CN1695715A - 一种治疗血管性痴呆的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗血管性痴呆的药物及其制备方法，它主要由人参、三七、地龙等原料药按其有效成分的不同性质和提取难易程度而采取不同方法提取后按配比制备而成，具有排解瘀毒，健脑益智的功能，对治疗血管性痴呆有显著疗效。

Description

一种治疗血管性痴呆的药物及其制备方法

(一)  技术领域

本发明涉及一种治疗血管性痴呆(英文缩写VaD，以下相同)的药物及其制备方法，属中药领域。

(二)背景技术

目前治疗VaD的措施主要有三个方面：对因治疗，是VaD的预防措施；治疗脑血管病，是预防VaD的关键；改善症状，是目前被证明有效的治疗措施。国内外关于VaD的中医药研究仍在探索中，只是由于中医药疗法的作用机理尚未揭示，加上中药剂型和剂量方面所存在的问题，在很大程度上限制了它的使用和推广。近年来，中医药提供了许多在VaD治疗上的成果，但存在疗效慢、效果不显著的缺陷，如天麻促智冲剂、复方人参大黄制剂仅紧显示了有限的疗效，被认为认知症状改善较好的胆碱能药物如多奈哌齐、中药提取物如加兰他敏、石杉碱甲等总有效率仅为70％左右，而对记忆障碍的改善低于60％；并且临床应用存在许多不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、厌食、失眠、头晕等。

(三)发明内容

因此，本发明的目的在于针对现有技术的不足提供一种疗效更好、特别是能显著改善记忆障碍的治疗血管性痴呆的药物及其制备方法。

本发明药物选择主要为：人参、三七、地龙。

中医学对血管性痴呆(VaD)发生基本机理的认识，在脏器责之于心脑肾脾，其物质基础在于气血精，其病理性产物在于痰、瘀、毒，其病理机制在于心肾两虚夹痰夹瘀夹毒伤精损脑络。心主神志，与人体的精神、意识、思维活动的强弱有关。《灵枢·邪客》指出：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”《素问·灵兰秘典论》指出：“心者，君主之官也，神明出焉”。明代张景岳指出：“心为脏腑之主，而总统魂魄，并赅意志”。《医部全录·健忘门》曰：“心孔昏塞，多忘善误”、“惊悸善忘，心脏不实”。说明心窍失灵和心脏失养皆可致记忆思维活动减弱。同时，心主神明的功能亦与心主血脉的功能密切相关联，血液是神志活动的物质基础。故《灵枢·本神》说：“心藏脉，脉舍神”，《灵枢·营卫生会》又说：“血者，神气也”。因此，心主血脉的功能异常亦必然出现神志的改变。古代医家治疗记忆思维活动减弱，多从养心气、生心血配合开心窍之药同用，常用药物如人参、黄芪、远志、石菖蒲、茯神等，成方如补心丹、定志丸、不忘散等。

肾主藏精，精气是构成人体、促进生长发育和维持各种功能活动的物质基础。肾主骨、生髓，髓上通于脑，脑为髓海，由髓聚而成，故精能生髓充脑。脑为“奇恒之府”，又是精髓和神明高度集中的地方，人的一切思维活动都由脑支配。故《内经》曰：“肾不生则髓不满”，《医学心悟》亦指出：“肾主志，肾虚之则智不足，善忘其前言”，《景岳全书》认为：“真阴精血之不足，阴阳不交，而神有不安其室耳。”王清任更进一步指出：“灵机记性在脑……，所以小儿无记性者，脑髓未满，高年无记性者，脑髓渐空”。故古代医家治疗健忘、呆症等，多从补肾精，生脑髓入手，常用药物如人参、龟甲、刺五加等。

脾主运化，为气血生化之源，人体记忆思维活动所需之气血精等物质，全赖脾之生化以资供给。脾伤则化源匮乏，气血阴精不足，元神失养，故遇事善忘。所以，历代医家对记忆思维活动减弱的治疗亦重补脾一法。《三因方·健忘门》阐述健忘与脾病的关系及机理，曰：“脾主意与思，意者记所往事。……今脾病则意舍不清，心神不宁，使人健忘，尽心力思量不来者是也。”

人之精津气血贵在流通，循环不已、川流不息则身健寿长；若人之精津气血郁滞，便可导致早衰，折人寿数。脾肾两虚是衰老机体正气亏虚的本质，然虚久必瘀，虚久必痰，积久蕴毒。正是由于气血由盛致衰，由通畅致懈惰乃至凝涩的过程见诸于人体生长壮老中，那么潜在的血瘀证也必定存在于机体衰老的过程中；精津代谢异常，痰浊内生，是衰老性病变过程中又一重要的病理产物。“痰瘀同源”、“痰瘀相关”不仅在于二者同源于津血不归正化，而且在于二者常可互衍，从而胶着互结，交互为患，缠绵难愈。浊毒是由脏腑功能和气血运行失常而使体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成，其核心在于邪气亢盛，败坏形体。痰瘀毒三者都是体内代谢的病理产物，属内生之邪；又都可以作为新的致病因素，引起多种病变；并且三者引起的损害作用同样都具有广泛而复杂多变的特点，所以，痰瘀毒三者常常是相兼为病的。“头者，精明之府”、“脑为元神之府”、“脑者，一身之灵宗，百神之命”说明脑为清窍，不耐邪侵。若邪毒致脑，脑最易受之，常常引起神志的改变。

血管性痴呆病因病机复杂，其证当属本虚标实之证，以心肾虚证为本，痰瘀毒实证为标。治法上当补虚祛实，补心肾脾三脏，使气血精旺，以达健脑益智；活血化痰解毒，共奏排解瘀毒之功，以达解毒抗呆之用。

本发明选择人参：性味甘而微温，能归脾心肾诸经，善能补气生血益精，安神增智。《本经》称其：“补五脏，安精神，安魂魄，止惊悸……开心益智”，《本草汇言》又曰：“人参补气生血，助精养神之药也，……健忘恍惚，以此宁之”。

三七：性味甘而温，归肝胃心肾经，善化瘀消肿定痛解毒，并有人参样的滋补作用。

人参、三七相伍，以达排解瘀毒，健脑益智之功。共为君药。

地龙：性味咸寒，归肝脾肾经，活血化瘀通络，助三七化瘀解毒，为臣药。

为了达到更好的效果，本发明的药物选择还可以加入党参、何首乌(制)、刺五加、山楂。

党参：味甘性平，补中益气养血益智。与人参相配，可使补气生血益智之功更宏。《本草正义》曰：“党参，力能补脾养胃，润肺生津，健运中气，本与人参不甚相远，其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。”，方中党参之用有二：一则加重人参补气益智之功；二则健运中气，使气血生化有源。

何首乌：性味甘涩而微温，归肝肾心经，补益精血，固肾。

刺五加：性味辛而微温，归脾肝心肾经，补肾益精安神，益气健脾。

何首乌(制)、刺五加二药补肝肾、益精血，故能强肾精、益心智，俾其精血足而后脑髓充是也。党参、何首乌(制)、刺五加三药补气血、养心肾、充脑髓，以助人参补气生血益精，安神增智之功。

山楂：性味酸而微温，归脾胃肝经，活血散瘀，化痰行气。《本草纲目》言其：“化饮食，消肉积，症瘕，痰饮，痞满吞酸，滞血痛胀”，《随息居饮食谱》：“醒脾气，消肉食，破瘀血，散结消胀，解酒化痰……。”山楂一则加强化痰解毒，二则助地龙活血化瘀通络。

党参、何首乌(制)、刺五加、山楂与地龙共为臣药。

为了进一步达到更好的效果，本发明的药物选择可进一步加入：黄连、连翘、丹参(酒炙)、远志、石菖蒲、广藿香、陈皮。

远志：辛苦温，宁心安神，祛痰开窍。《本经》言其：“利九窍，益智慧、聪耳明目，不忘，强志……”，《本草纲目》认为本品“强志益精，治善忘”。

石菖蒲：辛苦温，开窍醒神，与远志相须为用开窍强志，醒神益智。《重庆堂随笔》言：“石菖蒲舒心气，畅心神，怡心情，益心志，妙药也。清解药用之，赖以祛痰秽之浊而卫宫城；滋养药用之，借以宣心思之结而通神明。”

远志、石菖蒲二药共奏开窍益智，醒脑安神之功，同为佐药。

黄连：苦寒。

连翘：苦微寒，皆入心经，善清心除烦，泻火解毒。

丹参：苦寒入心经凉血散瘀，养血安神。《本草纲目》言其：“活血，通心包络”，《滇南本草》言其：“补心定志，安神宁心。治健忘怔忡，惊悸不寐。”

黄连、连翘、丹参三药共奏清心除烦解毒、安神定志之功。一则助人参安神增智；二则加强清热解毒。同为佐药。

广藿香：辛温，归脾胃经，芳香化湿、和中止呕。

陈皮：辛温，归脾胃经，理气健脾，燥湿化痰。

广藿香、陈皮二药共奏芳香化浊，健脾开胃之功，一则佐助山楂、地龙解毒化痰，行气通络；二则使补而不滞，促进药物的转化、吸收；三则助脾之运，使气血生化自源。作为佐使药。

本发明补虚祛实，心肾脾三脏俱调，气血精三“宝”共健，痰瘀毒三邪俱化。方中用人参、党参补气；何首乌(制)、刺五加补肝肾，益精血；三七、地龙、山楂活血化痰解毒；石菖蒲、远志开窍益智，宁心安神；黄连、连翘、丹参清心除烦，安神定志；广藿香、陈皮理脾调胃，行气通络。本发明六组药相辅为用，重在调理气血精“三宝”，视心脑肾为一体，以达补肾养心益气，活血化痰解毒之用，共奏排解瘀毒，健脑益智之功。

现代药理研究表明，人参主要含人参皂苷，约5％，具有广泛的生物学作用。人参对中枢神经系统的作用与其成分和用量有关。Rg类有兴奋作用，Rb类有抑制作用；小剂量主要为兴奋，大剂量主要为抑制。人参对大鼠和小鼠的学习与记忆均有改善作用，对樟柳碱所致记忆获得障碍、环己酰亚胺或亚硝酸钠所致记忆巩固障碍、以及40％乙醇所致记忆再现缺损等记忆的各个过程均有改善作用。人参能促进脑内Ach的合成和释放，提高脑内DA和NA的含量，促进RNA和蛋白质的合成及提高脑的供血供氧等，是其益智作用的药理学基础，也是治疗VaD的主要药理学基础。此外，人参皂苷能防止血液凝固，促进纤维蛋白的溶解，降低红细胞的聚集性，增加血液的流动性，改善组织灌注，促进骨髓造血功能等也是人参治疗VaD的主要药理学基础。

三七主要成分为三七皂苷、黄酮等。三七皂苷与人参相似，为达玛烷系四环三萜皂苷，总皂苷含量可达8％-12％，其中所含单体有人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2等9种，但以Rb1和Rg1为主。研究证明人参皂苷Rb1及其类似物均能增强神经生长因子(NGF)对培养胚脊髓后根神经节轴突旁枝的促进作用，人参皂苷Rg1、Rb1对大鼠胚胎大脑皮质神经元的存活均有促进作用。Rg1与学习过程有关，而Rb1与记忆和安定有关。可见三七有人参样的滋补作用，是其治疗VaD的主要药理学基础之一。另外，人参三醇皂苷Rg1能有效抗血栓作用，三七皂苷D1(人参二醇型Rb1的衍生物)及三七总皂苷(PNS)对家兔低灌注不完全性脑缺血有保护作用。三七皂苷单体Rb1能减轻鼯局部脑缺血12小时后的脑水肿，降低缺血脑组织的钙含量，缩小其梗死范围，作用与硝苯吡啶相似。在脑缺血时，因组织能量代谢障碍，可损伤细胞膜的结构和功能，再灌注时，Ca²⁺大量流入细胞，造成细胞内Ca²⁺超负荷，加重其损伤。三七因阻止Ca²⁺内流而对脑缺血损伤起保护作用。此外，三七尚有显著而明显的抗炎作用。这些都是三七治疗VaD的主要药理学基础。

党参含皂苷、黄酮、多糖、生物碱等有效成分。党参能增进和改善小鼠的学习记忆过程。党参乙醇提取物的正丁醇萃取部分能拮抗东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍，改善亚硝酸钠致小鼠记忆巩固障碍及40％乙醇致小鼠记忆再现功能缺损。该正丁醇萃取部分对M-胆碱受体无亲和力，但可使中枢M受体密度增加；不能对抗东莨菪碱致小鼠大脑皮质层及海马乙酰胆碱含量的下降，本身也不提高及层皮海马乙酰胆碱的含量。提示其作用并非影响乙酰胆碱的合成，而可能与加强乙酰胆碱与M受体的结合有关。而党参总碱则能对抗东莨菪碱致小鼠脑内乙酰胆碱含量及胆碱乙酰化酶(ChAT)活性的下降，体外可使ChAT生成乙酰胆碱的量增加。这些是党参治疗VaD的主要药理学基础。此外，党参还可以显著降低大鼠全血粘度和血栓最大弹力度，提高人血中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，增强清除自由基的能力等，也是党参治疗VaD的药理学基础。

何首乌含蒽醌类衍生物及磷脂类物质。其提取物能促进红细胞的新生和发育，营养脑髓。现已发现老年痴呆脑内缺乏将胆碱转化为乙酰胆碱的酶，额外的补充卵磷脂可以帮助产生乙酰胆碱，从而改善痴呆症状。这些可能是何首乌治疗VaD的主要药理学基础。此外，何首乌对多种高脂动物模型都有明显的降脂作用，显著增加血浆HDL-C和HDL-C/TC比值，改善脂质代谢，并降低血浆脂质过氧化物含量，提高抗氧能力；能与胆固醇结合，减少肠道胆固醇的吸收，所含卵磷脂能阻止胆固醇在肝脏沉积，因此何首乌能防止动脉粥样硬化的发生和发展。其水煎剂能增加脑和肝脏蛋白质含量及SOD活性，降低MDA含量及MAO-B活性，增加脑5-HT、NA和DA含量。这些也为何首乌治疗VaD提供了必要的药理学基础。

刺五加主要含多种苷类，还含黄酮等。剌五加对中枢神经系统的兴奋和抑制过程均有影响，不仅能改善兴奋过程，也能加强抑制过程，使抑制趋于集中，使分化更完全，其作用与神经系统的功能状态及剂量的大小有关。其兴奋作用机理不同于苯丙胺类化合物，不仅毒性低，而且不影响正常睡眠过程，与人参的作用颇为相似。刺五加提取物对中枢神经有明显的镇静作用；还能显著降低老年大鼠纹状体、中脑、延脑中的MAO-B活性，升高下丘脑MAO-A活性；明显提高耐缺氧能力及促进失血后血红蛋白的恢复等。这些也是刺五加治疗VaD的药理学基础。

地龙含地龙解热碱、蚯蚓素、蚓激酶等。地龙提取物能明显延长血小板血栓和纤维蛋白血栓形成的时间，减少血栓长度和干重。其抗血栓机理系通过促纤容，抑制血小板聚集，增强红细胞膜稳定性等，是地龙活血化瘀通络治疗半身不遂的药理基础之一。另外，地龙提取物对中枢神经系统的镇静、抗惊厥作用；以及增强超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽还原酶(GR)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性，清除自由基，抗脂质过氧化损伤等作用，也是地龙治疗VaD的主要药理学基础。

山楂主要含黄酮类化合物及有机酸。山楂可增加冠脉流量，降低心肌耗氧量，对心肌缺血缺氧有保护作用；还能明显降血脂及抗动脉粥样硬化作用。山楂能有效地提高血清卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性，此酶的活性提高可使游离胆固醇不易积聚，有利于预防动脉粥样硬化。这些有利于改善脑组织细胞的血氧供应、物质及能量的代谢。这也许是山楂治疗VaD的药理学基础。

黄连含小檗碱、黄连碱等有效成分，具有明显的解毒抗炎，降低衰竭心脏的心肌耗氧，对心肌缺血及心肌梗死有保护作用。连翘含连翘苷、连翘苷元等，其提取物有显著的解毒抗炎，强心扩血管，抗休克作用。丹参含丹参酮、丹参素等，其提取物能提高纤维酶活性，促进纤维蛋白溶解，抗血栓形成，还有抗菌抗炎及明显的镇静作用。这些是其清心除烦解毒，安神定志的药理学基础。其显著的抗炎作用是其治疗VaD的主要药理学基础。

远志含远志皂苷，有镇静和抗惊厥作用。石菖蒲含挥发油，也具有镇静、镇痛作用。其明显的镇静作用，有利于精神、行为症状的改善，是其治疗VaD的药理学基础。

广藿香、陈皮含挥发油，能刺激胃粘膜，促进胃液分泌，增强消化能力，排除肠管内积气。其中广藿香的Ca²⁺拮抗作用；陈皮黄酮类化合物的生物活性如抗炎抗氧化，抗血栓，调节神经、内分泌等作用，是其治疗VaD的药理学基础。

总之，该药物组合物含多种生物活性物质，具有促进脑部血液循环，改善脑组织细胞代谢，调节神经递质代谢，恢复神经因子间的相对平衡等，多途径多靶点地改善中枢神经系统的调节系统的功能，从而恢复损伤神经的功能。该组合物能最终实现治疗VaD的新突破，其实质在于建立了充足的再灌注和有效的早期神经保护，其神经保护机制为：

(1)、钙通道拮抗作用：细胞内持续的钙超载造成神经元损伤已被确认。钙浓度增高可引起细胞坏死，也可导致DNA链的断裂，引发细胞凋亡。拮抗钙通道对神经细胞具有保护作用。江岩等研究显示人参皂苷Re、Rg1、Rg2、Rh1对大鼠心室肌细胞B、L、T3型钙通道，Rf对L型钙通道有阻滞作用。另外，三七、刺五加、广藿香等都有显著的Ca²⁺拮抗作用。

(2)、对谷氨酸(GLu)和γ一氨基丁酸(GABA)的影响：目前认为脑缺血再灌注后神经元死亡的机制是损伤级联反应，而损伤级联反应大多以能量衰竭和兴奋性氨基酸毒性开始。兴奋性氨基酸毒性是脑缺血至组织损伤的重要触发者和介导者，其发生时间极短，但可能是所有下游事件的触发者，被看作是最重要的一个环节。GLu是兴奋性神经递质，其兴奋性毒性是造成神经元损伤的重要因素，抑制GLu兴奋性神经毒性作用对脑神经具有保护作用。GABA是抑制性神经递质，其作用与GLu兴奋性神经元作用相对抗。凡能抑制GLu释放，加速GLu的降解代谢，防止GLu受体的过度激活的方法均能起到有效地预防或治疗作用。吴新民等研究结果表明，人参皂苷对GLu的释放均有明显的抑制作用。咸云淑等在体外建立GLu对原代培养海马神经细胞兴奋毒的损伤模型，证明人参皂苷是通过降低神经细胞内Ca²⁺浓度来对抗GLu的神经毒性作用，进而保护神经细胞。这种Ca²⁺拮抗作用三七、剌五加、广藿香等也参与其中。Mg²⁺是Ca²⁺的天然拮抗剂，当细胞外Mg²⁺浓度达到一定水平时，可以有效阻断NMDA受体的兴奋，削弱EAAs对NMDA受体的激动，减少Ca²⁺内流。方剂中许多药物都含有Mg²⁺如陈皮、山楂等，这也许与其Ca²⁺拮抗作用有关。

(3)、改善线粒体功能障碍：线粒体是能量代谢的主要细胞器，为细胞活动提供能量。神经元为代谢活跃的细胞，故线粒体功能障碍在神经元死亡中起重要作用。腺苷是细胞代谢中若干关键代谢途径间的交叉点，是内源性神经保护剂，很多研究发现升高腺苷水平的药物可通过多种机制对脑神经产生保护作用。有研究结果表明人参皂苷Rg1可明显增加老年和青年大鼠海马组织的腺苷环磷酸(cAMP)含量。此外，刺五加、党参等也参与了线粒体功能的改善。

(4)、抗氧化作用：脑的供氧充足、含50％以上脂肪、能量转化高、含铁量较高和抗氧化剂偏少等生理及组织学特点使脑组织特别容易氧化损伤，自由基诱导的脂质过氧化可以损伤膜结构，影响膜的电生理活动，抑制膜的修复，改变受体功能，损害受体诱导的钙活动和损害蛋白质，因此抗氧化损伤对神经系统有一定的保护作用。有研究表明人参皂苷Rg1有提高SOD活性，抗氧化损伤作用；另外人参皂苷Re、Rg1、Rg2和Rh1也有抗自由基作用。此外抗氧化作用除人参外，还有三七、黄连、党参、何首乌、地龙、陈皮等也参与其中。

(5)、对一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS)的影响：NO具有广泛的生理功能，其作用具有双重性，脑内NO在缺血早期有保护作用，晚期有神经细胞毒性作用。在脑内、神经元、胶质细胞等都有NOS的表达，脑内部分精氨酸通过NOS的作用产生NO。NOS及NO在缺血性脑损伤中产生神经保护作用还是细胞毒性作用，与许多因素有关。朱陵群等研究结果提示人参皂苷Rb1可能通过降低或抑制NOS活性，减少NO的过量产生以拮抗海马神经细胞凋亡。

(6)、抗炎作用：大量证据表明，与脑缺血再灌注有关的急性炎症反应促进了继发性脑损伤的发展，缺血与再灌注早期产生的粘附分子和细胞因子构成了缺血性损伤向炎症性损伤转变的基础。脑组织缺血再灌注后伴随的一系列炎症发应，病理上称为“假炎症反应”。近年来在动物缺血模型的研究中发现这一炎症反应过程也能进一步加重脑损伤。因此，抑制缺血后炎症反应是缺血性损伤治疗的主要目标之一，干扰炎症过程的某些环节，降低炎症反应的损害，有可能成为治疗脑缺血后神经元变性损伤的有效方法之一。刘军等的研究表明，丹参能明显增加缺血侧大脑中动脉分布区血流量，降低外周血中白细胞CD18及CD11b免疫阳性细胞数，抑制大脑中动脉缺血区白细胞浸润及神经元的坏死。进一步的研究发现脑缺血时ICAM-1的表达与中性粒细胞浸润密切相关，丹参能抑制ICAM-1的表达，阻止血管内皮细胞与白细胞的粘附，抑制中性粒细胞浸润。此外，黄连、连翘、三七等也有显著的抗炎作用。

(7)、调节内分泌作用：近年来学者们认为神经类固醇参与调节认知功能，有研究表明皮质醇、性激素、甲状腺素等对VaD有一定影响。关于雌激素参与中枢神经系统功能的调节，陈霁等观察了人参总皂苷对成年去卵巢大鼠记忆障碍的改善作用，结果显示人参总皂苷可以有效地阻止因去卵巢而造成的大鼠空间学习记忆能力的降低，并能逆转因去卵巢所引起的前脑皮层和海马中ChAT酶活性的降低，表明人参有雌激素样作用。此外，刺五加、陈皮等也参与了内分泌的调节作用。

(8)、抑制脑神经细胞凋亡：细胞凋亡即程序性细胞死亡，是调控机体止常生理功能的重要机制，是细胞衰老死亡过程中的主要形式。许多神经系统变性及退行性变等疾病均具有某些相似或共同的病理生理机制，均存在细胞坏死与凋亡。李君庆等用原代培养的大鼠脑皮质神经细胞为实验模型，进行观察发现Rg1能增强细胞活性，抑制细胞凋亡。刘正湘等研究表明人参皂苷Re能抑制促凋亡基因Bax、Bad和Fas的表达，从而达到抑制细胞凋亡和相关蛋白表达的目的。曾和松等的相关研究表明，人参皂苷Re和Rb1均有以上作用，且Rb1作用优于Re。另外，丹参能使颞叶梗塞面积减小，并使热休克蛋白32(HSP32)表达明显减少，可减弱抑癌基因P53mRNA的表达，促进热休克蛋白基因(HSP70mRNA)表达，起到加速修复和保护脑缺血神经元的作用。还有研究表明，丹参有效成分764-3能部分抑制有脑缺血引起的c-fos基因高表达。此外，三七、地龙等也参与抗脑细胞凋亡机制中。

本发明药物组分的用量也是经过发明人大量探索总结得出的，各组分用量在下述重量份范围都具有较好疗效：

本发明药物组分用量为：人参3-9份，三七3-9份，地龙3-9份。

优选为：人参4.5-7.5份，三七4.5-7.5份，地龙3-7.5份。

本发明药物组分用量还可以是：人参3-9份，三七3-9份，地龙3-9份，党参6-18份，何首乌(制)6-18份，刺五加6-18份，山楂6-18份。

优选为：人参4.5-7.5份，三七4.5-7.5份，地龙3-7.5份，党参7.5-15份，何首乌(制)7.5-15份，刺五加7.5-15份，山楂7.5-5份。

本发明药物进一步各组分的用量为：人参3-9份，三七3-9份，地3-9份，党参6-18份，何首乌(制)6-18份，刺五加6-18份，山楂6-18份，黄连2-5份，连翘6-12份，丹参(酒炙)6-12份，远志3-9份，石菖蒲3-9份，陈皮3-9份，广藿香3-9份。

优选为人参4.5-7.5份，三七4.5-7.5份，地龙3-7.5份，党参7.5-15份，何首乌(剂)7.5-15份，刺五加7.5-15份，山楂7.5-15份，黄连2-4份，连翘6-9份，丹参(酒炙)6-9份，远志4.5-7.5份，石菖蒲4.5-7.5份，广藿香4.5-7.5份，陈皮4.5-7.5份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规口服制剂。例如可以将这些原料药研成粉末混合均匀成散剂冲服；也可以将这些原料药除地龙外一起水煎，然后浓缩水煎液，再与地龙粉混合制成。但是，为了使该药物的各原料更好地发挥药效，优选对原料药中的人参、三七进行特殊提取如乙醇渗漉，对党参、何首乌(制)、刺五加、山楂采用乙醇回流提取，对石菖蒲、广藿香、陈皮进行水蒸气蒸馏提取挥发油，并将挥发油β-CD包埋；还可以将地龙提取物β-CD包埋或肠溶微粒技术处理。为了使该药物的各原料更好地发挥药效，还可以人参、三七、地龙优选制剂剂型制成注射剂；或全方制成浓缩丸。但这些不能用于限制本发明的保护范围。

根据与质量有关的理化性质研究显示，本发明各药的有效成分及性质，依此设计本组合物活性成分制备的工艺路线。

(1)、人参、三七为方中君药，主要含人参皂苷、三七皂苷及黄酮等有效成分，既可溶解于水，又可溶解于有机溶剂乙醇。且二药都属名贵中药材。考虑充分利用资源及成本，传统工艺可采用直接粉碎成细粉，过筛入丸。为了充分利用有效成分，提高生物利用度，也可采用提取有效成分入丸的方法，为了尽可能多地提出有效成分，故采用较高浓度的乙醇提取，其醇提后药渣再水提的工艺。

(2)、地龙属动物类药物，为臣药，主要含地龙解热碱、蚯蚓素、蚯蚓毒素、蚓激酶(一种多组分蛋白酶)等。其有效成分主要是蚓激酶。蚓激酶作为一种生物活性酶，对周围环境的变化如温度、PH特别敏感，加热多被破坏，酸性溶液中失去活性。所以传统工艺采用地龙脱脂后直接粉碎入丸。然而入丸经口服至胃时有效成分也会被胃酸破坏，故入丸需作特殊处理，以防止胃酸破坏。首先我们考虑到肠溶包衣技术。其次我们考虑到生物利用度，也可采用地龙提取物β-CD包埋技术，其包合物形成后可因CD分子的掩蔽作用，避免与酸的直接接触，从而起保护作用。或者采用地龙提取物肠溶微粒技术处理。

(3)、党参主要含糖类、苷类、生物碱及黄酮，既可溶于水，又易溶于有机溶剂乙醇。但现代药理研究证明党参的乙醇提取物的正丁醇萃取部分表现出明显的益智作用，故采用先醇提后水煎工艺。

何首乌主要含磷脂类物质及蒽醌类，具有调节脂质代谢，促进红细胞的新生和发育，营养脑髓等作用。其有效成分较易溶于有机溶剂，故采用先醇提后水煎工艺。

刺五加主要含苷类及黄酮；山楂主要含有机酸及黄酮化合物，既可溶解于水，又可溶解于有机溶剂。但现代药理研究表明，刺五加乙醇提取物能明显抑制ADP、胶原所致家兔血小板聚集，还能明显延长血浆复钙时间，此作用是其治疗冠心病、脑血栓的重要机理之一。山楂核的乙醇提取物有显著的抗高脂血症及抗动脉粥样硬化作用。故宜采用先醇提后水煎工艺。

(4)、石菖蒲、广藿香、陈皮主要含挥发油，且挥发油都是轻油，故采取混合共煎水蒸馏法收取挥发油和药液。

(5)、黄连、连翘、丹参(酒炙)、远志，含有皂苷、生物碱、丹参素、丹参酮等，较易溶于水。根据临床经验，采用以水共煎提取。

本发明药物活性组分的制备方法如下：

a、将所述重量配比的人参、三七，照《中国药典》2000年版一部附录IO流浸膏与浸膏项下的渗漉法，用6-10倍量60％-80％的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏；药渣加6-10倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液滤过，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用。

b、将所述重量配比的地龙脱脂，40℃以下低温干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用。

c、取a浸膏混合，干燥，所得浸膏粉与b极细粉充分混匀，就制备成了本发明物的活性组分。

如果还与党参、何首乌(制)、刺五加、山楂药物组合，其制备方法为：

a、将所述重量配比的人参、三七，照《中国药典》2000年版一部附录IO流浸膏与浸膏项下的渗漉法，用6-10倍量60％-80％的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；药渣加6-10倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液备用。

b、将所述重量配比的党参、何首乌(制)、刺五加、山楂，用6-10倍量60％-80％的乙醇回流1-2小时，共2次，收集醇提液，回收乙醇，滤过，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；药渣加8-12倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液与a水煎药液合并，滤过，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用。

c、将所述重量配比的地龙脱脂，40℃以下低温干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用。

d、取a浸膏、b醇提浸膏及水提浸膏，混合，干燥，所得浸膏粉与c极细粉充分混匀，就制备成了本发明物的活性组分。

如果还加入黄连、连翘、丹参(酒炙)、远志、石菖蒲、广藿香、陈皮，本发明药物的制备方法为：

a、将所述重量配比的人参、三七，照《中国药典》2000年版一部附录IO流浸膏与浸膏项下的渗漉法，用6-10倍量60％-80％的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用，药渣另器保存。

b、将所述重量配比的党参、何首乌(制)、刺五加、山楂，用6-10倍量60％-80％的乙醇回流1-2小时，共2次，收集醇提液，回收乙醇，滤过，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；药渣加8-12倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液备用。

c、将所述重量配比的石菖蒲、广藿香、陈皮，加10-14倍量水提挥发油6-8小时，收集挥发油；药渣再加10-14倍量水煎煮1-2小时，药液备用。

d、将所述重量配比的远志、黄连、连翘、丹参(酒炙)连同人参、三七渗漉后的药渣，加8-12倍量水煎煮3次，每次1-2小时，药液与b水煎液、c水提挥发油后药液合并，滤过，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用。

e、将所述重量配比的地龙脱脂，40℃低温干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用。

f、取c水提挥发油与β-CD的配比为1∶8-1∶4，包合温度为30-50℃，经饱和水溶液法β-CD包埋，洗涤，40℃以下干燥，得包合粉，备用。

g、取a浸膏、b浸膏、d浸膏混合，干燥，所得浸膏粉与e极细粉、f包合粉充分混匀，即得本发明物的活性组分。

本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂等，以常规的中药制剂方法制成各种常用剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊等。

本发明具有排解瘀毒，健脑益智功能。用于治疗血管性痴呆。

本发明药物初步临床观察显示，其功能主要表现为七个方面：

(1)、具有健脑益智，解毒抗呆作用。表现为能明显提高学习效应的能力和对抗记忆、意识、思维障碍的能力，促进脑部血液循环，调节脑组织细胞代谢，降低脑组织乙酰胆碱脂酶的活性，促进脑内Ach的合成和释放，增加脑组织神经递质DA和NA的含量；并对抗脑缺而引起的海马部位NMDA受体活性的激增，缓解EAAs的异常释放，还能明显对抗脑缺血再灌注后海马区EAAs的急剧下降，从而有效地保护缺血损伤后再灌注的损伤。

(2)、具有防治高脂血症，动脉粥样硬化形成的作用。表现为能明显降低胆固醇、甘油三酯、动脉粥样硬化指数、载脂蛋白B、氧化型低密度脂蛋白、血栓素B2和升高高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A以及减少主动脉斑块面积、动脉内膜增厚、平滑肌细胞增生，弹力纤维形成等。

(3)、具有改善血液流变学及微循环的作用。表现为可显著降粘、降纤、改善红细胞变形性和抑制血小板聚集，抗血栓形成和溶血栓作用以及改善心脑器官供血量。

(4)、具有通络止痛作用。表现为能明显抗心绞痛和延缓其发作次数，增加冠脉流量，强心，抗心律失常，抗缺血缺氧及抗休克等。

(5)、具有抗衰老的作用。表现为能提高血清SOD，谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)和大脑Na+-K+-ATP酶活性，降低血清丙二醛(MDA)含量和大脑B型单胺氧化酶(MAO-B)活性，清除自由基，抗脂质过氧化损伤等作用，以及升高睾酮水平，改善附性器官重量指数等。

(6)、具有增强机体免疫功能的作用。表现为可显著提高机体吞噬功能，增加T细胞总数和免疫器官重量。

(7)、具有抗应激能力的作用。表现为能明显提高机体耐缺氧、抗疲劳、耐寒冷、耐高温能力。

四、具体实施方式

组分用量例：

例1(上限例)：

人参9份，三七9份，地龙9份，党参18份，何首乌(制)18份，刺五加18份，山楂18份，黄连5份，连翘12份，丹参(酒炙)12份，远志9份，石菖蒲9份，陈皮9份，广藿香9份。

例2(下限例)：

人参3份，三七3份，地龙3份，党参6份，何首乌(制)6份，刺五加6份，山楂6份，黄连2份，连翘6份，丹参(酒炙)6份，远志3份，石菖蒲3份，陈皮3份，广藿香3份。

例3(优选例)：

人参6份，三七6份，地龙4.5份，党参9份，刺五加7.5份，何首乌(制)9份，山楂7.5份，黄连2份，连翘7.5份，丹参6份，广藿香4.5份，陈皮4.5份，远志6份，石菖蒲4.5份。

组合物剂型制备例：

例1：肠溶片

(1)药物配方：人参6份，三七6份，地龙4.5份，每份10克。

(2)制法：以上三味，人参、三七照流浸膏与浸膏项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录IO)用8倍量70％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.35的稠膏，备用；药渣加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓缩成1.35的稠膏，备用。地龙用乙醚脱脂，30℃干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用。取人参、三七渗漉浸膏与水煎浸膏混合，干燥，所得干粉与地龙极细粉、崩解剂充分混匀，压片，肠溶包衣，灭菌，包装，即得。

(3)使用方法：口服，3片/次，3次/日，12周为一个疗程。(含生药1.83g/片)

例2：浓缩丸

(1)药物配方：选择优选例组分配比。

(2)制法：人参、三七照流浸膏与浸膏项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录IO)用8倍量70％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成1.35的稠膏，备用，药渣为器保存。党参、何首乌(制)、刺五加、山楂用7倍量75％的乙醇回流，收集醇提液，回收乙醇，滤过，浓缩成相对密度为1.35的稠膏，备用；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，药液备用。石菖蒲、广藿香、陈皮加12倍量水提挥发油，药渣再加水煎煮1小时，药液备用。远志、黄连、连翘、丹参连同人参、三七渗漉后药渣加10倍量水煎煮3次，每次2小时，药液与党参等醇提后水煎液、石菖蒲等水提挥发油后药液合并，滤过，浓缩成1.35的浸膏，备用。取人参、三七渗漉后浸膏、党参等醇提浸膏、远志等水煎浸膏，混合，干燥，所得浸膏粉与挥发油β-CD包埋后的包合粉以及地龙脱脂粉碎后的极细粉，充分混匀，水泛制丸，肠溶包衣，即得。

(3)使用方法：口服，每次8粒，3次/日，12周为一个疗程。(含原生药4g/粒)组合物活性组分制备例：

例1

(1)药物配方：人参6份，三七6份，地龙4.5份。

(2)称量：称取各原料药人参、三七、地龙，备用。

(3)活性组分制备方法：

a、将上述重量配比的人参、三七照流浸膏及浸膏项下的渗漉法(《中国药典》)2000年版一部附录IO)用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.35的稠膏，备用；药渣加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓缩成1.35的稠膏，备用。

b、将上述重量配比的地龙乙醚脱脂，30℃干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用。

c、取a浸膏混合，干燥，所得浸膏粉与b地龙极细粉，混匀。即得。

例2

(1)药物配方：选择优选例组分配比。

(2)称量：称取各原料药人参、三七、地龙、党参、何首乌(制)、刺五加、山楂、黄连、连翘、丹参(酒炙)、远志、石菖蒲、陈皮、广藿香，备用。

(3)活性组分制备方法：

a、将上述重量配比的人参、三七照流浸膏及浸膏项下的渗漉法(《中国药典》2000年版一部附录IO)用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.35的稠膏，备用，药渣另器保存。

b、将上述重量配比的党参、何首乌(制)、刺五加、山楂，用7倍量75％乙醇回流1.5小时，共2次，收集醇提液，回收乙醇，滤过，浓缩成1.35的稠膏，备用；药渣加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，药液备用。

c、将上述重量配比的石菖蒲、广藿香、陈皮加12倍量水提挥发油6小时，收集挥发油；药渣加12倍量水煎煮1小时，药液备用。

d、将上述重量配比的远志、黄连、连翘、丹参(酒炙)连同人参、三七渗漉后药渣，加10倍量倍水煎煮3次，每次2小时，药液与b水煎液、c水提挥发油后药液合并，滤过，浓缩成1.35的稠膏，备用。

e、将上述重量配比的地龙乙醚脱脂，30℃干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用。

f、取c水提挥发油与β-CD配比为1∶6，包合温度为40℃，经饱合水溶液法β-CD包埋，洗涤，40℃干燥，得包合粉，备用。

g、取a浸膏、b浸膏、d浸膏混合，干燥，得浸膏粉。

h、取e极细粉、f包合粉、g浸膏粉，充分混匀。即得。

Claims (10)

1、一种治疗血管性痴呆的药物，其特征在于：它主要是由下列重量份的原料药制成：人参3-9份，三七3-9份，地龙3-9份。

2、根据权利要求1所述治疗血管性痴呆的药物，其优选重量份为：人参4.5-7.5份，三七4.5-7.5份，地龙3-7.5份。

3、权利要求1或2所述药物的制备方法，它包括下列步骤：

a、称取各原料药人参、三七、地龙，备用；

b、将所述重量配比的人参、三七，按《中国药典》2000年版一部附录IO流浸膏与浸膏项下的渗漉法，用6-10倍量60％-80％的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；再药渣加6-10倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液过滤，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；

c、将所述重量配比的地龙脱脂，40℃以下低温干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用；

d、取b浸膏混合，干燥，所得浸膏粉与c极细粉充分混匀，即成本发明药物的活性组分。

4、根据权利要求1所述治疗血管性痴呆的药物，其特征在于：原料药还有：党参6-18份，制何首乌6-18份，刺五加6-18份，山楂6-18份。

5、根据权利要求4所述治疗血管性痴呆的药物，其优选重量份为：党参7.5-15份，制何首乌7.5-15份，刺五加7.5-12份，山楂7.5-15份。

6、权利要求4或5所述药物的制备方法，包括下列步骤：

a、称取各原料药人参、三七、地龙、党参、制何首乌、刺五加、山楂，备用；

b、将所述重量配比的人参、三七，按《中国药典》2000年版一部附录IO流浸膏与浸膏项下的渗漉法，用6-10倍量60％-80％的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；再药渣加6-10倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液备用。

c、将所述重量配比的党参、制何首乌、刺五加、山楂，用6-10倍量60％-80％的乙醇回流1-2小时，共2次，收集醇提液，过滤，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；药渣加8-12倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液与b水煎药液合并，过滤，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；

d、将所述重量配比的地龙脱脂，40℃以下低温干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用；

e、取b浸膏、c醇提浸膏及水提浸膏，混合，干燥，所得浸膏粉与d极细粉充分混匀，即成本发明药物的活性组分。

7、根据权利要求4所述治疗血管性痴呆的药物，其中原料药中还有：黄连2-5份，连翘6-12份，酒炙丹参6-12份，远志3-9份，石菖蒲3-9份，广藿香3-9份，陈皮3-9份。

8、根据权利要求7所述治疗血管性痴呆的药物，其优选重量份为：黄连2-4份，连翘6-9份，酒炙丹参6-9份，远志4.5-7.5份，石菖蒲4.5-7.5份，广藿香4.5-7.5份，陈皮4.5-7.5份。

9、权利要求7或8所述治疗血管性痴呆药物的制备方法，包括下列步骤：

a、称取各原料药人参、三七、地龙、党参、制何首乌、刺五加、山楂、黄连、连翘、酒炙丹参、远志、石菖蒲、广藿香、陈皮，备用：

b、将所述重量配比的人参、三七，照《中国药典》2000年版一部附录IO流浸膏与浸膏项下的渗漉法，用6-10倍量60％-80％的乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用，药渣另器保存；

c、将所述重量配比的党参、制何首乌、刺五加、山楂，用6-10倍量60％-80％的乙醇回流1-2小时，共2次，收集醇提液，过滤，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；药渣加8-12倍量水煎煮2次，每次1-2小时，药液备用；

d、将所述重量配比的石菖蒲、广藿香、陈皮，加10-14倍量水提挥发油6-8小时，收集挥发油；药渣再加10-14倍量水煎煮1-2小时，药液备用；

e、将所述重量配比的远志、黄连、连翘、酒炙丹参连同人参、三七渗漉后的药渣，加8-12倍量水煎煮3次，每次1-2小时，药液与c水煎药液、d水提挥发油后药液合并，滤过，浓缩成相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；

f、将所述重量配比的地龙脱脂，40℃以下低温干燥，粉碎成极细粉，过筛，备用；

g、取d水提挥发油与β-CD的配比为1∶8-1∶4，包合温度为30-50℃，经包合水溶液法β-CD包埋，洗涤，40℃以下干燥，得包合粉，备用；

h、取b浸膏、c浸膏、e浸膏混合，干燥，所得浸膏粉与f极细粉、g包合粉充分混匀，即得本发明药物的活性组分。

10、根据权利要求9所述治疗血管性痴呆药物的制备方法，其中将步骤h制得的活性组分水泛制丸，肠溶包衣。