CN101884664B - 一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以植物为原料的中成药，具体涉及一种防治类风湿性关节炎药物组合物，该药物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料药制成：南蛇藤15～50％，羌活10～40％，秦艽5～20％，桑寄生5～25％，防风5～20％，牛膝5～20％，炙甘草5～10％。本发明药物全方七味药配合，共起清热祛风、通络止痛作用，且具有药材容易获得，价格适中的优点。

Description

一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种医用配置品，具体是一种以植物为原料的中成药。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节及关节周围组织慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病，严重危害人类健康，是临床多发病、疑难病。据统计，在国外其发病率约为1％～2％，个别地区高达5％，在我国各地的发病率略有差别，平均为0.4％。以此发病率来计算，我国患者总数高达400～500万。有报道，未及时诊治的RA患者两年致残率达50％，三年致残率达70％，与同龄人相比，RA患者的寿命平均缩短10～15，且近年来该病呈上升趋势。其发病特点是反复发作，病情缠绵，且有较高的致残率。因此，寻求一种即能发挥中医特色又大众化的类风湿性关节炎防治方法是客观需要。

由于本病的复杂、顽固性，不可能速战速决，需长期用药，故毒副作用低的中医药在干预类风湿性关节炎方面已显示出较明显的优势。中药复方多成分，多环节、多层次、多靶点的药理学作用，是其优势的重要特点之一。国知局公开了大量的防治RA的中药复方，如：CN101112527专利申请公开了补骨脂10克，黄精10克，川续断15克，淫羊藿10克，牛膝10克，炙川山甲8克，冬虫夏草8克，防风8克，附子10克，骨碎补15克，桂枝10克，白芍10克，藏红花10克，知母10克，羌活10克，独活10克，松节10克，乌梢蛇16克，土鳖虫8克，麻黄5克，苍术8克，威灵仙12克，伸筋草30克，炙虎骨10克。将上药制成汤剂口服，每日一剂；CN101468136专利申请公开了由当归12g，白芍10g，五加皮10g，川续断15g，黄答8g，威灵仙12g，川黄连7g，木通5g，淫羊藿10g，金钱白花蛇3g，全蝎5g，牛膝10g，桂枝12g，没药10g，独活5g，知母10g，苍术6g，防风15g，马钱子10g，骨碎补15g制成的治疗RA的中药制剂；CN101601818专利申请公开了以当归24～66份、天麻35～75份、牛膝24～66份、红花35～75份、没药24～66份、乳香12～48份、苍术12～48份、羌活12～48份、独活24～66份为原料制成的治疗RA的药物制剂；CN101632745专利申请公开了以桃仁(6-12)、红花(6-12)、阿胶(6-12)、枣仁(9-15)、徐长卿(9-18)、细辛(2-5)、白芷(9-15)、肉桂(2-5)、丁香(3-8)、乌梢蛇(5-10)、白花蛇(3-6)、羌活(9-15)、独活(9-15)、寻骨风(9-18)、佛手(9-18)、甘草(3-9)、藁本(9-15)和没药(6-10)，将上述中药按配比取药混合均匀，粉碎过60-100目筛，按常规可制成散剂，将粉碎成细末的中药粉灭菌后装入胶囊，每粒胶囊0.45克的中药胶囊；类风湿性关节炎的形成与发展是极其复杂的过程，目前中医对其病机的认识和基本治则尚无定论，因此研发出得到普遍认可的治疗类风湿性关节炎的中药复方实为广大患者的渴求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，该药物组合物具有原料药普通、廉价和制备工艺简单的突出优点。

本发明解决上述技术问题的方案是：

一种防治类风湿性关节炎药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料药制成：南蛇藤15～50％，羌活10～40％，秦艽5～20％，桑寄生5～25％，防风5～20％，牛膝5～20％，炙甘草5～10％。

本发明所述的药物组合物，其中，所述原料药的优选配比为：南蛇藤23％～41％，羌活17％～33％，秦艽9％～16％，桑寄生10％～20％，防风9％～16％，牛膝9％～16％，炙甘草6％～9％；所述原料药的最佳配比为，南蛇藤27.8％，羌活21.1％，秦艽10.6％，桑寄生12.4％，防风10.6％，牛膝10.6％，炙甘草6.9％。

本发明所述的药物组合物中的活性成分的制备方法由以下步骤组成：

按配比取原料药用水煎煮提取2～4次，每次加水8～12倍，煎煮1～3h，然后合并煎煮液，过滤，浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏即可。

上述制备方法中，水煎煮提取的工艺参数最好是：用水煎煮提取3次，每次加水10倍，煎煮3h。

本发明所述的药物组合物可以是各种常见的固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明所述的药物组合物的活性成分由南蛇藤，羌活，秦艽，桑寄生，防风，牛膝，炙甘草共七味中药制成。方中南蛇藤为君药，具有清热祛湿，活血止痛的作用；搜风通痹的羌活和祛风湿，清湿热，止痹痛的秦艽为臣药；防风疏风解表，桑寄生、牛膝补肝肾，强筋骨，共为佐药；甘草调和诸药为使药，七味药配合共起清热祛风、通络止痛作用。

本发明人经过多年的研究和实践总结，发现类风湿性关节炎发作期症状与中医痹证湿热阻络的症状相似，因此根据类风湿性关节炎的中医病机及现代医学的发病机理，按照中医的辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效防止类风湿性关节炎的药物，经动物实验及临床病例对照证明能有效改善类风湿性关节炎出现的关节红肿疼痛，甚则痛不可伸，得冷稍舒，或兼身热恶风，舌红等症状。此外，制备本发明药物组合物所用药材均为常见药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生产。

下面将通过动物实验来证明本发明具有的技术效果。

1、药效学实验

为验证本发明药物在防治类风湿性关节炎方面的药理作用，为其临床使用提供科学依据，特进行如下药效学实验。

1.1实验材料

1.1.1实验对象

雄性SPF级Sprague～Dawley大鼠(南方医科大学实验动物中心提供，合格证号：粤检证字第2006～0015)60只，体重180±10g。

1.1.2实验条件

实验前全部大鼠大鼠适应性喂养3d，室温18～24℃，相对湿度65％，黑夜明暗交替12h，所有大鼠分笼饲养，10只/笼，自由饮水，标准饲料自由采食。

1.1.3受试药品

受试药品1：取下述实施例1的颗粒剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

受试药品2：取下述实施例2的片剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

受试药品3：取下述实施例3的胶囊剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

受试药品4：取下述实施例4的颗粒剂加2倍重量体积的蒸馏水溶解、摇均。

1.2实验方法

1.2.1实验分组

分组方法：将Sprague～Dawley雄性大鼠60只按照体重随机分空白对照组、类风湿性关节炎模型组、模型+中药1组、模型+中药2组、模型+中药3组和模型+中药4组，每组10只。空白对照组不做任何处理。其余各组大鼠按0.1ml/只的剂量将予弗氏完全佐剂注射于大鼠右后足垫内。

给药方法：实验第8天每天早8:00灌胃给药一次。其中，模型+中药1组每日灌服受试药品1 1ml/100g(体重)，模型+中药2组每日灌服受试药品2 1ml/100g(体重)，模型+中药3组每日灌服受试药品3 1ml/100g(体重)，模型+中药4组每日灌服受试药品4 1ml/100g(体重)；空白组和模型组以1ml/100g(体重)蒸馏水给大鼠灌胃。连续灌胃给药21天，于末次给药2h后处死大鼠，于足踝关节上方0.5cm处剪下炎性肿胀足，放入10％甲醛溶液中固定后，进行脱钙处理，先用5％硝酸溶液脱钙，每日更换脱钙液，早晚各一次，直至用针刺入组织无阻力感为止。脱钙后组织用流水冲洗过夜。室温梯度酒精脱水，二甲苯透明，经过胫骨和跗骨关节中心纵行切开，石蜡包埋，常规切片，将组织附于用防脱剂处理过的载玻片上，60℃恒温烘箱烘片12小时，用于苏木素-伊红(HE)染色。

1.2.2观察指标：大鼠足跖容积；关节炎指数(AI)的计算；压力耐痛实验；大鼠滑膜HE染色

1.2.4数据统计  利用SPSS13.0软件进行数据统计分析，结果以均数±标准差表示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异P＜0.05，具体结果见下述表1～表3。

1.3结果

1.3.1大鼠的一般状况观察

空白对照组大鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反应快，动作自如，反应灵敏。

模型组大鼠毛发枯槁，进食量减少，在实验前2周体重略有增加，实验后2周出现降低。大鼠右后足及继发病变关节红肿明显并逐日加重，足垫明显增厚，动作迟缓，反应不灵敏，爬行困难，活动减少。

本发明药物各组症状相对较轻，且摄食积极，大鼠活跃，体重持续增加，皮毛光滑有光泽，右后足及继发病变关节红肿较轻。

1.3.2继发病变关节变化

模型大鼠在右后足跖皮内注射CFA后，后足爪开始变红、明显肿胀，持续3天后，逐渐减轻，第8天右后足再度肿胀，肿胀局部皮肤充血、红肿、增厚、温度升高、触之有明显的躲避行为。本实验研究发现，致炎后第10d继发病变逐渐出现。对侧左后足开始红肿，开始主要表现在踝关节，并逐渐累及整个脚趾，于脚趾关节间及前足跖出现关节肿大，且触及双踝关节呈现逃避反射，伸屈不利，痛反射明显。经本发明药物各组治疗后，各组大鼠病变关节肿胀均有不同程度的消退，显示其均可减轻模型鼠病变关节的炎症反应。

1.3.3大鼠左后足跖肿胀度变化

表1：各组AA大鼠左后足跖肿胀度的比较

注：与模型组比较ΔP＜0.01

足跖肿胀度是反应AA模型后肢炎症轻重程度的外部客观指标。由表1可知，各组大鼠在致炎前及致炎后第8d左足跖肿胀无显著差异(P＞0.05)，致炎后28d后，模型+中药l～4组仍然有较好的治疗效果，与模型组比较差异显著(P＜0.01)。

1.3.4大鼠关节炎指数变化的影响(见表2)

表2：各组大鼠AI的比较

注：与模型组比较，^*P＜005，

由表2可知，实验第12d各给药组大鼠与模型组大鼠关节炎指数(AI)比较差异不显著(P＞0.05)。此后模型组大鼠AI逐渐升高，在实验第20d左右达到高峰。实验第28d，各给药组均有不同程度抑制模型鼠AI升高的作用。

1.3.5大鼠压力耐痛值的影响(见表4)

表3大鼠压力耐痛值的比较

注：与模型组比较，ΔP＜0.01

本实验以局部组织的压力耐痛值来评判当归拈痛汤镇痛效应。实验第1天各组大鼠的压力耐痛值无显著性差异。实验结束时，模型组大鼠压力耐痛值明显低于空白组，与空白组比较有显著性差异(P＜0.01)，说明AA大鼠痛敏状态的存在，模型复制成功。AA大鼠经过各治疗组治疗后，压力耐痛值明显升高。

1.3.6各组大鼠组织形态学观察结果：

空白组：滑膜组织由1-2层滑膜细胞构成，滑膜细胞排列整齐，呈扁平形，细胞间少量间质，其中有少量纤维及毛细血管，关节表面有完整的软骨构成，表面光滑，软骨与骨组织连接紧密，关节腔无渗出。

模型组：滑膜组织增生约为正常组的5-6倍，滑膜细胞水肿、排列紊乱，部分滑膜组织呈绒毛状增生，有大量炎细胞及纤维母细胞浸润，其内见较多毛细血管。关节软骨表面粗糙、部分疏松，可见灶性坏死，关节腔内纤维素性渗出。

中药组不同剂量组：滑膜组织由1-3层滑膜细胞构成，滑膜细胞排列整齐，但滑膜组织中仍可见少量扩张毛细血管及散在炎性细胞。骨关节表面软骨正常，滑膜与骨连接尚清楚，骨构大致正常。

结论

本实验取不同配比的药物，完成了代表性动物实验四个。本实验结果显示，本发明药物在不同配比的药物均能明显降低AA大鼠关节肿胀度，关节炎指数；可明显提高大鼠压力耐痛值；从药效学实验可以看出该方具有抗炎、镇痛、免疫调节的多方面作用。本实验从模型的整体角度出发，证明中药发明物对AA大鼠有均明显的抗炎消肿作用，能减轻或减缓炎性反应，促进足跖炎症肿胀的吸收和消散，具有减轻关节肿胀作用，有效缓解早期症状的特点。

具体实施方式

例1：颗粒剂

处方：南蛇藤25g，羌活20g，秦艽15g，桑寄生10g，防风10g，牛膝10g，炙甘草6g。

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.50的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例2：片剂

处方：南蛇藤17g，羌活14g，秦艽8g，桑寄生18g，防风8g，牛膝8g，炙甘草5g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：口服，一次4片，一日3次。

例3：胶囊剂

处方：南蛇藤40g，羌活30g，秦艽20g，桑寄生15g，防风16g，牛膝16g，炙甘草6g

制备方法：按处方取原料药用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.12的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：口服，一次4粒，一日3次。

例4：颗粒剂

处方：南蛇藤23g，羌活15g，秦艽12g，桑寄生9g，防风6g，牛膝5g，炙甘草5g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例5：片剂

处方：南蛇藤35g，羌活23g，秦艽9g，桑寄生7g，防风5g，牛膝6g，炙甘草6g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：口服，一次4片，一日3次。

例6：胶囊剂

处方：南蛇藤20g，羌活9g，秦艽7g，桑寄生17g，防风17g，牛膝14g，炙甘草6g

制备方法：按处方取原料药用水提取4次，每次加12倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.26的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：口服，一次4粒，一日3次。

例7：颗粒剂

处方：南蛇藤30g，羌活18g，秦艽6g，桑寄生7g，防风9g，牛膝12g，炙甘草7g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例8：胶囊剂

处方：南蛇藤14g，羌活14g，秦艽10g，桑寄生16g，防风16g，牛膝13g，炙甘草6g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.18的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：口服，一次4粒，一日3次。

例9：片剂

处方：南蛇藤14g，羌活19g，秦艽12g，桑寄生19g，防风12g，牛膝9g，炙甘草5g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.16的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：口服，一次4片，一日3次。

例10：颗粒剂

处方：南蛇藤20g，羌活9g，秦艽7g，桑寄生17g，防风17g，牛膝14g，炙甘草6g

制备方法：按处方取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.32的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，，用95％乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

Claims (4)

1.一种防治类风湿性关节炎药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料药制成：南蛇藤15～50％，羌活10～40％，秦艽5～20％，桑寄生5～25％，防风5～20％，牛膝5～20％，炙甘草5～10％。

2.根据权利要求1所述的一种防治类风湿性关节炎药物组合物，其特征在于，所述的原料药的重量配比为：南蛇藤27.8％，羌活21.1％，秦艽10.6％，桑寄生12.4％，防风10.6％，牛膝10.6％，炙甘草6.9％。

3.根据权利要求1或2所述的一种防治类风湿性关节炎药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

4.一种如权利要求1或2所述的药物组合物的活性成分的制备方法，该方法由以下步骤组成：

按配比取原料药用水煎煮提取2～4次，每次加水8～12倍，煎煮1～3h，然后合并煎煮液，过滤，浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏即可。