CN104689226A - 一种治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，内服药物包括以下原料药：桑寄生，熟地黄，防风，当归，骨碎补，秦艽，地龙，补骨脂，牛膝，老鹤草，续断，丹皮，伸筋草，威灵仙，白芍，土鳖虫，苍术，郁金，延胡索，杜仲，虎杖，独活；外用药物包括以下原料药：雷公藤，桂枝，乳香、没药、川芎、马钱子、忍冬藤、全蝎、血竭、土鳖虫、续断、地龙、红花、舒筋草、虎杖、透骨草、千年健。本发明内服外用清热化湿、预防关节变形，缓解疼痛，消除肿胀。本技术具有给药方便，直达病患部位，靶向性强，药剂易于制造，成本低廉等优点。内服外敷合用能养阴清热、化湿通络，消除疼痛，预防关节变形，不影响病儿发育；能促进骨骼正常生长，关节强健。

Description

一种治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种治疗小儿类风湿性关节炎中药组合物及其制备方法。

背景技术

近年来由于市场经济、社会变革、生活节奏的加快与紧张，小儿类风湿性关节炎有常见、多发的趋势。至今仍是医学界的难题，发病率且有明显的上升趋势。病甚者活动受限无法工作、学习，不能自理，甚至致残，严重影响了人们的健康，甚至给一个人的一生造成极大的痛苦和不幸。不论是患者还是医生都渴求治疗这些骨病的高效、可靠疗法。可至今，不论是古方还是新方，不论是国内还是国外，都没有一个新的、理想的突破。

小儿类风湿病又称幼年型类风湿关节炎(JRA)是小儿时期一种常见的结缔组织病，以慢性关节炎为其主要特点，并伴有全身多系统的受累，包括关节、皮肤、肝、脾、淋巴结。年龄较小的患儿往往先有持续性不规则发热，其全身症状较关节症状更为显著。年长儿或成年患者较多限于关节症状。

类风湿的概念须与风湿相区别。在19世纪中叶之前，人们往往将两者混为一谈。随着科技医疗发展，人们对类风湿也认识得越来越清楚。类风湿性关节炎这一病名是1858年由英国医生加罗德首先使用的。1896年舍费尔和雷蒙将该病定为独立的疾病，同年斯蒂尔对儿童型的类风湿性关节炎作了详细的描述。1931年塞西尔等人发现类风湿病人血清与链球菌的凝集率很高， 1940年瓦勒发现类风湿因子。1945年卡维尔蒂、1961年斯勒芬分别提出类风湿发病机理的自身变态反应理论，并得到确定。1941年美国正式使用“类风湿性关节炎”的病名。

晨僵是类风湿关节炎的首个症状，早上起来患者会发现关节不灵活，起床活动后晨僵减轻或消失。同时患者还会出现关节肿痛，还可能会出现乏力、疲劳、发烧等症状。为减轻症状，关键是保持关节功能和防止关节畸形。由于病程较长，必须对病人及家长表示同情，耐心解释病情，取得他们的长期合作，进行随访。一般治疗，应及早采用综合疗法，注意休息，适当营养，采用理疗、热敷、蜡疗、红外线照射、并进行体育疗法；如轻度关节活动度训练，肌肉屈伸运动，骑小轮车等，以保持关节功能，增强肌力，防止关节强直及肌肉萎缩；对严重患者要从心理上尽力支持，坚持治疗。此外，还应避免上呼吸道感染，如有扁桃体炎，鼻塞炎及龋齿等病灶，宜尽力治疗。

现在的药物治疗：非甾体类抗炎药，首选阿司匹林，治疗无效或不能耐受，换用其他非类固醇抗炎药，疗程长，症状控制后仍须维持至少半年。痛灭定、萘普生：属布洛芬类、布洛芬、消炎痛、双氯芬酸钠：作用缓慢抗风湿药。本类药物作用缓慢，常需数月至半年才能生效，且毒性较大，故仅适用于经非类固醇药治疗病情长期未能控制，或仍处于活动进行性，有关节侵蚀危险的多关节型患儿。金制剂：硫代苹果酸钠金、金诺芬；青霉胺皮质类固醇，仅适用于严重全身型并发心肺受累、或少关节型并发虹膜睫状体炎的患者。

一般采用强地松免疫抑制剂，全身症状严重及进展性关节炎患者。对 阿司匹要及其他非固醇类抗炎药物未见疗效，可试用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、氨甲喋呤。其他药物，近年使用静脉注射丙种球蛋白治疗幼年类风湿关节炎，取得一定效果曾报道、雷公藤制剂用于治疗活动期病例。外科及眼科治疗，对关节强直畸形可作关节牵引，关节成形术及其他矫形治疗，必要时施行人工关节置换术，虹膜睫状体炎应及时由眼科医生协助治疗，一般采用散瞳，局部用地塞米松滴剂，必要时行结膜下注射可的松。

虽然临床中也有许多西药，如：炎痛喜康、芬必得、地塞米松、强地松均治标不治本，有的药如激素类药常服又造成骨质疏松甚至造成股骨头坏死，虽然也有些中药制剂如古方大活络丹、小活络丹等，新方壮骨关节丸、万通筋骨片、林海筋骨宁等。但病患反映其疗效都不那么理想和完善，只能缓解，时而复发难以根治，临床迫切需要一种迅速缓解病情、减轻病患痛苦的治疗类风湿等骨痛病患的中药。西药毒副反应较大,很多患者用药后出现食少纳呆、恶心呕吐、胃脘不适、视力下降等副反应,部分患者因此而停药。而中药的应用除了能够治疗关节肿痛,还可以缓解西药带来的副反应,从而显示出其优势所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，需要一种缓解疼痛、改善肿胀效果，防止关节变形，减轻病儿痛苦的治疗类风湿关节炎的中药制剂，以前药物治疗一般采用化学药和中成药，化学药显效快，这些药物毒副反应较大,很多患者用药后出现食少纳呆、恶心呕吐、胃脘不适、视力下降等副反应,部分患儿因此而停药。而中药的应用除了能够治疗关节肿痛；最关键是长时间服用没有副作用，可以预防关节变形，还可以缓解西药带来的副反应,从 而显示出其优势所在。中药治疗能标本兼治，安全、有效，治疗费用较低。内服外敷合用能养阴清热、化湿通络，消除疼痛，预防关节变形，不影响病儿发育；能促进骨骼正常生长，关节强健。

为解决上述技术问题，本发明提供一种配方简单、制作工艺简单、预防关节变形，缓解疼痛，消除肿胀的治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，由内服药物和外用药物组成，所述内服药物包括以下重量份的原料药：桑寄生10～20份，熟地黄10～20份，防风10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，秦艽10～20份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，牛膝10～20份，老鹤草10～20份，续断10～20份，丹皮10～20份，伸筋草10～20份，威灵仙10～20份，白芍10～20份，土鳖虫10～20份，苍术10～20份，郁金10～20份，延胡索10～20份，杜仲10～20份，虎杖10～20份，独活10～20份；

所述外用药物中包括以下重量份的原料药：雷公藤10～20份，桂枝10～20份，乳香10～20份，没药10～20份，川芎10～20份，马钱子10～20份，忍冬藤10～20份，全蝎10～20份，血竭10～20份，土鳖虫10～20份，续断10～20份，地龙10～20份，红花10～20份，舒筋草10～20份，虎杖10～20份，透骨草10～20份，千年健10～20份。

所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其所述内服药物中可以包括以下重量份数的原料药：桑寄生10～15份，熟地黄10～15份，防风10～15份，当归10～15份，骨碎补10～15份，秦艽10～15份，地龙10～15份，补骨脂10～15份，牛膝10～15份，老鹤草10～15份，续断10～15份，丹皮10～20份，伸筋草10～20份，威灵仙10～20份，白芍10～20份，土鳖虫10～ 20份，苍术10～20份，郁金10～20份，延胡索10～20份，杜仲10～20份，虎杖10～20份，独活10～20份；

所述外用药物中可以包括以下重量份数的原料药：雷公藤10～15份，桂枝10～15份，乳香10～15份，没药10～15份，川芎10～15份，马钱子10～15份，忍冬藤10～15份，全蝎10～15份，血竭10～20份，土鳖虫10～20份，续断10～20份，地龙10～20份，红花10～20份，舒筋草10～20份，虎杖10～20份，透骨草10～20份，千年健10～20份。

所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其所述内服药物中还可以包括以下重量份数的原料药：桑寄生10～20份，熟地黄10～20份，防风10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，秦艽10～20份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，牛膝10～20份，老鹤草10～20份，续断10～20份，丹皮10～15份，伸筋草10～15份，威灵仙10～15份，白芍10～15份，土鳖虫10～15份，苍术10～15份，郁金10～15份，延胡索10～15份，杜仲10～15份，虎杖10～15份，独活10～15份；

所述外用药物中还可以包括以下重量份数的原料药：雷公藤10～20份，桂枝10～20份，乳香10～20份，没药10～20份，川芎10～20份，马钱子10～20份，忍冬藤10～20份，全蝎10～20份，血竭10～15份，土鳖虫10～15份，续断10～15份，地龙10～15份，红花10～15份，舒筋草10～15份，虎杖10～15份，透骨草10～15份，千年健10～15份。

为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，其所述内服药物的剂型为胶囊剂的制备方法包括：

a.将所有原料药放入乙醇中加热回流提取2次，作为组分1；

b.再取上述乙醇提取后的药渣，加水加热回流提取2次，作为组分2；

c.将上述组分合并，减压回收乙醇后喷雾干燥，得药粉；装入胶囊。

所述步骤a中，可以先将所有原料药切成粗颗粒，然后放入乙醇中，浸泡2小时以上，分别加占原料药总质量的8倍量、6倍量的乙醇加热提取2次，提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，成浸膏，作为组分1，静置备用。

所述步骤b中，可以将上述乙醇提取过的药渣加占其质量10倍量的水加热1～2小时回流提取2次；提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，成浸膏静置，作为组分2备用。

所述步骤c中，可以将上述两种组分浸膏合并，减压浓缩相对密度为80℃时1.28的糊状，回收乙醇，将所得糊状通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷头的压缩空气压力为4kg/m²，干燥室热气流温度是80℃，得原料药药粉；紫外线杀菌后装入胶囊。

为解决上述技术问题，本发明再提供一种治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，所述外用药物的剂型为软膏，制备方法包括：

a.将桂枝、乳香、没药、血竭和千年健用蒸馏法汽化成结晶，粉碎备用；

b.将其余原料药加乙醇加热回流提取2次；

c.再取上述乙醇提取后的药渣，加水醇加热回流提取2次；

d.将上述2种提取液合并，减压回收乙醇浓缩后加入制备好的结晶，调 和甘油搅拌均匀，消毒后灌装。

所述步骤a中,可以先将桂枝、乳香、没药、血竭和千年健用蒸馏法汽化成结晶颗粒，然后粉碎成细粉备用；所述步骤b中，可以将其余原料药加占其质量5～8倍量乙醇加热回流提取2次，所述每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，将上述乙醇提取过的药渣加5～8倍量水加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，可以将上述乙醇提取过的药渣加占其质量10倍量的水加热1～2小时回流提取2次；提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，成浸膏静置备用；所述步骤d中，可以将上述2种提取液合并，减压浓缩相对密度为80℃时1.35的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1.50，减压得浸膏，加入制备好的结晶粉末，调和甘油搅拌均匀调成乳膏。

所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其内服药物剂型可以为：糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、栓剂、硬膏剂、糖浆剂；外用药物剂型可以为：熏蒸剂、乳膏剂、擦剂、酊剂、软膏剂、散剂、贴剂、凝胶剂和喷雾剂。

将本发明外用膏剂加热浓缩至糊状，用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净，用保鲜膜、医用胶带固定。

本发明内服外敷合用能养阴清热、化湿通络，消除疼痛，预防关节变形，不影响病儿发育；能促进骨骼正常生长，关节强健。本技术具有给药 方便，直达病患部位，靶向性强，药剂易于制造，成本低廉等优点。本发明采用不同药性的中药材，进行了科学配伍，能达到理想的治疗效果，且安全，无任何毒副作用，内服外敷合用能养阴清热、化湿通络，预防关节变形，消除疼痛。中药的应用除了能够治疗关节肿痛,还可以缓解西药带来的副反应,从而显示出其优势所在。最关键是长时间服用也不会引起副作用，不影响儿童发育。中药治疗能标本兼治，安全、有效，治疗费用较低。本发明使用方便，且价格低廉，使用方便，能创造较好的社会价值及经济利益。

具体实施方式

类风湿性关节炎属中医“痹证”范畴,多为正气亏虚、卫表不固、风寒湿热之邪入侵,困于肌肉、筋骨、关节，经络痹阻、气血不通所致。病久痰瘀交阻,留著关节,形成关节僵硬、肿胀、畸形,日久难复。本病以气血、肝肾亏虚为其本,风寒湿热痰瘀为其标。经脉痹阻不利,气血瘀阻不通为基本病机。治疗当以补肝肾、益气血、祛毒邪为主,佐以祛风除湿、通络止痛、祛瘀等。中药内服外敷可散寒除湿、温经通络,祛邪而不伤正,故疗效较好。

类风湿关节炎多是关节炎,病的程度不同,临床表现也很不同。它主要是四肢的大小关节,尤其是小关节的地方容易产生炎性反应,病情会慢慢恶化,并反复复发,严重时可以破坏骨组织,最终导致关节的功能丧失。尤其小儿类风湿可能会影响病儿一辈子发育，造成患儿终身残疾。中医认为治疗类风湿关节炎必须要标本兼治才能达到良好效果。

《内经》为包括类风湿性关节炎在内的痹病类疾病奠定了基本理论基础，最早提出了风寒湿邪与机体“外内相合”致痹的观点，指出痹证的发 生先由脏腑内伤，阴阳失调以及营卫不和，然后风寒湿邪乘虚内侵，“两气相感”而生病。《金匮要略》首先提出了“风湿病”的病名。张仲景认为风寒湿等邪为致病外因，但更强调“邪之所凑，其气必虚”而突出以“正气虚”为内因。张仲景治痹以通为主，灵活多变，创导的微汗法、温通散寒、通利小便、通阳行痹等方法沿用至今。孙思邀在《备急千金要方》与《千金翼方》中论述历节时提出了“骨历磋跌”的证候特征，在病因病机方面提出了“风毒”的概念，用“毒”邪的病理概念去认识历节病的发病规律，在辨证治疗上也开始确立了清热解毒的方法。宋代的《太平圣惠方》、《太平惠民和剂局方》所记载的方药已开始广泛使用乌蛇、白花蛇、全蝎等搜风通络的虫药治疗痹证。王清任在《医林改错》中提出了“痹症有瘀说”，创制了一系列补气活血逐瘀方剂，为现代活血化瘀法在类风湿性关节炎中的广泛运用奠定了基础。清代温病学家吴鞠通将痹证的病因责之湿热蕴于经络，另立湿痹之候，以“虚实并治”为法，强调以寒热虚实辨证治疗。前人用药之偏于祛寒法为主，认为“误用辛温，其害立见”，并创清热利湿、宣通经络之宣痹汤，强调清、利、宣、通四法的应用。而清代另一大家叶天士创“新病湿热在经，久病瘀热入络”之论，主张治痹通络，运用祛风通络、化湿通络、活血通络、宣肺通络、温阳通络等法。同时叶天士认为治痹需明辨病位，“上焦属气，下焦属血”，治疗上部痹证多用祛风通络之品，治疗下部痹证多用养血活血通络之品。到了清代对痹证的认识已经到达比较高的水平，理论系统完善，治疗方法多样化，为后世临床起着重要的指导作用。

RA属中医痹病中之“尪痹”,中医认为正气虚弱是本病发病的内在因素, 凡禀赋不足、劳逸失度、情志饮食所伤等都极易招致外邪侵袭；感受风寒湿热之邪,是本病发病的外在因素，邪气痹阻经络、气血不通、痰浊瘀血内阻,流注关节而发病；疾病日久不愈，邪气内陷脏腑，可导致肝肾不足、气血亏损等正虚邪恋之候。

湿热痹阻证多见于疾病活动期，来势急、病情重，多为风寒湿入侵机体，郁久化热，或直接感受湿热(毒)之邪导致气血壅滞不通，痹阻脉络所致。症见关节肌肉局部肿痛、重着、触之灼热或有热感，口渴不欲饮，烦闷不安，或有发热、舌质红、苔黄腻、脉濡数或滑数。

本发明组方：牛膝排脓，敛疮生肌；当归行血化瘀，补中气；骨碎补、补骨脂、杜仲补肾强骨，续伤止痛；地龙、土鳖虫息风镇痉，攻毒散结，通络止痛；独活利水渗湿，健脾宁心；延胡索、续断、白芍行气开郁，祛风燥湿，活血止痛；桑寄生治风湿关节痛；威灵仙祛风胜湿；散寒止痛；丹参活血补肾阳，强筋骨，伸筋草、老鹤草祛风湿；解痹痛；诸药合用能散瘀止痛，活血化瘀，通络止痛，补肾阳，强筋骨，祛风湿。

秦艽是龙胆科多年生草本植物，是治风湿关节痛、结核病潮热、黄疸等症的主药之一。在青海尤以黄南产的秦艽质量最佳。是中国重要的传统中药之一，始载于《神农本草经》，列为中品，“秦艽主寒热邪气，寒湿风痹，肢节痛、下水、利小便。”用于风湿痹痛。秦艽功能祛风湿、舒筋络，常用于风湿痹痛、关节拘挛、手足不遂等症。本品药性润而不燥，无论寒湿、湿热、痹证新久，皆可应用。在配伍方面常与防风、羌活、独活、桑枝等同用。此外，本品还常与祛风解表药同用，治疗表证肢体酸痛之症。

独活

当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药。大约佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体，益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。佐之以攻则通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘挛、瘫痪、燥、涩等证。营虚而表不解者，佐以柴、葛、麻、桂等剂，大能散表卫热，而表不敛者，佐以大黄之类，又能固表。惟其气辛而动，故欲其静者当避之，性滑善行，大便不固者当避之。凡阴中火盛者，当归能动血，亦非所宜，阴中阳虚者，当归能养血，乃不可少。

骨碎补苦，温。归肾、肝经。功能补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。《日华子本草》载其：治恶疮，蚀烂肉，杀虫。

延胡索

地龙咸寒。功用清热，镇痉，利尿，解毒。主治热病惊狂、小儿惊风、咳喘、头痛目赤、咽喉肿痛、小便不通、风湿关节疼痛，半身不遂等症。外用涂丹毒、漆疮等症。

补骨脂味辛；味苦；性温归经：肾；心包；脾；胃；肺经功能主治：补肾助阳；纳气平喘；温脾止泻。主肾阳不足；下元虚冷；腰膝冷痛；阳痿精；尿频；遗尿；肾不纳气；虚喘不止；脾肾两虚；大便久泻。《本草经疏》：补骨脂，能暖水脏；阴中生阳，壮火益土之要药也。其主五劳七伤，盖缘劳伤之病，多起于脾肾两虚，以其能暖水脏、补火以生土，则肾中真阳之气得补而上升，则能腐熟水谷、蒸糟粕而化精微。脾气散精上归于肺，以荣养乎五脏，故主五脏之劳。七情之伤所生病。风虚冷者，因阳气衰败， 则风冷乘虚而客之，以致骨髓伤败，肾冷精流，肾主骨而藏精，髓乃精之本，真阳之气不固，即前证见矣，固其本而阳气生，则前证白除。男子以精为主，妇人以血为主，妇人血气者，亦犹男子阳衰肾冷而为血脱气陷之病，同乎男子之肾冷精流也。

续断，中药名，为川续断科多年生草本植物川续断的根，因能“续折接骨”而得名。秋季采挖，除去根头及须根，用微火烘至半干，堆置“发汗”至内部变绿色时，再烘干。《滇南本草》：“补肝，强筋骨，定经络，止经中(筋骨)酸痛，安胎，治妇人白带，生新血，破瘀血，落死胎，止咳嗽咳血，治赤白便浊。”

熟地黄熟地黄，中药名，又名熟地。为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa(Gdertn)Iibosch.ex Fisch.etMey.)的块根经加工炮制而成。通常以酒、砂仁、陈皮为辅料经反复蒸晒，至内外色黑油润，质地柔软粘腻。切片用，或炒炭用。经炮制后，药性由微寒转微温，补益性增强，《本经逢原》：“熟地黄，假火力蒸晒，转苦为甘，为阴中之阳，故能补肾中元气。”代研究，熟地黄所含的地黄多糖具有明显的免疫抑瘤活性，还有显著的强心、利尿、保肝、降血糖、抗增生、抗渗出、抗炎、抗真菌、抗放射等作用。

老鹤草性味辛、苦，平。归经：归肝、肾、脾经。功能主治：祛风湿，通经络，止泻利。用于风湿痹痛，麻木拘挛，筋骨酸痛，泄泻痢疾。治筋骨疼痛，通行经络，去诸风：新鲜老鹳草洗净，置一百斤于铜锅内，加水煎煮二次，过滤，再将滤液浓缩至约三十斤，加饮用酒五两，煮十分钟，最后加入熟蜂蜜六斤，混合拌匀，煮二十分钟，待冷装罐。(《中药形性经验 鉴别法》老鹳草膏)。

伸筋草用于风寒湿痹，筋脉拘挛疼痈。外用治跌打扭伤肿痛。风寒湿痹，肢软麻木。本品辛散、苦燥、温通，能袪风湿，入肝尤善通经络。治风寒湿痹，关节酸痛，屈伸不利，可与羌活、独活、桂枝、白芍等配伍；若肢体软弱，肌肤麻木，宜与松节、寻骨风、威灵仙等同用。

威灵仙祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积。主治痛风顽痹、风湿痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚，破伤风，扁桃体炎，诸骨鲠咽。《开宝本草》：主诸风，宣通五藏，去腹内冷滞，心隔痰水久积，症瘕痃癣气块，膀胱宿脓恶水，腰膝冷疼及疗折伤。

独活：祛风胜湿；散寒止痛。用于风寒湿痹；腰膝疼痛；少阴伏风头痛，头痛齿痛，《本草正》：“专理下焦风湿，两足痛痹，湿痒拘挛。”现代研究，独活有抗炎、镇痛及镇静作用；对血小板聚集有抑制作用；并有降压作用，但不持久；所含香柑内酯、花椒毒素等有光敏及抗肿瘤作用。风寒湿痹。该品辛散苦燥，气香温通，功善袪风湿，止痹痛，为治风湿痹痛主药，凡风寒湿邪所致之痹证，无论新久，均可应用；因其主入肾经，性善下行，尤以腰膝、腿足关节疼痛属下部寒湿者为宜。治感受风寒湿邪的风寒湿痹，肌肉、腰背、手足疼痛，常与当归、白术、牛膝等同用，如独活汤(《活幼新书》)；若与桑寄生、杜仲、人参等配伍，可治痹证日久正虚，腰膝酸软，关节屈伸不利者，如独活寄生汤(《千金方》)。

桑寄生补肝肾，强筋骨，祛风湿，安胎元。用于风湿痹痛，腰膝酸软，筋骨无力，崩漏经多，妊娠漏血，胎动不安；高血压。《本草经疏》：桑寄生，其味苦甘，其气平和，不寒不热，固应无毒。详其主治，一本于桑， 抽其精英，故功用比桑尤胜。腰痛及小儿背强，皆血不足之候，痈肿多由于营气热。肌肤不充，由于血虚。齿者，骨之余也，发者，血之余也，益血则发华，肾气足则齿坚而发眉长。血盛则胎自安。女子崩中及内伤不足，皆血虚内热之故。产后余疾，皆由血分，乳汁不下，亦由血虚。金疮则全伤于血。上来种种疾病，莫不悉由血虚有热所发，此药性能益血，故并主之也。兼能核湿，故亦疗痹。

白芍养血性凉，味苦酸，微寒，具有补血柔肝、平肝止痛。敛阴收汗等功效，适用于阴虚发热、月经不调、胸腹胁肋疼痛、四肢挛急，泻痢腹痛、自汗盗汗、崩漏、带下等症。芍药甙有抗菌、解热、抗炎、增加冠状动脉流量、改善心肌营养血流、扩张血管、对抗急性心肌缺血、抑制血小板聚集、镇静、镇痛、解痉、抗溃疡、调节血糖的作用。赤芍煎剂能抑制痢疾杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌等。血虚阴虚、胸腹胁肋疼痛、肝区痛、胆囊炎、胆结石疼痛、泻痢腹痛、妇女行经腹痛、自汗易汗盗汗、腓肠肌痉挛、四肢拘挛疼痛、不安腿综合症等病症患者适宜食用。

延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang ex Z.Y.Su et C.Y.Wu)，罂粟科、紫堇属多年生草本，别名：延胡、玄胡索、元胡索、元胡。中国传统药材。主要产于浙江和江苏。其块茎(夏天无)含紫堇碱、原阿片碱等多种生物碱，经制成粉剂或醋制流浸膏等，主治心腹腰膝诸痛；月经不调；症瘕；崩中；产后血晕；恶露不尽；跌打损伤。有镇痛、镇静、催眠作用。

牛膝逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，引血下行。用于经闭，痛经，腰膝酸痛，筋骨无力，淋证，水肿，头痛，眩晕，牙痛，口疮，吐 血，衄血。《本经》：主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈，逐血气，伤热火烂，堕胎。《别录》：疗伤中少气，男肾阴消，老人失溺，补中续绝，填骨髓，除脑中痛及腰脊痛，妇人月水不通，血结，益精，利阴气，止发白。《药性论》：治阴痿，补肾填精，逐恶血流结，助十二经脉。

虎杖微苦，微寒。归肝、胆、肺经。功能清热解毒，利胆退黄，祛风利湿，散瘀定痛，止咳化痰。用于关节痹痛，湿热黄疸，经闭，癓瘕，咳嗽痰多，水火烫伤，跌扑损伤，痈肿疮毒。《医林纂要》载其：坚肾，强阳益精，壮筋骨，增气力。敷跌伤折损处，可续筋接骨。

苍术根状茎入药，为运脾药，性味苦温辛烈，有燥湿、化浊、止痛之效。其中主要化学成分为倍半萜类成分、聚乙烯炔类成分、糖苷类成分等，药理活性主要有消化系统的作用、抗炎作用、降血糖作用、抗缺氧作用、抗菌抗病毒作用、保肝作用、对神经系统的作用、抗心律失常作用等。

杜仲：药用杜仲，杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoides Oliver)的干燥树皮，是中国名贵滋补药材。味甘，性温。归肝、肾、胃经。功效补益肝肾、强筋壮骨、调理冲任、固经安胎。治疗肾阳虚引起的腰腿痛或酸软无力。肝气虚引起的胞胎不固，阴囊湿痒等症。《神农本草经》列为上品。杜仲游离氨基酸极少，含有的少量蛋白质，是和绝大多数食品类似的完全蛋白，即能够水解检出对人体必需的8种氨基酸。测定了杜仲所含的15种矿物元素，其中有锌、铜、铁等微量元素，及钙、磷、钾、镁等宏量元素。现代研究杜仲具有清除体内垃圾，加强人体细胞物质代谢，防止肌肉骨骼老化，平衡人体血压，分解体内胆固醇，降低体内脂肪，恢复血管弹性，利尿清热，广谱抗菌，兴奋中枢神经，提高白血球药理作用。

外用没药，乳香散血去瘀，消肿定痛；丹参、红花、血竭祛瘀止痛，活血通经；土鳖虫、全蝎、地龙息风镇痉，攻毒散结，通络止痛；雷公藤、桂枝祛风湿痹痛；马钱子、舒筋草祛痈疽肿毒，风痹疼痛，骨折，面神经麻痹；诸药合用散瘀止痛，活血化瘀，通络止痛，补肾阳，强筋骨，祛风湿。

红花性温，味辛。功能主治应用于活血通径、散瘀止痛。用于经闭、痛经、恶露不行、症瘕痞块、跌打损伤。《本草汇言》：红花，破血、行血、和血、调血之药也。主胎产百病因血为患，或血烦血晕，神昏不语；或恶露抢心，脐腹绞痛；或沥浆难生，；或胞衣不落，子死腹中，是皆临产诸证，非红花不能治。若产后血晕、口噤指搦；或邪入血室，谵语发狂；或血闷内胀，僵仆如死，是皆产后诸证，非红花不能定。凡如经闭不通而寒热交作，或过期腹痛而紫黑淋漓，或跌扑损伤而气血瘀积，或疮疡痛痒而肿溃不安，是皆气血不和之证，非红花不能调。

没药散血去瘀，消肿定痛。主治跌打损伤、金疮、筋骨、心腹诸痛、症瘕、经闭、痈疽肿痛、痔漏、目障。味苦，辛，平。入肝、脾、心、肾经。《本草经疏》载其：“凡骨节痛与夫胸腹胁肋痛，非瘀血停留而因于血虚者不宜用。产后恶露去多，腹中虚痛者不宜用。痈疽已溃不宜用。目赤肤翳非血热甚者不宜用。”配乳香，活血散瘀、行气舒筋。

乳香调气，活血，止痛，追毒，治气血凝滞、心腹疼痛、痈疮肿毒、跌打损伤、痛经、产后瘀血刺痛。《本草拾遗》载其：“疗耳聋，中风口噤，妇人血气，能发酒，理风冷，止大肠泄澼，疗诸疮令内消。”

丹参苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦 不眠。用于胸肋胁痛，风湿痹痛，症瘕结块，疮疡肿痛，跌仆伤痛，月经不调，经闭痛经，产后瘀痛等。治疗胸肋疼痛、症瘕结块，以及月经不调、经闭经痛具有良效。《纲目》载：丹参，按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调经脉。

川芎辛，温。入肝、胆经。行气开郁，法风燥湿，活血止痛。治风冷头痛旋晕，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡。用于月经不调，经闭痛经，瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。《本经》载其：主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子。《别录》载其："除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉，诸寒冷气，心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛，温中内寒。"是行气化瘀的良药。

全蝎辛，平；有毒。归肝经。功能主治息风镇痉，攻毒散结，通络止痛。用于小儿惊风，抽搐痉挛，中风口歪，半身不遂，破伤风，风湿顽痹，偏正头痛，疮疡，瘰疬。全蝎提取液对小鼠肿瘤实验中，应0.2ml(相当生药0.04g/只)，隔大皮下给药连续5天后，在用药第11天和停药8天时，对细胞肉瘤(SRS)实体瘤的抑制率为38.8％和55.5％；对MA一737乳腺癌，每天给药共12次后，抑制率为51.8％，停药8天时为30.4％。对SRS腹水型带瘤子鼠的生存率较对照组延长12.5％-20.7％。结果表明对带瘤小鼠的肿瘤生长有明显抑制作用。全蝎提物体外培养的Heal细胞全部死亡脱壁。对LA一795肺腺癌带瘤小鼠生存时间延长29.2％。东亚蚶蝎尾灌胃，预防给药组S180肉瘤抑制率为45％，治疗给药组S180肉瘤抑制率为47.6％，表明其兼有预防和 治疗作用。

桂枝用于风湿痹痛、胃寒腹痛、经闭、痛经.风湿痹痛,肩臂肢节冷痛,常与附子、生姜、甘草等同用,以温经散寒止痛,如桂枝附子汤.胃寒腹痛,喜温喜按,常与饴糖、白芍、生姜等同用,共奏温中散寒之功,如小建中汤.血寒瘀滞,经闭腹痛或痛经,常与当归、川芎、吴茱萸等同用,以温经散寒,活血通经,如温经汤.心悸脉结代,常与炙甘草、人参等同用,如炙甘草汤.

马钱子治咽喉痹痛，痈疽肿毒，风痹疼痛，骨折，面神经麻痹，重症肌无力。1.通络止痛：用治风湿顽痹或拘挛麻木。2，消肿散结：用治外伤瘀肿疼痛及痈疽肿痛。近年用治多种癌肿，有一定疗效。3.治疗小儿麻痹后遗症，腰椎间盘突出症，三叉神经痛，类风湿性关节炎，跌打损伤、瘀血疼痛，风寒湿痹、全身关节拘急、麻木，癌肿等。

血竭活血散瘀，定痛，止血生肌，敛疮。治跌打肿痛，内伤瘀痛；外伤出血不止,瘰疬，臁疮溃久不合。《唐本草》：主五脏邪气，带下，止痛，破积血，金创生肉

土鳖虫咸，寒；有小毒。归肝经。功能主治破瘀血，续筋骨。用于筋骨折伤，瘀血经闭，症瘕痞块。《金匮要略》：治五劳虚极羸瘦，腹满，不能饮食，食伤，忧伤，饮伤，房室伤，饥伤，劳伤，经络荣卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚。

续断，中药名，为川续断科多年生草本植物川续断的根，因能“续折接骨”而得名。秋季采挖，除去根头及须根，用微火烘至半干，堆置“发汗”至内部变绿色时，再烘干。《滇南本草》：“补肝，强筋骨，定经络，止经中(筋骨)酸痛，安胎，治妇人白带，生新血，破瘀血，落死胎，止咳嗽咳血， 治赤白便浊。”

雷公藤，又叫黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草，拉丁学名：Tripterygium wilfordii Hook.f.为卫矛科、雷公藤属植物雷公藤的根，藤本灌木，主产于福建、浙江、安徽、河南等地。生于背阴多湿的山坡、山谷、溪边灌木丛中。喜较为阴凉的山坡，以偏酸性、土层深厚的砂质土或黄壤土最宜生长。味苦、辛，性凉，大毒。归肝、肾经。功效祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫。用于湿热结节、癌瘤积毒，临床上用其治疗麻风反应、类风湿性关节炎等，有抗肿瘤、抗炎等作用

忍冬藤又名大薜荔、水杨藤、千金藤，多年生半常绿缠绕灌木，茎中空，幼枝密生短柔毛。叶对生；密被短柔毛；叶片卵圆形，或长卵形，先端短尖，罕钝圆，基部圆形或近于心形，全缘，两面和边缘均被短柔毛。花成对腋生；花梗密被短柔毛；小苞长约1毫米；花萼短小有残叶及叶痕。质脆，易折断，断面黄白色，中空。无臭，老枝味微苦，嫩枝味淡。除去杂质，洗净，闷润，切段，干燥。具有清热解毒，疏风通络的疗效。可用于温病发热，疮痈肿毒，热毒血痢，风湿热痹。

舒筋草，正名：藤石松，又名：石子藤、石子藤石松等，拉丁文名：Lycopodiastrum casuarinoides(Spring)Holub ex Dixit。祛风除湿；舒筋活血；明目；解毒。主治风湿痹痛，腰肌劳损，跌打损伤，月经不调，盗汗，结膜炎，夜盲症，水火烫伤，疮疡肿毒。《四川中药志》1960年版：“能舒筋活血。治风湿关节痛，跌打损伤，筋骨疼痛，月经不调及脚转筋等症。”

透骨草，学名：Phryma leptostachya L.又名药曲草，蝇毒草等。入药部分为植物全草。以全草色绿、干燥、质嫩、无杂质者为佳。有活血化瘀、 利尿解毒、通经透骨之功效。鲜草捣烂外敷，可治疮疖肿疼、毒虫咬伤。

千年健学名：Homalomena occulta，英文名：RHIZOMA HOMALOMENAE。天南星科千年健属多年生草本植物。气香，味辛、微苦。性辛，温。小毒。归入肝；肾；胃经。具有祛风湿、舒筋活络、止痛、消肿等功效。能治风湿痹痛、肢节酸育、筋骨痿软、跌打损伤、胃痛、痈疽疮肿等。

本发明胶囊剂的制备方法：

先将桑寄生1500g，熟地黄1500g，防风1500g，当归1500g，骨碎补1500g，秦艽1500g，地龙1500g，补骨脂1500g，牛膝1500g，老鹤草1500g，续断1500g，丹皮1500g，伸筋草1500g，威灵仙1500g，白芍1500g，土鳖虫1500g，苍术1500g，郁金1500g，延胡索1500g，杜仲1500g，虎杖1500g，独活1500g，先将所有原料药切成粗颗粒，然后放入乙醇中，浸泡2小时以上，分别加占原料药总质量的8倍量、6倍量的乙醇加热提取2次，提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，成浸膏，作为组分1，静置备用。再将上述乙醇提取过的药渣加占其质量10倍量的水加热1～2小时回流提取2次；提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，成浸膏静置，作为组分2备用。将上述两种组分浸膏合并，减压浓缩相对密度为80℃时1.28的糊状，回收乙醇，将所得糊状通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷头的压缩空气压力为4kg/m2，干燥室热气流温度是80℃，得原料药药粉；紫外线杀菌后装入胶囊。

本发明蜜炼丸剂的制备方法：

先将桑寄生1200g，熟地黄1300g，防风1200g，当归1200g，骨碎补1100g，秦艽1200g，地龙1100g，补骨脂1200g，牛膝1200g，老鹤草1200g，续断1100g，丹皮1200g，伸筋草1200g，威灵仙1100g，白芍1200g，土鳖虫1200g，苍术1200g，郁金1200g，延胡索1200g，杜仲1200g，虎杖1200g，独活1200g，加水浸泡30分钟至1小时，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水第二次加热，煮沸20～30分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后粉碎和蜂蜜调和搓成丸剂。

本发明外用乳膏剂的制备：

先将桂枝1500g、乳香1500g、没药1500g、血竭1500g和千年健1500g用蒸馏法汽化成结晶，粉碎备用；将其余原料药药雷公藤1500g，川芎1500g，马钱子1500g，忍冬藤1500g，全蝎1500g，土鳖虫1500g，续断1500g，地龙1500g，红花1500g，虎杖1500g，透骨草1500g，舒筋草1500g加占其质量5～8倍量乙醇加热回流提取2次，所述每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，将上述乙醇提取过的药渣加5～8倍量水加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并静置；将上述乙醇提取过的药渣加占其质量10倍量的水加热1～2小时回流提取2次；提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，成浸膏静置备用；所述步骤d中，将上述2种提取液合并，减压浓缩相对密度为80℃时1.35的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1.50，减压得浸膏，加入制备好的结晶粉末，调和甘油搅拌均匀调成乳膏。

本发明贴膏剂的制备：先将桂枝1500g、乳香1500g、没药1500g、血竭1500g和千年健1500g用蒸馏法汽化成结晶，粉碎备用；将其余原料药药雷公藤1500g，川芎1500g，马钱子1500g，忍冬藤1500g，全蝎1500g，土鳖虫1500g，续断1500g，地龙1500g，红花1500g，虎杖1500g，透骨草1500g，舒筋草1500g放入乙醇中加热回流提取2次；每次1～2小时，将提取液静置。将乙醇提取过的原料药药材加水加热回流提取1次，每次1～2小时；然后将2种提取液合并静置。将上述两种提取液合并，将合并后2次的提取液抽入减压浓缩罐内，减压至0.03-0.08MPa，温度保持在60-80℃，浓缩至相对密度为1.20，温度至60℃-70℃的浸膏；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状,调和制备的蒸馏结晶粉末，用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净，用保鲜膜、医用胶带固定。以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。

本发明外用擦剂的制备：先将桂枝1200g、乳香1200g、没药1300g、血竭1300g和千年健1300g用蒸馏法汽化成结晶，粉碎备用；将其余原料药药雷公藤1300g，川芎1300g，马钱子1200g，忍冬藤1200g，全蝎1100g，土鳖虫1200g，续断1200g，地龙1200g，红花1200g，虎杖1200g，透骨草1100g，舒筋草1200g，投入粉碎机粉碎成细粉，细粉过筛后放入耐酸碱浸渍锅内，在常温常压下，与乙醇共同浸渍10～15天，将浸渍好的液体及药渣进行压榨过滤，分离后取滤液，然后与前述浓缩液混和；将所述混和液加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，掺入蒸馏的粉末，混合凡士林制成擦剂。

每天晚上患者洗干净病患部位，贴一剂本发明乳贴于患处，24小时后 揭掉即可。本发明外用帖剂可7天为一疗程使用，且不易污染衣物，使用方便，快捷。

本发明所采用的熏蒸治疗发是在药物治疗的基础之上进行的,两种方法加起来的效果显著。熏蒸比一般的室温都高很多,这样蒸气可以刺激皮肤,皮肤温度升高以后毛细血管就会随着扩张,像平时人运动出汗一样,可以改善血液循环,加快新陈代谢的速度,能够使人体免疫力功能大大增强。皮肤是人体最大分布最广的器官,它不仅可以低于外部侵袭起到保护作用,还具有分泌、排泄等等众多功能。熏蒸的主要原理就是利用皮肤的功能,要不一定只从口入,皮肤也是药物进入身体的一种方式,而且对于某些症状见效很好,熏蒸使得药物通过皮肤来深入到人体内部,这样减轻了药物对人体器官的破坏作用,可谓治疗类风湿关节炎的佳法。

本中药组合物益肾补虚，养阴清热、化湿通络，止痛通痹，活血养血，标本兼治，提高人体自身免疫力，调节神经系统，活血化淤散结,对人体不产生任何副作用,安全有效；外用药物能针对病变部位直接用药，直达病灶，靶向性强，活血散淤，减轻疼痛，无副作用，使药物能迅速渗入使皮肤吸收，而且见效快，治疗效果好，成本低廉、制取工艺简便易行。

毒理学试验： 

试验例1：本发明急性毒性试验

一、试验材料：

动物：昆明种小鼠，体重21-24g，雌雄各半，山东大学生物试验室育种。药物：本发明片剂，含0.0365g生药/片

二、方法： 

1、LD50计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将片剂加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按生药量依次为18，14.4，11.5，9.2，7.4(g.kg-1)，在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml，观察动物死亡情况。

2、最大耐受剂量测定(MTD值)：取小鼠20只，雌雄各10只。将片剂加蒸馏水溶解，配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml(每ml含生药0.36g)，总药量为18g生药/kg.d，相当临床成人50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。

三、试验结果：

在LD50计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时(18g/Kg.d)，未见小鼠死亡，即未测出LD50，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小，MTD＞18g/Kg.d。

实验例2：累计毒性实验：

本发明中药制剂内服蜜炼丸剂剂对小鼠按7.69、19.18和43.21g生药/kg连续用药15周(1.0ml/100g体重，每天2次)及停药3周后，结果表明：本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明 本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。

实验例3：急性经皮毒性试验结果

本发明药物外用复方制剂，具有祛风除湿，活血通络之功效，用于治疗风湿、类风湿性关节炎等症。据此，首先进行急性经皮毒性试验，以观察该药对大鼠急性经皮毒性是否属实际无毒级。

受试物：本发明外用的制备用药膏。秤取受试物50g加蒸馏水制成50％糊状物备用。

实验动物：由山东省中医药研究院实验动物中心提供SD大白鼠20只，雌雄各半，体重180-220g，一级动物(医动字第08-25号)，饲料来源同上。动物室环境：温度：22-25℃，相对湿度：45-55％，动物房合格证号：医动字第08-37号。试验方法：试验前24小时，于动物背部脊柱两侧去毛，去毛范围约为体表面积10％。按5000mg/kg.bw的剂量(涂敷量1.0g/100g.bw)，对试鼠去毛部位进行涂敷并固定，24小时后，温水除去残留受试物，连续观察7天。试验结果：观察期内未见试鼠全身异常变化，也未见死亡，涂受试物局部未见红肿、溃烂、炎症、坏死等反应。以上结果说明该药对大鼠急性经皮毒性属实际无毒级。

实验例4:多次皮肤刺激试验结果

按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》的要求，对本发明药物进行了多次皮肤刺激试验。

受试物：本发明的擦剂。秤取受试物50g加蒸馏水制成50％糊状物备用。

实验动物：由山东大学医学院实验动物中心提供日本大耳白家兔4只， 雌雄各半，体重2.5-3.0kg，一级动物(医动字第08-018号)，饲料来源同上。动物室环境：温度：22-25℃，相对湿度：45-55％。动物房合格证号：医动字第08-37号。试验方法：试验前24小时，于每只兔背部脊柱两侧剪毛备皮，去毛范围各3cm×6cm。取受试物0.5g/只，配制后涂在每兔一侧皮肤上，每天涂抹一次，对侧均作溶剂对照。连续涂抹14d。每天涂前剪毛，不得损伤皮肤，保证受试物与皮肤充分接触。每天观察皮肤反应及打分。试验结束，取涂抹部位皮肤进行病理组织学检查。

实验结果：多次皮肤刺激试验表明本发明多次皮肤刺激最高刺激指数及病理组织积分均为0，按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》中皮肤刺激强度分级标准，本发明多次皮肤刺激强度属无刺激性。

实验例5、皮肤过敏试验

按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》的要求，对本发明药物进行了皮肤过敏试验。

受试物：本发明擦剂。秤取受试物10g加蒸馏水制成50％糊状物备用。阳性对照物：2，4-二硝基氯代苯，北京市兴津化工厂出品，批号20020522。实验动物：由山东大学医学院实验动物中心提供豚鼠30只，雌雄各半，体重250-300g，一级动物，饲料来源同上。动物室环境：温度：22-25℃，相对湿度：45-55％。动物房合格证号：医动字第08-37号。试验方法：将试验豚鼠随机分成三组，每组10只，雌雄各半，分别为受试物组、阴性对照组和阳性对照组。

致敏接触：给受试物前24小时将豚鼠背部脊柱左侧毛去掉，去毛范围 约3cm×3cm。取受试物0.2g/只，配制后涂敷在动物背部左侧脱毛区，持续6小时。第七天和第十四天，用同样方法重复一次，阳性对照组涂1％DNCB，阴性对照组不作处理。激发接触：于末次给受试物后十四天，将受试物0.2g/只，配制后涂敷于豚鼠背部右侧脱毛区，6小时后去掉受试物，即刻观察过敏反应情况，然后于1、24、48、72小时再次观察。阳性对照组涂1％DNCB，阴性对照组不作处理。观察方法同受试物组。

试验结果：皮肤过敏试验表明本发明贴剂，按照按照DB61-267-1998《保健用品安全性毒理学评价程序和检验方法》中有关皮肤致敏强度评价标准，本发明属无致敏性。

实验例6、抗炎试验、镇痛试验、微循环试验

抗炎试验：受试组小鼠耳炎症肿胀度小于空白对照组，且差异有显著性(P<0.05)，说明本发明贴剂具有一定的抗炎作用。镇痛试验：受试组小鼠扭体次数比空白对照组减少，且差异有显著性(P<0.05)。说明本发明贴剂具有一定的镇痛作用。

微循环试验：受试组小鼠耳廓微动、静脉口径及毛细血管数均较空白对照组明显增加，且差异均有高度显著性(P<0.01)，说明本发明贴剂具有改善小鼠耳廓微循环的作用。

药效学实验： 

一、材料和方法

1.1动物：Wistar大鼠，昆明种小鼠由山东药科大学动物室提供。动物随机分组后置于温度24-25℃，相对湿度50-70％，隔音的动物室内，日光灯照明，08:00-20:00h为光照期，其余时间黑暗。动物每10只一笼群养，自由 摄食、饮水。适应上述环境一周后用于实验。

1.2受试品与试剂：本发明内服胶囊剂(按实施例方法制备)；解痹颗粒：辽宁好护士集团本溪制药有限公司，批号：20070301；卡介苗：长春生物制品所，批号：051213。

1.3仪器：MTC-9802小型体积测量仪：由沈阳药科大学生产。JN-B型精密扭力天平：上海第二天平仪器厂，DT-100天平：北京光学仪器厂。JB-2型恒温磁力搅拌器：上海雷磁仪器厂。

1.4实验方法

1.4.1本发明贴膏对大鼠佐剂性关节炎的影响

大鼠60只，雌雄各半，按体重随机分6组.第一组10只大鼠为正常对照组，于其右后足跖皮内注射生理盐水0.1ml/只；其余大鼠右后足跖皮内注射完全福氏佐剂0.1ml/只，于佐剂注射前及注射后3h，18h，3，6，9，12，15，18，21天分别测定各组大鼠右足踝关节以下足容积。并于佐剂致炎后第10天开始记录动物的继发反应，以5级评分法做半定量记录(0分：无红肿；1分：小趾关节稍肿；2分：趾关节和足跖肿胀；3分：踝关节以下足肿胀；4分：包括踝关节在内全部足爪肿胀)，每3天记录一次。于致炎后第6天大鼠开始给药，其中，第一、二组大鼠背部去毛处涂抹蒸馏水10ml/kg，第三到五组大鼠灌胃本发明颗粒剂低剂量1g/kg，中剂量2g/kg和高剂量4g/kg，第六组大鼠灌胃解痹颗粒4g/kg。1次/日，连续7日，于佐剂注射第19天再以同样的方式给药7天，实验期间观察大鼠的体重，炎症反应的情况，评价药物作用。

1.4.2本发明贴膏对小鼠化学刺激致痛的影响

小鼠50只，雌雄各半，随机分5组，第一组为空白对照组，背部去毛处涂抹蒸馏水10ml/kg，第二组为阳性对照组，小鼠口服吲哚美辛2mg/kg。第三-五组小鼠分别在背部去毛处涂抹本发明贴膏1，2和4g/kg。各组小鼠给药1h后，分别腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只。观察记录15min内各鼠扭体次数，进行统计学处理。

1.4.3福氏佐剂的制备：将无水羊毛脂加热融化后，稍冷却，取5ml于研钵中，边研磨边逐滴滴加液体石蜡10ml，70℃水浴共热，充分混匀，高压灭菌(115℃，60分钟)。取灭菌后的上述无水羊毛脂与液体石蜡混合液6ml置于乳钵中，取卡介苗60mg/瓶，用少量生理盐水溶解，边研边滴加卡介苗于乳钵中，充分研磨混匀得浓度为10mg/ml的完全福氏佐剂。

1.5.统计

各组数据的组间比较用t检验统计。 

二、实验结果 

2.1本发明对大鼠佐剂性关节炎的影响

注射完全福氏佐剂可导致大鼠注射局部直接的炎症反应，尔后还会产生一系列继发的炎症反应，包括非注射肢端的肿胀，尾部、耳部出现的关节炎结节等反应，观察记录这一系列反应可用于评价药效。

正常大鼠在实验期间足容积比较稳定，只是随动物体重的增长，足容积有些变大。注射完全福氏佐剂后大鼠足部开始肿胀，并随造型时间的延长，肿胀的程度加剧。本发明对佐剂引起的肿胀有一定抑制作用。并随药物的剂量加大，对佐剂性关节炎的作用加强(表1)。

表1 本发明对佐剂性关节炎直接炎症反应的影响

n＝10，与正常对照组比p＜0.01。与关节炎对照组比*p＜0.05，**p＜0.01。

对完全福氏佐剂攻击导致大鼠继发炎症反应的预防作用：于佐剂注射第六到第十三天给药，并在给药期间和给药后检测大鼠的继发炎症反应，由表2的第一、二列数据可以看出：正常大鼠在实验期间不出现继发反应。注射完全福氏佐剂后大鼠表现出左足肿胀，左、右爪肿胀，尾部、耳部出现结节，于佐剂注射第十天已经可以看到一些继发反应征象，至佐剂注射13天，继发反应变得十分明显，其中模型对照组动物的继发反应表现较明显，本发明贴膏给大鼠背部去毛处涂抹后，对佐剂引起继发反应的产生有一定抑制作用。并随药物的剂量加大，对佐剂引起继发反应的对抗作用加强(表2)。

表2 本发明贴膏对佐剂性关节炎大鼠继发反应的影响

临床试验

资料与方法 

1.1一般资料:80例患儿,男35例,女45例,病程为0.5～3年,年龄6个月～10岁随机分组筛选病例分为:A组40例(治疗25d)、B组40例(治疗25d)。患者特征:症状主要是关节,尤其是小关节,多为多发性关节肿胀或小关节对称性肿痛,晨僵；关节肿胀,活动收到严重程度不等的限制；经过实验室检查,RF是阳性；通过X光检查,类风湿关节炎都可以看到。

1.2治疗方法:内服:桑寄生12g，熟地黄13g，防风12g，当归12g，骨碎补11g，秦艽12g，地龙11g，补骨脂12g，牛膝12g，老鹤草12g，续断11g，丹皮12g，伸筋草13g，威灵仙11g，白芍12g，土鳖虫12g，苍术12g，郁金12g，延胡索12g，杜仲12g，虎杖13g，独活11g；

外用：雷公藤15g，桂枝14g，乳香13g，没药15g，川芎14g，马钱子13g，忍冬藤13g，全蝎13g，血竭14g，土鳖虫13g，续断13g，地龙14g，红花13g，舒筋草13g，虎杖13g，透骨草13g，千年健13g,制成贴剂使用。

对照组采用万通筋骨片，是由吉林万通药业集团生产，在祛风散寒，通络止痛方面很有独到见解。本产品用于痹症，腰腿痛，肌肉关节疼痛，屈伸不利，以及肩周炎、颈椎病、风湿性关节炎、类风湿性关节炎等疾病的患者。国药准字Z20025183，观察组在此基础上加用中药熏蒸治疗:药物配制:威灵仙250g、桑枝250g、 雷公藤250g、甘草250g混合置于粉碎机内打成末状,烘干装于纱布袋内。放入中药汽疗仪内治疗时温度范围是0～45℃。患者在治疗舱内找到自己感觉舒适的姿势后保持20min左右,时间不能太长,以防患者出现其他症状,1次/d,1个疗程为25d。

1.3疗效判定标准:计算每例患者全部临床症状体征的平均改善幅度,以判断RA患者的临床疗效:①临床控制或早期治愈:全部症状平均改善75％以上,或完全恢复正常,RF,ESR恢复正常；②显效:全部症状平均改善50％以上,RF、ESR均降低或恢复正常；③有效:全部症状平均改善10％以上；④无效:临床症状改善幅度小于10％,或出现负值。

2结果，见表1。

两组治疗效果比较(％)

观察组的治愈率、总治愈率均明显高于对照组,效果明显。

3讨论

类风湿关节炎多是关节炎,病的程度不同,临床表现也很不同。它主要是四肢的大小关节,尤其是小关节的地方容易产生炎性反应,病情会慢慢恶化,并反复复发,严重时可以破坏骨组织,最终导致关节的功能丧失。尤其小儿类风湿可能会影响病儿一辈子发育，造成患儿终身残疾。中医认为治疗类风湿关节炎必须要标本兼治才能达到良好效果。

具体实施例：何某，男，4岁，2012年5月来诊。先天性伴性隐性遗传性低丙种球蛋白血症。表现为类似类风湿性关节炎主述双膝关节变行，不能直立，疼痛1年余，内服:桑寄生12g，熟地黄13g，防风12g，当归12g，骨碎补11g，秦艽12g，地龙11g，补骨脂12g，牛膝12g，老鹤草12g，续断11g，丹皮12g，伸筋草13g，威灵仙11g，白芍12g，土鳖虫12g，苍术12g，郁金12g，延胡索12g，杜仲12g，虎杖13g，独活11g；外用：雷公藤15g，桂枝14g，乳香13g，没药15g，川芎14g，马钱子13g，忍冬藤13g，全蝎13g，血竭14g，土鳖虫13g，续断13g，地龙14g，红花13g，舒筋草13g，虎杖13g，透骨草13g，千年健13g,制成贴剂使用。使用方法:将上药研制成超微粉,用酒、醋、蜂蜜调和敷于肿痛关节处,贴药之处,需洗净。用保鲜膜、医用胶带固定,以患者能耐受为度,一般5h后揭下,每日1次。也每日洗澡后熏蒸半个小时。遂用本发明药物治疗6个月，关节疼痛消失，活动正常。1年后随访，无复发。

Claims (10)

1.一种治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，由内服药物和外用药物组成，所述内服药物包括以下重量份的原料药：桑寄生10～20份，熟地黄10～20份，防风10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，秦艽10～20份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，牛膝10～20份，老鹤草10～20份，续断10～20份，丹皮10～20份，伸筋草10～20份，威灵仙10～20份，白芍10～20份，土鳖虫10～20份，苍术10～20份，郁金10～20份，延胡索10～20份，杜仲10～20份，虎杖10～20份，独活10～20份；

所述外用药物中包括以下重量份的原料药：雷公藤10～20份，桂枝10～20份，乳香10～20份，没药10～20份，川芎10～20份，马钱子10～20份，忍冬藤10～20份，全蝎10～20份，血竭10～20份，土鳖虫10～20份，续断10～20份，地龙10～20份，红花10～20份，舒筋草10～20份，虎杖10～20份，透骨草10～20份，千年健10～20份。

2.根据权利要求1所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述内服药物中包括以下重量份数的原料药：桑寄生10～15份，熟地黄10～15份，防风10～15份，当归10～15份，骨碎补10～15份，秦艽10～15份，地龙10～15份，补骨脂10～15份，牛膝10～15份，老鹤草10～15份，续断10～15份，丹皮10～20份，伸筋草10～20份，威灵仙10～20份，白芍10～20份，土鳖虫10～20份，苍术10～20份，郁金10～20份，延胡索10～20份，杜仲10～20份，虎杖10～20份，独活10～20份；

所述外用药物中包括以下重量份数的原料药：雷公藤10～15份，桂枝10～15份，乳香10～15份，没药10～15份，川芎10～15份，马钱子10～15份，忍冬藤10～15份，全蝎10～15份，血竭10～20份，土鳖虫10～20份，续断10～20份，地龙10～20份，红花10～20份，舒筋草10～20份，虎杖10～20份，透骨草10～20份，千年健10～20份。

3.根据权利要求1所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，所述内服药物中包括以下重量份数的原料药：桑寄生10～20份，熟地黄10～20份，防风10～20份，当归10～20份，骨碎补10～20份，秦艽10～20份，地龙10～20份，补骨脂10～20份，牛膝10～20份，老鹤草10～20份，续断10～20份，丹皮10～15份，伸筋草10～15份，威灵仙10～15份，白芍10～15份，土鳖虫10～15份，苍术10～15份，郁金10～15份，延胡索10～15份，杜仲10～15份，虎杖10～15份，独活10～15份；

所述外用药物中包括以下重量份数的原料药：雷公藤10～20份，桂枝10～20份，乳香10～20份，没药10～20份，川芎10～20份，马钱子10～20份，忍冬藤10～20份，全蝎10～20份，血竭10～15份，土鳖虫10～15份，续断10～15份，地龙10～15份，红花10～15份，舒筋草10～15份，虎杖10～15份，透骨草10～15份，千年健10～15份。

4.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述内服药物的剂型为胶囊剂的制备方法包括：a.将所有原料药放入乙醇中加热回流提取2次，作为组分1；

b.再取上述乙醇提取后的药渣，加水加热回流提取2次，作为组分2；

c.将上述组分合并，减压回收乙醇后喷雾干燥，得药粉；装入胶囊。

5.根据权利要求4所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药内服胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，先将所有原料药切成粗颗粒，然后放入乙醇中，浸泡2小时以上，分别加占原料药总质量的8倍量、6倍量的乙醇加热提取2次，提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，成浸膏，作为组分1，静置备用。

6.根据权利要求4所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药内服胶囊剂制备方法，其特征在于，所述步骤b中，将上述乙醇提取过的药渣加占其质量10倍量的水加热1～2小时回流提取2次；提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，成浸膏静置，作为组分2备用。

7.根据权利要求4所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药内服胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，将上述两种组分浸膏合并，减压浓缩相对密度为80℃时1.28的糊状，回收乙醇，将所得糊状通入喷雾干燥机进行喷雾干燥，过喷雾干燥机喷头的压缩空气压力为4kg/m²，干燥室热气流温度是80℃，得原料药药粉；紫外线杀菌后装入胶囊。

8.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗小儿类风湿关节炎的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述外用药物的剂型为软膏，制备方法包括：

a.将桂枝、乳香、没药、血竭和千年健用蒸馏法汽化成结晶，粉碎备用；

b.将其余原料药加乙醇加热回流提取2次；

c.再取上述乙醇提取后的药渣，加水醇加热回流提取2次；

d.将上述2种提取液合并，减压回收乙醇浓缩后加入制备好的结晶，调和甘油搅拌均匀，消毒后灌装。

9.根据权利要求8所述治疗小儿类风湿性关节炎乳膏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤a中,先将桂枝、乳香、没药、血竭和千年健用蒸馏法汽化成结晶颗粒，然后粉碎成细粉备用；所述步骤b中，将其余原料药加占其质量5～8倍量乙醇加热回流提取2次，所述每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，将上述乙醇提取过的药渣加5～8倍量水加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并静置；所述步骤c中，将上述乙醇提取过的药渣加占其质量10倍量的水加热1～2小时回流提取2次；提取时间为2小时、1小时；合并2次提取液，提取液通过管式离心，得离心液，离心液过D 101大孔树脂进行吸附，先用水洗除杂，然后用70％的乙醇进行洗脱，收集洗脱液，成浸膏静置备用；所述步骤d中，将上述2种提取液合并，减压浓缩相对密度为80℃时1.35的滤液，回收乙醇，将所得滤液调整比重到1.50，减压得浸膏，加入制备好的结晶粉末，调和甘油搅拌均匀调成乳膏。

10.一种根据权利要求1～9所述治疗小儿类风湿性关节炎的中药组合物，其特征在于，内服药物剂型：糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂、注射剂、栓剂、硬膏剂、糖浆剂；外用药物剂型：熏蒸剂、乳膏剂、擦剂、酊剂、软膏剂、散剂、贴剂、凝胶剂和喷雾剂。