牛膝1.5kg。将所有药材合并，加水煎煮两次，第一次加水为药材总重量的12倍量，煎煮2h，第二次加水为药材总重量的10倍量，煎煮1.5h，合并煎液，在0.08MPa的条件下减压浓缩至65℃时相对密度为1.15，加95％(v/v)乙醇使含醇量达85％(v/v)，搅拌，静置过夜，过滤，滤液在0.08MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，干燥，粉碎过100目筛，得中药提取物干粉。

实施例2、肾芪Ⅰ号的疗效评价实验

“肾芪Ⅰ号”治疗早、中期糖尿病肾病(DNⅢ-Ⅳ期)的疗效评价

1.病例来源：2014年-2015年间在浦南医院中医科、肾内科门诊或住院并符合纳入标准的DN病例80例。

2.西医诊断标准：

2.1按照2010年ADA(美国糖尿病协会)制定的Ⅱ型糖尿病标准：糖化血红蛋白Alc≥6.5％或空腹血糖FPG≥7.0mmol/l(空腹定义为至少8h内无热量摄入)或口服糖耐量试验时2h血糖≥11.1mmol/l，或在伴有典型的高血糖症状的患者，随机血糖≥11.1mmol/l。

2.2按Mogensen分期标准，符合Ⅱ-Ⅳ期的早中期DN患者：

Ⅱ期：正常白蛋白尿期。尿白蛋白排泄率(UAF)仍正常。肾小球基底膜增厚，系膜基质增加。运动激发后，可出现尿蛋白排量增高。

Ⅲ期：持续性UAF增高20—200μg/min(24小时为30—300mg)，为高度选择性蛋白尿，称为微量白蛋白尿期。

Ⅳ期：临床糖尿病肾病期。大量白蛋白尿或持续性尿蛋白升高，表现为高血压、肾病综合征，部分患者有轻度镜下血尿，肾功能损害进行性进展。

3.中医辨证诊断标准：

参照《中药新药临床研究指导原则》中糖尿病及慢性肾炎的标准制定，属于气阴两虚证。主症：面色无华或晦暗，少气乏力，或易感冒，午后低热，或手足心热，腰痛或浮肿。

4.纳入标准：符合西医诊断及分期标准，并符合中医诊断及辨证标准的患者。

5.排除标准：

①患有急性或者慢性肾炎者；②一个月内使用过糖皮质激素者；③使用免疫抑制剂者；④因其他疾病引起的尿蛋白增多；⑤近期使用肾毒性药物者；⑥尿路感染、酮症酸中毒者等；⑦妊娠、哺乳期妇女、精神异常、过敏体质及对多种药物过敏。

6.退出标准：

①试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性判定者；②发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不继续接受试验，并计入不良反应；③试验中自行退出者；④因各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡病例；⑤资料不全，影响有效性和安全性判断者；⑥.非规定范围内联合用药，特别是对试验用药影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者；⑦试验过程中，行肾脏替代治疗者。

7观察指标：

7.1实验室指标(治疗前、治疗6个月后)：

①疗效性指标：糖化血红蛋白、24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率、肾功能等；②安全性指标：血常规、尿常规、肝功能、心电图等；③中医临床症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》中“慢性肾炎的临床研究指导原则”制定。临床主要证候疗效判定采用积分法，按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分，舌脉具体描述，不记分。

证候疗效率＝(治疗前总积分—治疗后总积分)/治疗前总积分×100％。

临床控制：治疗后证候疗效率≥95％；

显效：治疗后证候疗效率达到≥70-94％；

有效：治疗后证候疗效率达到≥30-69％；

无效：治疗后证候疗效率＜30％。

8实验方法：

8.1实验分组：将符合纳入标准的80例糖尿病肾病患者随机分为治疗组和对照组，每组40人，用SPSS20.0统计软件包编写随机分配程序，输入临床观察病例数及分组数，计算机产生序号、随机数及分组数。合格受试者按进入临床的先后顺序，分组进行治疗。

8.2治疗方法：

对照组：

①宣教：糖尿病教育及心理疏导；戒烟；适当运动；肥胖者控制体重；②低蛋白饮食：肾功能正常的糖尿病肾病患者，饮食蛋白摄人量为0.8g/kg/d；当肾小球滤过率下降后，饮食中蛋白摄人量降至0.6g/kg/d；③控制血糖：口服降糖药或注射胰岛素；④控制血压：血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降血压和减少尿蛋白(血肌酐>3mg/dL者不用)，用药后血压不能达标或不能耐受者加用或换用二氢吡啶类降压药；⑤他汀类药物降血脂。

治疗组：

①在对照组治疗基础上，给予口服肾芪Ⅰ号治疗，水煎取汁400mL，分2次早晚口服，每日1剂。②肾芪Ⅰ号组成：黄芪30g，熟地黄30g、山茱萸15g、菟丝子10g、蒲黄10g、丹参30g、鬼箭羽15g、黄连3g、玉米须30g、牛膝15g(由浦东新区浦南医院药剂科提供)。③3个月为一疗程，治疗2个疗程，6个月后评定疗效。

9.实验结果

肾芪Ⅰ号对糖尿病肾病患者的主要证候疗效的影响

组别	例数	临床控制	显效	有效	无效
						对照组	39	9	7	7	16
肾芪Ⅰ号	38	16	15	4	3

肾芪Ⅰ号对糖尿病肾病患者的疗效性指标的影响

上述临床应用结果显示，糖尿病肾病患者症状显著减轻，能够有效地解决临床问题，对临床治疗等起着关键作用。

Claims (11)

1.一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方，其特征在于，所述的用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方是由黄芪、熟地黄、山茱萸、菟丝子、蒲黄、丹参、鬼箭羽、黄连、玉米须、牛膝多种组分组成的组合物，所述的用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的组成按重量计算的比例：黄芪20～40份，熟地黄20～40份、山茱萸10～20份、菟丝子5～15份、蒲黄5～15份、丹参20～40份、鬼箭羽10～20份、黄连1～5份、玉米须20～40份、牛膝10～20份。

2.根据权利要求1所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方，其特征在于，所述的用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的组成按重量计算的比例：黄芪30份，熟地黄30份、山茱萸15份、菟丝子10份、蒲黄10份、丹参30份、鬼箭羽15份、黄连3份、玉米须30份、牛膝15份。

3.根据权利要求1、2任一项所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方，其特征在于，所述中药组方的制备方法是取重量份的中药材原料，经水提醇沉法制备能够得到该中药提取物，浸膏或干粉，制备方法具体如下：

(1)称取黄芪、熟地黄、山茱萸、菟丝子、蒲黄、丹参、鬼箭羽、黄连、玉米须、牛膝各若干，将所有药材合并；

(2)加水煎煮1～5次，每次加水为药材总重量的5～20倍量，煎煮1～6h，合并煎液；

(3)在0.01～0.1MPa的条件下减压浓缩；

(4)加70～95％(v/v)乙醇，搅拌，静置过夜，过滤，滤液在0.01～0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏；如需要干粉，则继续下一步骤；

(5)干燥，粉碎过筛，得到该中药提取物干粉。

4.根据权利要求3所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方，其特征在于，所述中药组方的制备方法是取重量份的中药材原料，经水提醇沉法制备能够得到该中药提取物，浸膏或干粉，制备方法具体如下：

(1)称取黄芪3～6kg，熟地黄3～6kg、山茱萸1.5～3kg、菟丝子1～2kg、蒲黄1～2kg、丹参3～6kg、鬼箭羽1.5～3kg、黄连3～6kg、玉米须3～6kg、牛膝1.5～3kg，将所有药材合并；

(2)加水煎煮2～3次，每次加水为药材总重量的10～15倍量，煎煮1～3h，合并煎液；

(3)在0.05～0.08MPa的条件下减压浓缩；

(4)加75～85％(v/v)乙醇，搅拌，静置过夜，过滤，滤液在0.05～0.08MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏；如需要干粉，则继续下一步骤；

(5)干燥，粉碎过筛，得到该中药提取物干粉。

5.权利要求1、2任一项所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方在制备抗糖尿病肾病产品中的应用，所述的抗糖尿病肾病产品是指用于预防、治疗糖尿病肾病以及其直接引起的相关疾病的产品。

6.根据权利要求5所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的应用，其特征在于，所述的糖尿病肾病是包括Ⅰ型糖尿病肾病和Ⅱ型糖尿病肾病。

7.根据权利要求6所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的应用，其特征在于，所述的糖尿病肾病是气阴两虚夹瘀型糖尿病肾病。

8.根据权利要求6所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的应用，其特征在于，所述的糖尿病肾病是包括由感染性病变和血管性病变引起的肾病。

9.根据权利要求5所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的应用，其特征在于，所述的抗糖尿病肾病产品是包括医药领域产品中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的应用，其特征在于，所述的抗糖尿病肾病产品是药物。

11.根据权利要求10所述的一种用于制备抗糖尿病肾病产品的中药组方的应用，其特征在于，所述的药物为口服制剂。