CN1857607A - 治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法。它具有易崩解，易吸收，迅速起效，人体生物利用度高的特点，能够通过提高利用度而提高疗效。主要药材为制何首乌、川芎等，经提取制成干浸膏，粉碎成药粉与药学上可接受的载体或赋形剂制成胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口崩片、分散片。该中药制剂主要治疗冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、高血脂症及抗血栓心脑血管疾病。

Description

治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

[技术领域]

本发明属于中药制药领域，具体是涉及一种治疗冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、高血脂症及抗血栓等心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法。

[背景技术]

冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、高脂血症等为常见的血管病症。冠心病是指冠状动脉粥样硬化后造成的管腔狭窄或阻塞而引起的缺血性心脏，由于冠状动脉急性闭塞，部分心肌因严重持久缺血而发生心绞痛，处理不及时会发生局部心肌梗塞；动脉粥样硬化亦是一种常见于中、老年人的严重疾病，它是一种动脉非炎症性、退行性和增生性病变，导致血管壁增厚变硬，弹性减退和管腔缩小，受累的动脉的内膜有多种病变合并存在，局部有脂质，复合糖类的积聚和血栓形成，众多医生认为与脂质代谢紊乱、动脉壁的功能障碍及饮食习惯、精神过度紧张均有明显关系。随着生活水平的提高，人类饮食中动物性脂肪与脂质含量高而体力活动少者易罹患此病；而且近年来患此病有逐年升高及年轻化的趋势，因此临床对冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、高血脂症及血栓等防病治病更需要疗效确切、无毒副作用的中成药。

在卫生部《中药成方制剂8册》报道了一种“舒冠片”中成药，其处方是由制何首乌、川芎、黄精、红花、淫羊藿、五灵脂、丹参七味药物组成；其制备方法：所述药物经加水煎煮多次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24，加乙醇使含醇量达50％，静置；滤取上清液，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥、粉碎，加辅料，混匀，制成颗粒、干燥，压制成片，包糖衣，即得片剂药物“舒冠片”。该药具有养阴活血，益气温阳功能，用于防治冠心病、心绞痛，动脉粥样硬化，高脂血症及抗血栓形成等。但是，这种剂型存在如下缺点：

(1)糖衣片在制备过程中粉尘大，对药品生产人员伤害较大；(2)糖衣片在生产上工序较多，历时72～96小时，操作条件不易掌握，隔离层厚度易不均匀，放置过程中容易出现花斑、龟裂、吸潮等现象，影响药物质量；(3)糖衣片的崩解时间为1小时，随着贮藏时间的延长，溶出时间还会增加；(4)糖衣片的质量标准不够完善，仅对成品进行鉴别实验，药品的生产质量不能够得到有效保障；(5)糖衣片的辅料中蔗糖量较大，由于许多心脑血管疾病患者同时合并有血糖较高，糖衣的使用给忌糖患者带来相应副作用，不利于忌糖患者使用；(6)尤其制成的糖衣片崩解时间较长，治疗冠心病、心绞痛等急症时不利于药效迅速发挥，生物利用度较低，不能充分发挥药物的疗效。

综上因素，上述片剂药物“舒冠片”的推广受到极大的限制，急需一种新的剂型以替代原有糖衣片，并提高原有的质量检测标准。

[发明内容]

发明目的

本发明的目的意在依据传统中药学理论，在原“舒冠片”配方的基础上提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂——舒冠制剂，该制剂克服了原剂型糖衣片的不足，具有以下优点：(1)比原制剂明显提高药效；(2)药物崩解时间大大缩短；(3)生产周期大大缩短；(4)提供该制剂的新的质量检测方法，质量标准显著提高，有效保证药品质量控制；(5)适宜更多人群，便于服用。

本发明的另一目的意在提供上述中药制剂的制备方法，对药物提取物从原工艺上进行改进，药物成分提取更加全面，药效更加显著。

技术方案

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明中药制剂的原料中药材以重量比计：制何首乌801份，川芎600份，黄精801份，红花600份，淫羊藿600份，五灵脂400.5份，丹参600份，所述中药材药物组合的提取物制成胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口崩片、分散片等剂型。

上述技术方案所提到的中药材功效如下：

制何首乌：味苦、甘、涩、性微湿，常用于补肝、益精血。《纲目》谓：“制何首乌不寒不燥，功能在地黄、天门冬之上。”又云：“制首乌不滋腻，不碍胃，为熟地所不及”。医家陈士礋在《本草汇言》中讲：“何首乌蒸熟则味甘”“制熟气温，无毒”。故制何首乌千百年来为滋补良药。与黄精合用更增其养阴润肺、补脾益气、滋肾填精之力，正如《纲目》讲用黄精“补诸虚、止寒热、填精髓。”以加强其滋肾填精、强壮固本。臣药以川芎、淫羊藿。李时珍在《纲目》中论：“川芎，血中气药。”“以辛补之，故血虚者宜之。辛以散之，故气郁者宜之。”《本草要略》讲：“四物汤中用之者，特取其辛温而行血之滞耳”；《本草新编》也讲：“川芎于散中能补，既无瘀血之忧，又有活血之益，妙不在补而在散也。”淫羊藿本为补肾壮阳、强筋健骨、祛风湿之药，但《本草经疏》讲：“淫羊藿辛能散结，甘能缓中，温能通气行血。”故二药共用而助君药益气温阳。佐以红花、丹参。红花功能活血通经、去瘀止痛。《纲目》谓：“活血润燥、止痛、散肿、通瘀。”《医林纂要·药性》更强调：“补肝行血、泻心去瘀。”历来用于血瘀诸症，为行血活血之要药。丹参亦为活血祛瘀、调经止痛、养血安神、凉血消痛之品。五灵脂出《开宝重定本草》历来用其功能活血散瘀止痛。醋制五灵脂《圣惠方》《圣济总录》《世医得效方》等均有记载，均阐述醋五灵脂增强散瘀止痛作用，正如《玉医楸药解》讲：“开闭、止痛、磨坚。”《医林纂要·药性》也讲：“活血散瘀、通利百脉、和中止痛。以(醋)五灵脂为使药，不仅与君、臣、佐药功效相辅相成，而且利于血行不畅、瘀滞作痛诸症之治疗。

本发明中药制剂是按以下各工艺步骤的方法得到的：

(一)按照上述用量称取原料。

(二)将黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，干燥；将制何首乌、川芎、红花、淫羊藿、五灵脂、丹参六味药材净制后切碎。

(三)将上述七味药材置提取容器内，加入溶剂提取1～3次，溶剂用量为生药量的3～12倍，每次提取0.5～4小时，提取液经处理后浓缩至相对密度为1.10～1.30的稠膏，该稠膏测定温度为80℃。

(四)在稠膏中加入乙醇，使含醇量达到40～70％，静置12～24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在80～100℃干燥，粉碎成细粉或微粉。

(五)将细粉或微粉与药学上可接受的载体或赋形剂制成胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口崩片、分散片剂型，即得到本发明的药品。

在步骤(三)中：所述用于提取的溶剂为水或50％乙醇溶液，该提取方法为微波提取，或是超声波提取，或是煎煮提取。

在步骤(三)中：所述提取液的处理为直接滤过纯化或经大孔吸附树脂柱分离纯化。大孔吸附树脂柱分离纯化是：提取液经大孔吸附树脂柱吸附，用5倍量水洗去杂质，用50％乙醇和70％乙醇各4倍量依次洗脱，收集乙醇洗脱液。

在步骤(五)中：所述的药学上可接受的载体或赋形剂根据不同的剂型而选择。

胶囊剂可选用空胶囊作赋形载体制成胶囊。

软胶囊剂可选用分散介质、防腐剂、助悬剂、乳化剂等的一种或两种以上作为软胶囊囊液；明胶、水混合，加入甘油、防腐剂作为囊材。

颗粒剂可选用糊精。

口崩片可选用填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂。

分散片可选用填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。

所说的载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员都是容易决定，也是显而易见的。

有益效果

本发明制剂比原剂型具有崩解迅速，药物有效成分溶出快，起效迅速，人体生物利用度高的特点，能够通过提高药物在人体的吸收利用而提高疗效，有宜于冠心病、心绞痛等急症的治疗；本制剂的辅料中没有对人体血糖产生不利影响的成份，为心脑血管疾病的忌糖患者提供了含糖低的“舒冠制剂”药物。

本发明制备方法与原“舒冠片”制备方法相比，克服了原工艺中的不足，特别是利用大孔吸附树脂柱分离纯化，药物成分提取更加全面、提取物有效成分高，操作简单易行，并降低对药品生产人员的粉尘污染，还有效保证了药品的生产质量。

[具体实施方式]

实施例1：胶囊剂的制备

制何首乌  801份     川芎    600份      黄精    801份

红花      600份     淫羊藿  600份      五灵脂  400.5份

丹参      600份

(一)按上述用量称取原料；(二)将药材黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，在60℃下干燥；其余六种药材净制后切碎，备用；(三)将上述七味药材置提取容器内，加入水煎煮提取3次，每次加水量为生药量的12倍，每次提取2小时，提取液直接滤过，浓缩至在80℃时相对密度为1.10的稠膏；(四)在稠膏中加入95％乙醇，使含醇量达到40％，静置20小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在90℃干燥，粉碎成超微粉；(五)微粉加入2％硬脂酸镁，填充入硬胶囊壳，制成胶囊剂。

实施例2：胶囊剂的制备

制何首乌  801g      川芎    600g     黄精    801g

红花      600g      淫羊藿  600g     五灵脂  400.5g

丹参      600g

(一)按上述用量称取原料；(二)将药材黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，在60℃下干燥，其余六种药材净制后切碎，备用；(三)将上述七味药材置提取容器内，加入水煎煮提取3次，每次加水量为生药量的10倍，第一次提取3小时，第二、三次提取1小时，提取液经大孔吸附树脂柱吸附，用5倍量水洗去杂质，用50％乙醇和70％乙醇各4倍量依次洗脱，收集乙醇洗脱液。洗脱液浓缩至在80℃时相对密度为1.24的稠膏；(四)在稠膏中加入95％乙醇，使含醇量达到70％，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在95℃干燥，粉碎成100目的细粉；(五)在细粉中加入2％硬脂酸镁，填充入硬胶囊壳，制成胶囊剂1000粒。

实施例3：软胶囊剂的制备

制何首乌  801份      川芎    600份      黄精    801份

红花      600份      淫羊藿  600份      五灵脂  400.5份

丹参      600份

分散介质：橄榄油    435份

助悬剂：卡波姆      25份

乳化剂：液态卵磷脂  25份

防腐剂：乙泊金乙酯  1.5份

(一)按上述用量称取原料；(二)将药材黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，在60℃下干燥，其余六种药材净制后切碎，备用；(三)将上述七味药材置提取容器内，加入水煎煮提取3次，加水量为生药量的10倍，每次提取2小时，提取液直接滤过，浓缩至在80℃时相对密度为1.20的稠膏；(四)在稠膏中加入乙醇，使含醇量达到50％，静置12小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在100℃干燥，粉碎成微粉；(五)在微粉中加入分散介质、防腐剂、乳化剂、助悬剂等的一种或两种以上，搅拌均匀，即得软胶囊囊液；取明胶、水混合，于水浴下溶解，加入甘油、防腐剂(明胶、水、甘油、防腐剂的用量比例为39.5％∶36％∶24％∶0.5％)，搅拌均匀，制成囊材；将囊液包封于囊材中，即得软胶囊剂。

实施例4：颗粒剂的制备

制何首乌  801g      川芎    600g     黄精  801g

红花      600g      淫羊藿  600g     灵脂  400.5g

丹参      600g

(一)按上述用量称取原料；(二)将药材黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，在60℃下干燥，其余六种药材净制后切碎，备用；(三)将上述七味药材置提取容器内，加入水煎煮提取3次，加水量为生药量的10倍，每次提取2小时，提取液经大孔吸附树脂柱吸附，用5倍量水洗去杂质，用50％乙醇和70％乙醇各4倍量依次洗脱，收集乙醇洗脱液。洗脱液浓缩至在80℃时相对密度为1.10的稠膏；(四)在稠膏中加入95％乙醇，使含醇量达到60％，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在80℃干燥，粉碎成200目的细粉；(五)加入与细粉等量的糊精制成颗粒剂。

实施例5：口崩片剂的制备

制何首乌  801份      川芎    600份     黄精    801份

红花      600份      淫羊藿  600份     五灵脂  400.5份

丹参      600份

填充剂：甘露醇    50份

崩解剂：PVP       40份

润滑剂：硬脂酸镁    8份

矫味剂：阿斯帕坦    4份

(一)按上述用量称取原料；(二)将药材黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，在60℃下干燥，其余六种药材净制后切碎，备用；(三)将上述七味药材置提取容器内，加入水微波提取3次，加水量为生药量的10倍，每次提取0.5小时，提取液滤过，滤液浓缩至在80℃时相对密度为1.20的稠膏；(四)在稠膏中加入95％乙醇，使含醇量达到60％，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在100℃干燥，粉碎成超微粉；(五)微粉与所述的填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂混合均匀后直接压片，制成口崩片剂。

实施例6：分散片剂的制备

制何首乌  801份      川芎    600份      黄精    801份

红花      600份      淫羊藿  600份      五灵脂  400.5份

丹参      600份

填充剂：乳糖          90份

崩解剂：羧甲基淀粉钠  5份

润滑剂：硬脂酸镁      8份

粘合剂：PVP           2份

(一)按上述用量称取原料；(二)将药材黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，在60℃下干燥，其余六种药材净制后切碎，备用；(三)将上述七味药材置提取容器内，加入50％乙醇超声波提取2次，50％乙醇用量为生药量的8倍，每次提取0.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇后浓缩至在80℃时相对密度为1.20的稠膏；(四)在稠膏中加入95％乙醇，使含醇量达到60％，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在85℃干燥，粉碎成120目细粉；(五)细粉与所述的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后，用粘合剂制成颗粒，压片，制成分散片剂。

本发明通过以下实验例与舒冠片在崩解速度，药物有效成分溶出速度，起效速度，药效等方面一一对比，进一步阐述本发明的有益效果。

1、对血小板聚集的影响

取大鼠50只，随机分为正常对照组、模型对照组、对照药物舒冠片组、本发明药物试验组。本发明药物试验组连续6天给大鼠灌胃本发明药物，每天一次；对照药物舒冠片组给予对照药物组每天一次；于给药第4，5日，除对照组外，其它各组皮下注射肾上腺素，末次给药后采血，按Borm法检测血小板最大聚集率，结果见表1。

            表1  对血小板聚集的影响( x±s)

组别	动物数(只)	最大聚集率(％)
			正常对照组模型对照组对照药物舒冠片组本发明胶囊组本发明分散片组	1010101010	88.46±12.563193.53±10.132680.88±7.685777.23±11.358476.26±11.4566

结果表明，本发明药物可显著降低血瘀大鼠血小板最大聚集率，且药效显著优于对照药物。

2、对“血瘀”模型小鼠的全血粘度升高和红细胞聚集指数升高的影响

取体重24～30g小鼠50只，随机分为5组，对照药物组给予舒冠片，试验组给予本发明胶囊、本发明分散片剂，模型对照组给予同体积蒸馏水，每天1次，连续给药7天。实验给药第6天上午，各组均皮下注射肾上腺素溶液造成“血瘀”模型，第7天末次给药后1小时拔除小鼠眼球取血，测定全血粘度和红细胞聚集指数。结果见表2。

            表2  对“血瘀”小鼠全血粘度和红细胞聚集指数的影响( x±s)

组别	动物数(只)	不同切变率(l/s)					红细胞聚集指数
								200	100	30	3	1
		正常对照组	10	4.21±0.53	4.51±0.42	5.63±0.69							13.76±1.46	26.64±3.84	5.72±0.65
模型对照组	10						6.77±0.76▲▲	7.44±0.51▲▲	9.86±1.47▲▲	24.28±4.48▲▲	46.99±9.68▲▲	6.87±0.77▲▲
		本发明胶囊组	10	5.02±0.86**	5.63±0.45**	7.21±0.75**							17.72±2.34**	34.12±5.07**	6.08±0.34*
本发明分散片组	10						5.20±0.55**	6.06±0.74**	7.38±1.08**	18.05±2.33**	35.09±6.37**	6.15±0.58*
		对照药物舒冠片组	10	6.02±0.62*	6.65±0.64**	8.27±1.01*							22.21±3.07	43.24±8.53	6.35±0.60

结果表明，本发明胶囊、分散片灌胃给药7天，对“血瘀证”小鼠的全血粘度升高和红细胞聚集指数升高具有不同程度的降低作用，且作用明显优于对照药物舒冠片。

3、对体外血栓形成的影响

取大鼠40只，随机分为4组，每组分别灌胃，对照药物组给予舒冠片，试验组给予本发明胶囊、本发明分散片剂，正常对照组给予同体积蒸馏水，每天1次，连续给药6天。末次给药后1小时采血1.8ml，置硅化胶管中，测定其血栓长度、凝血时间。结果见表3。

                 表3  对体外血栓形成的影响( x±s)

组别	动物数(只)	凝血时间(min)	血栓长度(cm)
				正常对照组对照药物组本发明胶囊组本发明分散片组	10101010	2.69±0.42562.84±0.90872.95±1.00372.98±0.9234	3.68±1.33062.19±0.75371.86±0.44731.88±0.5531

结果表明，本发明胶囊、分散片灌胃给药6天，对体外血栓形成具有不同程度的抑制作用，且作用明显优于对照药物舒冠片。

4、对全血凝块溶解时间的影响

取小鼠40只，随机分为4组，每组分别灌胃，对照药物组给予舒冠片，试验组给予本发明胶囊、本发明分散片剂，正常对照组给予同体积蒸馏水，每天1次，连续给药6天。末次给药后1小时采眼眶血，测定全血凝块溶解时间。结果见表4。

       表4  对全血凝块溶解时间的影响( x±s)

组别	动物数(只)	全血凝块溶解时间(min)
			正常对照组对照药物组本发明胶囊组本发明分散片组	10101010	144.6±142.206545.9±19.009541.3±16.638241.8±18.5316

结果表明，本发明胶囊、分散片灌胃给药6天，可显著缩短全血凝块溶解时间，且作用明显优于对照药物舒冠片。

5、临床疗效对比研究

选取300例病例进行观察，其中冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化患者200例，高脂血症患者100例。病例随机分为两组，验证组(本发明胶囊组)和对照组(舒冠片组)。按两种药物的服用方法和服用量，连续服用，观察3个疗程，结果如下：

                        表5  临床疗效对比结果

组别	有效率(％)	显效率(％)	总有效率(％)
				对照药物舒冠片组本发明胶囊组	29％32％	56％61％	85％93％

结果表明，本发明药物临床疗效显著优于对照药物。

6、质量对比试验

                        舒冠片与舒冠胶囊、舒冠分散片的质量对比表

剂型及项目	舒冠片(原剂型)	舒冠胶囊	舒冠分散片	对比效果
					性状	本品为糖衣片，除去糖衣后显棕褐色：味苦。	本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的颗粒及粉末：味苦。	本品为分散片，为棕褐色的片：味苦。	与原剂型不同
日服重量	3.60g	2.08g	2.80g	与原剂型相比，本发明药物日服重量减少，方便服用
					鉴别	(1)采用TLC鉴别，检出何首乌中大黄素对照品相对应的斑点。(2)检出与丹参中原儿茶醛对照品相对应的斑点(3)检出与淫羊藿对照药材相对应的斑点	(1)采用TLC鉴别，检出何首乌中大黄素对照品相对应的斑点。(2)检出与丹参中原儿茶醛对照品相对应的斑点(3)检出与淫羊藿对照药材相对应的斑点	(1)采用TLC鉴别，检出何首乌中大黄素对照品相对应的斑点。(2)检出与丹参中原儿茶醛对照品相对应的斑点(3)检出与淫羊藿对照药材相对应的斑点	与原剂型相比无显著差异
崩解时限	27分钟	15分钟	3分钟	与原剂型相比，本发明药物崩解时间显著缩短，有利于药物溶出和吸收
					日服含量	淫羊藿苷总量：32.58mg	淫羊藿苷总量：36.16mg	淫羊藿苷总量：35.36mg	与原剂型相比，本发明药物含量提高

Claims (5)

1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：它所含活性成份的制备原料以重量计为制何首乌801份，川芎600份，黄精801份，红花600份，淫羊藿600份，五灵脂400.5份，丹参600份；它的剂型为胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口崩片、分散片。

2.权利要求1所述中药制剂的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：

(一)按照上述用量称取原料；

(二)将黄精除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，干燥；将制何首乌、川芎、红花、淫羊藿、五灵脂、丹参六味药材净制后切碎，备用；

(三)将上述七味药物置提取容器内，加入溶剂提取1～3次，溶剂用量为生药量的3～12倍，每次提取0.5～4小时，提取液经直接滤过纯化或经大孔吸附树脂柱分离纯化处理后，浓缩至80℃时相对密度为1.10～1.30的稠膏；

(四)在稠膏中加入乙醇，使含醇量达到40～70％，静置12～24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至稠膏，在80～100℃干燥，粉碎成细粉或微粉。

(五)将上述细粉或微粉与药学上可接受的载体或赋形剂制成胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口崩片、分散片剂型。

3.根据权利要求2所述中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(三)中：所述用于提取的溶剂为水或50％～70％乙醇溶液。

4.根据权利要求2所述中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(三)中：所述加入溶剂提取的方法采用微波提取，或采用超声波提取，或采用煎煮提取。

5.根据权利要求2所述中药制剂的制备方法，其特征在于步骤(三)中：所述大孔吸附树脂柱分离纯化处理是提取液经大孔吸附树脂柱吸附，用5倍量水洗去杂质，用50％乙醇和70％乙醇各4倍量依次洗脱，收集乙醇洗脱液。