CN1425422A - 一种治疗糖尿病肾病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病肾病的药物，它以黄芪、黄精、山茱萸、水蛭、酒炙大黄、川芎、牛膝七味中药材为原料制备而成。本发明还公开了该药物的制备方法。本发明药物具益气活血、滋阴补肾之功效。主治气阴两虚，脉络瘀阻之消渴病。症见面色晦暗，倦怠乏力，气短懒言，自汗或盗汗，口渴喜饮，五心烦热，大便干结，舌质暗或有瘀点、瘀斑，舌下青筋紫暗怒张，脉细涩。适用于糖尿病肾病见上述症状者。临床试用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。

Description

一种治疗糖尿病肾病的药物及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术

随着经济的发展和人民生活方式的改变以及人口老龄化，糖尿病(主要是II型糖尿病)患者的数量迅速增加，其发病率在全球范围内呈逐渐增高趋势，尤其在发展中国家，增加速度更快，呈现流行势态。糖尿病已成为全世界许多国家的常见病和多发病，其死亡率已居肿瘤、心血管病之后的第3位，是工业发达国家中仅次于癌症、艾滋病和心血管疾病之后需优先考虑的疾病。据国际糖尿病联盟(IDF)调查，1988年前全世界糖尿病患者约3000万人，现在全球糖尿病人约1.6亿。而我国是世界上糖尿病患病率增长最快的国家之一，目前患病率约为3％，全国有近4千万糖尿病患者。

糖尿病肾病(DN)又称糖尿病性肾小球硬化症，是糖尿病(DM)常见的慢性微血管并发症之一。为DM重要死亡原因，也是决定DM患者予后的重要原因之一。在I型糖尿病中约有33％-44％，在II型糖尿病中约有20％(15％-60％)的人发生DN。大部分DN患者最终会发展为晚期肾衰或提前死于心血管并发症。有蛋白尿的DM患者死于心血管的危险性增加20-40倍。美国Joslin临床报道的蛋白尿的平均病程为17年。出现蛋白尿后6年内约有20％、10年内约50％、15年内约75％的患者发生终末期肾衰，平均生存期为15年。在美国，因肾功能衰竭而进行透析治疗或计划进行肾移植治疗的患者中，由DM引起者占25％-30％。日本70年代的DM死因中，肾病占第二位。

DN的发病与其它慢性并发症一样是复杂的，多因素性的。这些因素可能包括：血糖控制不佳、生化改变、遗传因素、摄入过量蛋白质、高血压、生长激素和胰高血糖素分泌过多、脂肪代谢异常、血小板功能亢进、肾脏血流动力学异常、结构异常及吸烟等。正因如此，到目前为止，DN尚无特效治疗方法。西医主张采用控制血糖、降低血压、进食低蛋白饮食、使用醛糖还原酶抑制剂等综合措施，但也仅能对早期DN起到改善作用，一旦进入临床期DN，则上述治疗对肾病的进展无明显影响。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效好、见效快的治疗糖尿病肾病的药物。

本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。

本发明提供的一种治疗糖尿病肾病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂：

黄芪     10～20    黄精 8～15    山茱萸 6～13  水蛭 0.15～1

酒炙大黄 4～10     川芎 7～15    牛膝   7～15。

上述用于治疗糖尿病肾病的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如胶囊、片剂、注射液或散剂。

将上述重量配比的原料制成本发明药物的方法，包括以下步骤：

(1)取黄芪、山茱萸、牛膝、酒炙大黄四味粉碎成粗粉，加4～10倍量70～90％乙醇，加热回流提取2～4次，每次1～3小时，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10-1.15，冷藏，滤过，药渣备用；

(2)上述滤液加4～7％明胶水溶液至上清液不产生沉淀为止，静置，加乙醇使含醇量达65～85％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.1-1.30，真空干燥，粉碎，得黄芪等醇提干膏粉；

(3)取黄精、川芎与黄芪等药醇提后的药渣，加5～12倍量的水加热煎煮2～4次，每次1～3小时，滤取药汁，离心，上清液用超滤膜超滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.25-1.30，真空干燥，粉碎，得黄精等水提干膏粉；

(4)水蛭灭菌后烘干，研磨成细粉；

(5)取黄芪等醇提干膏粉、黄精等水提干膏粉及水蛭细粉，加淀粉混匀，装胶囊或再加入润滑剂压片，制得本发明胶囊或片剂。

本发明药方合理，严谨科学，为行之有效的中药配方。本方治证，乃气阴两虚、脉络瘀阻所致。方中黄芪味甘，性微温。入脾、肺经。为补气要药，对气虚所致之少气懒言，气短乏力，有良好的治疗作用。同时，通过补气，尚有生津之功，故为治疗气津亏虚之消渴病要药。通过补气，以促血行，故可治疗气虚血滞导致之肢体麻木等症；通过补气，以促运化，故可治疗气虚无力运化，水湿停滞之面浮水肿；通过补气，还有固表止汗和补肾固摄之功，对气虚所致之自汗和固摄无权而致之尿浊有良效。在此用为君药。黄精，甘，平。归脾、肺，肾经。其味甘，质润，既能补气，又善滋阴，故为治疗消渴诸症之佳品，上、中、下消皆可应用。同时，通过平补肺脾肾而能填精生髓，强壮固本。山茱萸，味酸，性微温，归肝，肾经。功能补益肝肾，既可温助肾阳，又能平补肝肾精血，还兼有良好的收敛固涩作用，对肾虚诸症及正气虚弱所致之自汗、尿频、尿浊有良好的治疗作用。此二味，助君药黄芪以加强益气养阴之功，用为臣药。水蛭，咸、苦，平，归肝经。功能破血逐瘀。大黄，苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心经。具有良好的活血故有单用大黄以治瘀血证者。与水蛭配伍，则祛瘀作用更强。此二味针对脉络瘀阻之病机而发挥治疗作用，亦为臣药。川芎，辛温，归肝、胆、心包经。能活血祛瘀以通血脉，并能行气开郁以利血行，助臣药水蛭、大黄以加强活血祛瘀之功，用为佐药。牛膝，苦、酸，平，归肝，肾经。有滋补肝肾，强筋壮骨之功。同时还具有活血通经的作用，并具有引血下行之功。能携诸药直达肾脏病所，而发挥治疗作用，用为佐使药。诸药合用，使气阴之虚得补，脉络之瘀得通，肾脏气化功能得以恢复，则消渴之症可愈。

本发明药物具益气活血、滋阴补肾之功效。主治气阴两虚，脉络瘀阻之消渴病。症见面色晦暗，倦怠乏力，气短懒言，自汗或盗汗，口渴喜饮，五心烦热，大便干结，舌质暗或有瘀点、瘀斑，舌下青筋紫暗怒张，脉细涩。适用于糖尿病肾病见上述症状者。临床试用后，作用迅速，效果显著，无不良反应。

下面通过实施例及毒理药理实验结果对本发明作进一步说明。

实施例1

取黄芪1500g、山茱萸1200g、牛膝800g、酒炙大黄780g粉碎成粗粉，加6倍量80％乙醇，加热回流提取2次，每次2小时，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10(50℃)，冷藏32小时，滤过，药渣备用。滤液加5％明胶水溶液至上清液不产生沉淀为止，静置75分钟，加乙醇使含醇量达80％，冷藏46小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25(60℃)，真空干燥，粉碎，得黄芪等醇提干膏粉。取黄精1000g、川芎1100g与黄芪等药醇提后的药渣，加8倍量的水加热煎煮3次，每次1小时，滤取药汁，以1.2万r/min的转速，离心30min，上清液用分子量截留值为30000的超滤膜，超滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.30(60℃)，真空干燥，粉碎，得黄精等水提干膏粉。取水蛭40g灭菌后烘干，研磨成细粉。取黄芪等醇提干膏粉、黄精等水提干膏粉及水蛭细粉，加10％干膏粉量的淀粉混匀，装胶囊，制成1000粒，即得本发明的胶囊剂。

实施例2

取黄芪1700g、山茱萸1000g、牛膝800g、酒炙大黄900g粉碎成粗粉，加8倍量75％乙醇，加热回流提取3次，每次1小时，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15(50℃)，冷藏60小时，滤过，药渣备用。滤液加6％明胶水溶液至上清液不产生沉淀为止，静置30分钟，加乙醇使含醇量达85％，冷藏72小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30(60℃)，真空干燥，粉碎，得黄芪等醇提干膏粉。取黄精1550g、川芎1000g与黄芪等药醇提后的药渣，加10倍量的水加热煎煮2次，每次2小时，滤取药汁，以1.5万r/min的转速，离心20min，上清液用分子量截留值为30000的超滤膜，超滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.28(60℃)，真空干燥，粉碎，得黄精等水提干膏粉。取水蛭50g灭菌后烘干，研磨成细粉。取黄芪等醇提干膏粉、黄精等水提干膏粉及水蛭细粉，加9％干膏粉量的淀粉和1％硬脂酸镁混匀，压片，制成1000片，即得本发明的片剂。毒理和药效学试验

本发明提供的是一种治疗糖尿病肾病的天然药物，为证明其治疗效果及安全性，发明者使用按上述实施例中提供的方法制备得到的胶囊进行了毒理和药效学试验，研究结果如下：

一、动物急性毒性试验资料及文献资料

给小鼠灌胃(ig)本发明胶囊24.0、16.8g胶囊内容物/kg，七日内未小鼠有异常反应，可见单次给药难以测出本品LD₅₀。经最大给药量试验结果表明：小鼠按731.5g生药/kg剂量灌胃给药后(最大浓度，0.6g/ml即7.68g生药/ml、最大体积(每次0.4ml/10g体重)、一日二次(间隔4小时))，未见明显的毒性反应，一周内亦无死亡。测得本发明胶囊小鼠经口给药的最大给药量为728.0g生药/kg，相当于临床成人一日口服剂量的762倍。

二、动物长期毒性试验资料及文献资料

本发明胶囊大鼠长期毒性试验，设置高、中、低三个剂量组，高剂量组为临床剂量的50倍，中剂量组为临床剂量的25倍、低剂量组为临床剂量的10倍和一个对照组(给等体积的蒸馏水)，灌胃给药，试验周期为180天。结果给药3、6个月以及停药2周后各大鼠毛发光泽、活动、进食与饮水等均正常，无异常行为发现。解剖大鼠脏器未见异常，各剂量组脏器系数与对照组比较，也无明显改变。血液学指标在给药6个月时低剂量组RBC明显高于正常对照组(P＜0.01)；给药3个月及6个月时高、中剂量组凝血时间明显长于正常对照组；血液生化指标中除给药3个月后中剂量Urea、6个月高剂量T-BIL明显低于正常对照组(P＜0.01或P＜0.01)。组织学检查，各主要脏器组织均无中毒后的退变、坏死炎症反应或异常增生改变。结果提示：本发明胶囊长期用药对血液学与血生化有未见明显影响，对各主要脏器没有明显毒性作用。灌胃给药48g生药/kg为大鼠无明显毒性反应剂量。

三、与功能主治有关的主要药效学试验

本发明胶囊由黄芪、山茱萸等组成，具益气活血、滋阴补肾之功效，用于气阴两虚、脉络瘀阻之糖尿病性肾病(DN)。灌胃给予II型糖尿病模型大鼠本发明胶囊5.2g/kg、10.4g/kg和20.8g/kg三个剂量，结果表明，本品明显改善II型糖尿病大鼠的精神状况，增加大鼠体重，减少大鼠摄食量、饮水量、24h总尿量；同时经本品治疗10周后的模型大鼠血糖水平显著低于模型组；降低血肌酐和尿素氮以及尿微量白蛋白的含量；而由高血糖引起的大鼠肾小球基底膜增厚也明显减轻，大鼠肾小球基底膜的组织结构稳定性得到了很好的维持；本品能降低II型糖尿病大鼠肾小球基底膜IV型胶原的表达，对纤层粘连蛋白的表达无影响，提示本品具有良好的保护和改善II型糖尿病大鼠的肾功能的作用，且这种保护作用可能与降低肾小球基底膜IV型胶原的表达有关。灌胃给予正常小鼠本发明胶囊7.5g/kg、15.0g/kg和30.0g/kg等三个剂量，结果表明，本品对正常小鼠的血糖水平无明显影响；但对高血糖模型小鼠的糖耐受量有明显的改善作用。本发明胶囊在灌胃剂量为5.2g/kg、10.4g/kg和20.8g/kg时，能降低血瘀模型大鼠的全血比粘度、还原比粘度，高、中剂量对血浆比粘度与红细胞压积也有明显的降低作用，提示本品能抑制红细胞聚集，提高红细胞的变形性，从而改善血液的瘀滞状态。在阴虚、气虚小鼠灌胃给予本发明胶囊7.5g/kg、15.0g/kg和30.0g/kg等三个剂量，可见对小鼠体重有提高作用，且增加阴虚小鼠耐疲劳能力和气虚小鼠外周血T淋巴细胞百分数，提示本品对肾阴气虚小鼠有一定治疗作用。

由实验结果可见，本发明胶囊具有降低高血糖大鼠的血糖水平、改善和保护糖尿病肾病大鼠的肾功能、提高高血糖小鼠糖耐量、降低血液粘滞度等作用，对糖尿病肾病具有治疗作用。

Claims (4)

1、一种治疗糖尿病肾病的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂：

黄芪     10～20    黄精 8～15  山茱萸 6～13  水蛭 0.15～1

酒炙大黄 4～10     川芎 7～15  牛膝   7～15

2、根据权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

3、根据权利要求2所述的治疗糖尿病肾病的药物，其特征在于所述的药剂是胶囊或片剂。

4、权利要求3所述的治疗治疗糖尿病肾病的药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)取黄芪、山茱萸、牛膝、酒炙大黄四味粉碎成粗粉，加4～10倍量70～90％乙醇，加热回流提取2～4次，每次1～3小时，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10-1.15，冷藏，滤过，药渣备用；

(2)上述滤液加4～7％明胶水溶液至上清液不产生沉淀为止，静置，加乙醇使含醇量达65～85％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.1-1.30，真空干燥，粉碎，得黄芪等醇提干膏粉；

(3)取黄精、川芎与黄芪等药醇提后的药渣，加5～12倍量的水加热煎煮2～4次，每次1～3小时，滤取药汁，离心，上清液用超滤膜超滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.25-1.30，真空干燥，粉碎，得黄精等水提干膏粉；

(4)水蛭灭菌后烘干，研磨成细粉；

(5)取黄芪等醇提干膏粉、黄精等水提干膏粉及水蛭细粉，加淀粉混匀，装胶囊或再加入润滑剂压片，制得本发明胶囊或片剂。