CN101091765A - 药物组合物及其预防和治疗糖尿病的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于预防和/或治疗糖尿病的药物组合物。所述药物组合物包含人参、黄芪、山药、山茱萸、生地、丹参、及任选地天花粉和/或大黄，或其提取物。本发明还提供所述药物组合物的制备方法，以及利用所述药物组合物制备预防和/或治疗糖尿病的药物的用途。

Description

药物组合物及其预防和治疗糖尿病的用途

技术领域

本发明涉及药物组合物，尤其是预防和/或治疗糖尿病的药物组合物。本发明还涉及这种药物组合物的制备方法，及其用于制备预防和/或治疗糖尿病尤其是无症状性2型糖尿病的药物的用途。

背景技术

据世界卫生组织的报告，1996年全球的糖尿病患者总数约为1.23亿，预计到2025年将上升到3亿，其中发达国家增加45％，发展中国家增加200％。糖尿病已成为继心血管病、脑血管病、癌症之后的第四号杀手。以中国为例，中国糖尿病发病率已由1979年的0.67％上升到1996年的3.21％，患病总人口超过3000万。目前在糖尿病人数增多、发病率增加的基础上，糖尿病引起的眼、肾及神经等慢性微血管并发症的危害性日趋严重，它是导致失明和肾衰的主要原因，也是心脏病、中风和先天性疾病的主要危险因素。由此所导致的后果是患者劳动能力和生活质量严重下降，预期寿命平均缩短15年，并带来高昂的医疗开支，在美国每年用于糖尿病的费用为1050亿美元，占总卫生预算的10％，此方面的开支也以惊人的速度增加，如不采取积极有效的防治措施，预计今后将成为各国财政开支的一项沉重负担。

糖尿病最主要的类型是2型和1型糖尿病，其中2型糖尿病占90％以上。典型的糖尿病患者在临床上可表现出“三多一少”的症状，即多饮、多食、多尿的体重减轻，根据国内外诸多的文献报道，口渴多饮在糖尿病患者中约占55～65％，多尿约占50～75％，多食易饥约占35％，体重减轻约占50％左右，也就是说，无症状的糖尿病患者约占整个糖尿病患者的1/3以上，这些患者，由于没有典型的临床症状，常常不易引起注意，不少病人以至于病情不断恶化，直到出现严重的并发症，才发现是由于糖尿病所致。中国的资料表明，约有1/3左右的病人是健康体检时首次发现糖尿病，因此，对糖尿病，尤其无症状的糖尿病，早期发现，及早治疗，对于控制病情的发展有重要的意义。

当前对糖尿病的发病机理以及预防和治疗已有很多研究。在中医药方面对糖尿病的研究也有很多。

1、病因病机的研究  近年来，对糖尿病原因的看法较为一致，认为主要有过食肥甘、五志过极、房室不节、热病火燥及先天禀赋不足几个方面。对病机的认识，主要有以下几种：①阴虚燥热学说：认为其本在阴虚，燥热为标；②气虚学说：认为关键在于肺脾气虚，重点在于脾气虚；③气阴两虚学说：目前最具有广泛代表性，认为本病发病机理为燥热伤阴，阴损气耗，致气阴两虚；④瘀血学说：此说经祝氏提出，引起了广泛的注意，许多人通过临床观察及实验研究后认为，瘀血为贯穿糖尿病发病始终的重要病机；⑤肝郁肝火学说。以上几种学说，在糖尿病发病中均可存在，分之各有局限，合则较为完善。

2、辨证分型的研究有根据气血阴阳进行辨证分型者，有根据寒热虚实进行分型者，也有根据脏腑及三焦进行辨证分型者。对糖尿病的辨证分型虽然种类较多，但目前采用最多的是卫生部制定发布的《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》中所制定的分型标准，即分为阴虚热盛证、气阴两虚证、阴阳两虚证和血瘀气滞证四型。

3、糖尿病证候客观化的研究  在研究糖尿病的辨证分型时，不少单位研究了“证”与客观指标间的相互关系，认为糖尿病不同证型与病程、血糖、胰升血糖素、环核苷酸、血浆皮质醇、性激素水平、血脂、血小板、糖化血红蛋白、尿17羟、尿17酮、尿3一甲羟基苦杏仁酸(VMA)，血液流变学甲皱微循环、凝血指标之间存在一定的关系，并着重研究了糖尿病血瘀证的证候实质。对血瘀证实质的研究，大致可以归纳为四个方面：①某些器官的大体观察；②有关凝血机制指标的；③血液流变学变化；④微循环改变。以上研究初步显示，糖尿病中医辨证分型与客观指标之间存在一定的关系，中医对糖尿病的不同辨证分型是有一定原料药物基础的。

目前在中国上市的用于治疗糖尿病的中成药有多种，如玉泉丸、愈三消胶囊、降糖舒胶囊、糖脉康颗粒、消渴丸、金芪消降片、降糖甲片、渴乐宁胶囊、消糖灵胶囊、消渴平片、养阴降糖片、参芪降糖颗粒、消渴安胶囊等，从证型上看，分别针对了肺肾阴虚，气阴不足，瘀血阻滞等病机；从成份组成上看，有纯中药制剂，也有中西药合用的制剂；从剂型上看，有丸剂、片剂、胶囊制、颗粒剂等，临床一般用于2型糖尿病的辅助治疗，疗效肯定，服用方便，作用综合，对糖尿病的治疗起到了一定的作用。但仍然需要糖尿病的可有效预防和/或治疗糖尿病、尤其是无症状性2型糖尿病的药物、尤其是中药。

发明内容

发明人经过大量的病因学及临床研究制备了由人参、黄芪、山药、山茱萸、生地、丹参、以及任选地天花粉和/或大黄制成的药物组合物。通过模型和临床试验，发明人令人惊奇地发现，所述药物组合物用于预防和/或治疗糖尿病、尤其是无症状性2型糖尿病，具有令人满意的效果。所述药物组合物可望成为防治无症状性糖尿病的要药，市场前景广阔，将会产生很好的社会经济效益。

本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其由包含以下的原料药物制成：人参、黄芪、山药、山茱萸、生地和丹参。在一个实施方案中，本发明药物组合物可以由以下重量份的所述各种原料药物制成：1-99份，1-80份，1-70份，1-60份，1-50份，1-40份，1-30份，1-20份，1-10份，10-99份，20-99份，40-99份，60-99份，80-99份。在一个实施方案中，用于制备本发明药物组合物的人参或黄芪为10-25份，用于制备本发明药物组合物的山药、山茱萸、生地、和丹参中至少一种是5-15份。在一个优选实施方案中，所述原料药物具有以下重量关系：人参15份、黄芪15份、山药10份、山茱萸10份、生地10份、和丹参10份。

在一个实施方案中，制备所述药物组合物的所述原料药物还包括天花粉和大黄中的至少一种。在一个实施方案中，用于制备本发明药物组合物的天花粉和/或大黄的重量份可以是：1-99份，1-80份，1-70份，1-60份，1-50份，1-40份，1-30份，1-20份，1-10份，10-99份，20-99份，40-99份，60-99份，80-99份。在另一个实施方案中，用于制备本发明药物组合物的天花粉是5-15份。在另一个实施方案中，用于制备本发明药物组合物的大黄是3-10份。在一个实施方案中，所述原料药物具有以下重量关系：人参10-25份、黄芪10-25份、山药5-15份、山茱萸5-15份、生地5-15份、丹参5-15份、以及天花粉5-15份和/或大黄3-10份。在一个优选实施方案中，所述原料药物具有以下重量关系：人参15份、黄芪15份、山药10份、山茱萸10份、生地10份、丹参10份、以及天花粉10份和/或大黄6份。

在一个实施方案中，本发明药物组合物中的大黄是制大黄。

用于制备本发明药物组合物的原料药物优选是干燥形式。以上对本发明药物组合物的描述中，每种原料药物的量优选是基于原料药物的干重，以避免原料药物中包含液体而导致组合物的变化。

在另一个实施方案中，本发明药物组合物的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、膏剂、丹剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、注射剂等，其中优选片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂，更优选片剂、颗粒剂和胶囊剂。

本发明的另一个目的是提供制备本发明药物组合物的方法。以下方法可以用于制备本发明所述的任一种药物组合物，下面只是从整体上对本发明药物组合物的制备方法进行说明。本发明要求保护的制备方法涉及本发明以上任一种药物组合物的制备方法，以下只是结合一般性实施方案或者具体实例来举例说明。

本发明的药物组合物可以包含原料药物、或者原料药物的提取物，还可以进一步包含药用载体。

所述药用载体可以包括溶剂，分散介质，包衣剂，抗细菌和抗霉菌剂，等渗和延迟吸收剂等。在药物组合物中使用这些介质和试剂是本领域公知的。除非与本发明药物提取物不兼容的任何常规介质或试剂，对于用于本发明药物组合物以及预防和治疗方法的这些介质和试剂不作特别限制。补充性药物提取物也可以掺入本发明药物组合物中。

本发明药物组合物可以通过胃肠道、局部或非胃肠道等途径来施用。

用于经胃肠道施用的药物组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、膏剂、丹剂、胶囊剂、肠溶包衣颗粒剂、溶液剂、乳剂、或混悬剂，它们适于经口施用。在此所用的药用载体可以是任何口服载体，例如惰性稀释或可吸收且可食用的载体。

用于局部途径施用的药物组合物可以是气雾剂或喷剂形式，它们适于通过吸入来施用药物。

用于胃肠道外途径施用的药物组合物可以是注射或输注溶液形式。在此所用的药用载体可以是溶剂或分散介质，例如包括水、乙醇、多元醇(比如丙三醇、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、及其混合物。

可制成片剂、丸剂、和胶囊剂等的本发明药物组合物可包含以下成分：

粘合剂，如gum gragacanth、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；

赋形剂，如磷酸二钙；

崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；

润滑剂，如硬脂酸镁；和/或

甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或

香味剂，如薄荷，冬青油或樱桃香精。

还有许多其他材料可以存在，作为包衣剂或用于改变药物组合物的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或二者同时使用来包衣。溶液或混悬液形式的药物组合物可以包含蔗糖作为甜味剂，包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，包含樱桃或橙味香精作为染料和香味剂。

当然，所有用于制备本发明药物组合物的物质必须是药用级别的，无毒性。

在一个实施方案中，通过将各种原料药物混合来制备所述药物组合物。所述混合可以是原料药物的简单混合；也可以是将原料药物粉碎以后混合，从而得到粉末混合物状的药物组合物。

在一个实施方案中，通过用一种或多种溶剂提取来制备本发明的药物组合物。

在另一个实施方案中，所述溶剂选自水、低级醇及其混合物，优选所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇及其混合物，更优选所述低级醇是乙醇。

在一个实施方案中，原料药物与一种或多种溶剂接触的温度可以选自：50℃到150℃，60℃到150℃，70℃到150℃，80℃到150℃，90℃到150℃，100℃到150℃，110℃到150℃，120℃到150℃，130℃到150℃，140℃到150℃，50℃到140℃，50℃到130℃，50℃到120℃，50℃到110℃，50℃到100℃，50℃到90℃，50℃到80℃，50℃到70℃。在一个具体实施方案中，原料药物与一种或多种溶剂接触的温度为80℃到100℃。

在一个实施方案中，原料药物与一种或多种溶剂接触的持续时间可以选自：0.5到5小时，0.5到4小时，0.5到3小时，0.5到2小时，0.5到1小时，1到5小时，2到5小时，3到5小时，4到5小时，1到2小时。在一个具体实施方案中，原料药物与一种或多种溶剂接触的持续时间为1到2小时。

在另一个实施方案中，用所述溶剂提取所述各种原料药物的混合物。在一个具体实施方案中，所述溶剂是水。在另一个具体实施方案中，所述溶剂是乙醇。

在另一个实施方案中，分别独立地用所述溶剂单独提取所述各种原料药物，其中对于所述每种原料药物，可以使用相同或不同的溶剂。合并所述各种原料药物的单独提取物，即得到本发明的药物组合物，其中优选根据起始原料药物的适当比例合并各种单独提取物，尤其是按照以下重量比例的起始原料药物合并各种单独提取物：人参15份、黄芪15份、山药10份、山茱萸10份、生地10份、天花粉10份、丹参10份和大黄6份。

在另一个实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：

(a)分别用水加热回流单独提取人参、黄芪、山药、生地、天花粉、大黄，然后向提取液中加入乙醇，干燥获得的澄清液，得到各自的干燥提取物；

(b)用水加热回流提取山茱萸，向提取液中加入粘合剂，其中所述粘合剂优选是明胶，向获得的澄清液中再加入乙醇，然后干燥获得的澄清液，得到干燥提取物；

(c)用乙醇加热回流提取丹参，干燥获得的澄清液，得到干燥提取物；和

(d)合并步骤(a)、(b)和(c)中获得的干燥提取物。

本发明的另一个目的是提供用上述方法制备的药物组合物。

本发明的另一目的是提供一种药盒，其包含上述各种原料药物、以及使用上述方法制备本发明药物组合物的说明。在一个实施方案中，分别提供所述各种原料药物。在另一个实施方案中，以混合物形式提供所述各种原料药物。在一个实施方案中，所述原料药物被制成粉末。

在本发明的另一方面，还提供本发明的药物组合物用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物的用途。

在一个实施方案中，糖尿病可以是任何类型，其中包括1型糖尿病、2型糖尿病以及其它类型的糖尿病，优选的糖尿病是2型糖尿病，更优选无症状性2型糖尿病。

在本发明的另一方面，使用本发明的药物组合物来预防和/或治疗糖尿病。

在一个实施方案中，糖尿病可以是任何类型，其中包括1型糖尿病、2型糖尿病以及其它类型的糖尿病，优选的糖尿病是2型糖尿病，更优选无症状性2型糖尿病。

具体实施方式

本文所用“提取物”是指通过包括原料药物与溶剂接触的提取方法得到的药物提取物。提取溶剂与原料药物溶出成分一起形成所述原料药物的提取液或提取物。提取物也可以是将提取液浓缩或干燥以后得到的固体形式。

根据世界卫生组织规定，凡符合下述条件之一者，可诊断为糖尿病：(a)空腹血糖(FBG)≥7mmol/L；(b)餐后血糖(PBG)≥11.1mmol/L。

在本文中物质的含量或比例关系不限于具体给出的数值，还可以在一定范围内变化。典型地，所述含量或比例关系可以是列出数值±10％，优选是列出数值±5％，更优选是列出数值±4％，进一步优选是列出数值±3％，还优选是列出数值±2％，甚至更优选是列出数值±1％，最优选是列出数值±0.5％。

中药制剂是以中药材为原料，在中医理论指导下，根据病情的需要，按规定的处方并以各种提取制备方法制成的各种剂型。这些剂型的特点是“因病而设，因证而别”。如何将复方中药制成“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)、“三效”(高效、速效、长效)、“五方便”(使用方便、携带方便、贮藏方便、生产方便、运输方便)的现代中药制剂，改变传统中药制剂“粗、大、黑”的面貌，以便更好地为临床服务，更具有国际竞争力，提取物制备工艺的研究起着很关键的作用。

提取是从药材原料中分离有效成分的单元操作，直接关系到产品有效成分的含量，影响内在质量、临床疗效、经济效益及GMP的实施，提取工艺研究对中药生产现代化具有重要意义。

如前所述，本发明的药物组合物可以配制成多种剂型，并根据待施用对象及其他因素由临床医生来确定最终使用的剂型。

本发明药物组合物的用量可以根据很多因素变化，比如患者体重、身体状况、年龄、性别、疾病类型、严重程度等。通过本领域技术人员已知的技术，可以很容易地知道本发明药物组合物的用量。对于每个特定对象，可以由临床医生来根据这些以及其他因素来确定具体用量。例如，对于成年人，可以每天摄入由以下量的原料药物制备的药物组合物：人参15g、黄芪15g、山药10g、山茱萸10g、生地10g、天花粉10g、丹参10g和大黄6g。

可以每天施用1次本发明的药物组合物，也可以每天施用2次、3次、或更多次本发明的药物组合物。或者可以每天、2天、3天、4天、5天、6天、每周、每2周、每月等施用本发明的药物组合物。具体的施用方案可以由临床医生根据患者及其他因素来确定。

实施例

实施例1：热水提取法制备本发明的药物提取物

称取人参15g、黄芪15g、山药10g、山茱萸10g、生地10g、天花粉10g、丹参10g和大黄6g。将称取物加入1032ml水中，加热回流提取2小时。重复提取2次，获得合并提取液2645ml。取406.9ml提取液浓缩至干燥，得到固体状的本发明药物提取物4.93g。

实施例2：乙醇提取法制备本发明的药物提取物

称取人参15g、黄芪15g、山药10g、山茱萸10g、生地10g、天花粉10g、丹参10g和大黄6g。将称取物加入688ml 70％乙醇中，加热回流提取1小时。重复提取2次，获得合并提取液1917ml。取250ml提取液浓缩至干燥，得到固体状的本发明药物提取物3.64g。

实施例3：分别提取法制备本发明的药物提取物

分别称取人参15g、黄芪15g、山药10g、生地10g、天花粉10g和大黄6g。根据以下操作单独提取各种药材。将各称取物单独加入12倍量的水中，加热回流提取3次，每次2小时，过滤并浓缩所得提取液，加入95％乙醇至醇浓度达80％，静置过夜，过滤，干燥所得滤液，称重。

称取山茱萸10g，加入120ml水中，加热回流提取3次，每次2小时，过滤并浓缩所得提取液，向浓缩液中加入5％明胶至不产生沉淀，静置2小时，减压过滤，向滤液中加入95％乙醇至醇浓度达80％，静置过夜，过滤，干燥所得滤液，称重。

称取丹参10g，用95％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，乙醇用量第一次为7倍，第二次为5倍。乙醇提取液静置过夜，过滤，干燥所得滤液，称重。

混合以上各种单独提取物，获得本发明的药物提取物。

按照上述方法分别提取各种药材的结果如下表1。

表1.分别提取各种药材的提取结果

药材	重量(g)	固体物(g)	药材	重量(g)	固体物(g)
						人参	15	1.34	丹参	10	0.3
黄芪	15	2.40	山茱萸	10	1.7
						山药	10	0.25	天花粉	10	0.32
生地	10	1.1	大黄	6	0.64

实施例4：制备本发明的片剂

称取实施例3制备的本发明药物提取物75g，加微晶纤维素12g，混匀，制粒，整粒(24目)。加交联聚乙烯吡咯烷酮10g和滑石粉3g，混匀。压制本发明的片剂共100片。经测试，所得片剂的崩解时间为22分钟。

实施例5：本发明的药物组合物对糖尿病大鼠模型的作用

材料与方法

1.材料

1.1实验动物

SD大鼠，6-8周龄，雌雄各半，体重160-180g。

昆明种小鼠，6-8周龄，雄性，体重20-22g。

实验动物由成都中医药大学实验动物中心提供，清洁级，合格证号为川实动管第7、8号。动物及实验使用条件符合国家科学技术委员会的《实验动物管理条例》。

1.2饲料及饲养环境

以成都中医药大学实验动物中心提供的颗粒饲料进行喂养(内含钙1.1％，磷0.6％)，自由摄食、饮水、雌雄分笼喂养，保持垫料干燥，每日定时更换。室温20-22℃，空气流通，相对湿度55-70％，12小时光照维持，昼夜循环。

1.3药品及试剂

本发明实施例3制备的药物提取物粉末。

盐酸二甲双胍：深圳中联制药厂，批准文号：国药准字H44024853，批号：0302059，规格：0.25g/片。购自成都中医药大学附属医院。

盐酸肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司，批准文号：沪卫药准字(1995)第010049号，规格：1mg/支。购自成都中医药大学附属医院。

0.9％氯化钠注射液：四川美大康佳乐药业有限公司，批准文号：国药准字H51022439，批号：03101032-31，规格：500ml/瓶。购自成都中医药大学附属医院。

50％葡萄糖注射液：西南药业股份有限公司生产，规格：20ml：10g/支，批准文号：国药准字H50020071，批号：030484。

四氧嘧啶：批号：991012，美国Sigma公司生产。

C肽及胰岛素试剂盒：中国原子能科学研究所提供。

超氧化物歧化酶(SOD)测试盒、丙二醛(MDA)试剂盒：购自南京建成生物工程研究所。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)试剂盒：购自美国Phoenix Peptide公司

1.4主要仪器

血糖仪及试纸               美国强生稳步倍加型

电子分析天平               德国SARTORIUS公司(BP61型)

MIAS-2000型图像分析系统    四川大学图像图形研究所研制

LYJ-II离心沉淀机           上海医用分析仪器厂

全自动生化分析仪           日本日立7170

UV-754紫外可见光分光光度计 上海第三分析仪器厂

光学显微镜                 日本OLYMPUS公司(BX50)

γ闪烁计数器               CIS Bio International

2.方法

2.1造模方法

葡萄糖组：小鼠按20ml/g体重灌胃生理盐水7天，每日一次。禁食10小时后，先眶静脉取血(0小时)再给生理盐水一次。2小时后灌服葡萄糖液2.5g/kg体重，0.5h、1h时分别取血测血糖。

四氧嘧啶组：SD大鼠禁食(不禁水)12小时，大鼠按120mg/kg体重隔日腹腔注射四氧嘧啶溶液(用生理盐水于造模前新鲜配制成2.5％溶液)，5日后眼眶静脉丛采血，血糖值≥16.7mmol/l者确定为糖尿病模型。

肾上腺素组：本发明药物提取物高、中、低剂量组及盐酸二甲双胍对照组连续给药7天，模型组给等容量生理盐水，禁食10小时后，末次给药。30分钟后，各组小鼠均腹腔注射盐酸肾上腺素，然后再经过0.5小时、1小时，各组小鼠均自眼眶静脉丛采血，检测其血糖水平，观察其变化情况。

2.2分组与饲养：

四氧嘧啶模型组：合格入选的糖尿病大鼠按血糖高低、性别不同随机分为5组。分别为中药高剂量组、中药中剂量组、中药低剂量组、盐酸二甲双胍对照组、模型对照组。每组大鼠8只。

肾上腺素模型组如四氧嘧啶模型组分组方法。每组小鼠10只。实验期间饲料供应一致，自由饮水，摄食。

葡萄糖所致高血糖模型组分组及饲养方法同上。

2.3给药方法

四氧嘧啶模型组：

中药高剂量组：给以本发明药物提取物，按2.86g/kg体重(相当于成人剂量的20倍)配制成混悬液灌胃，每日一次，共4周。

中药中剂量组：给以本发明药物提取物，按1.43g/kg体重(相当于成人剂量的10倍)配制成混悬液灌胃，每日一次，共4周。

中药低剂量组：给以本发明药物提取物混悬液，按0.72g/kg体重(相当于成人剂量的5倍)配制成混悬液灌胃，每日一次，共4周。

盐酸二甲双胍对照组：给以盐酸二甲双胍水溶液，按0.125g/kg体重(相当于成人剂量的10倍)灌胃，每日一次，共4周。

模型对照组：给以生理盐水按20ml/kg体重灌胃，每日一次，共4周。

每周称一次体重，根据体重调整给药剂量，给药4周后采血检测。

肾上腺素组：

按上述方法给药一周后，参照文献方法造模并采血检测血糖(徐叔云，卞如濂，陈修，药理实验方法学.1994.人民卫生出版社)。

葡萄糖组：

各组按上述方法给药一周，禁食10小时后，先眶静脉取血(0小时)再分别给药一次。2小时后各组均灌服葡萄糖液2.5g/kg体重，0.5h、1h时分别取血测血糖。进行葡萄糖耐量实验。

2.4测试方法

2.4.1各组均记录大鼠日常的一般情况：毛色，神态，摄食，饮水，尿量，体重，行为活动。

2.4.2肾上腺素组：测空腹血糖，在给肾上腺素后0.5小时，1小时分别自眼眶静脉丛采血检测各组血糖水平。

2.4.3葡萄糖所致高血糖模型组：各组小鼠分组饲养，灌胃一周后，禁食10小时，眼眶静脉采血测血糖。给葡萄糖前、给葡萄糖后0.5、1小时各测一次。

2.4.4四氧嘧啶组：测空腹血糖及餐后2h血糖，血糖检测采用葡萄糖氧化酶法；胰岛素用放免法测定；糖化血清蛋白(果糖胺)用硝基四氮唑蓝(NBT)法检测；血脂用全自动生化分析仪测定；丙二醛(MDA)采用硫代巴比要(TBA)法测定；超氧化物歧化酶(SOD)活性用自动生化分析仪测定；胰腺病理组织学检测。

2.4.5血糖检测：采用葡萄糖氧化酶法，测定空腹及餐后2h血糖。

2.4.6胰岛素测定：按放免试剂盒说明操作。

2.4.7糖化血清蛋白(果糖胺)：吸入血清0.2ml加入标本处理试剂(0.4mmol/l的NaOH溶液溶解于pH10.35碳酸盐缓冲液中而成)0.02ml，混匀，放置30分钟；混匀后，在各管中加入终止剂(吸取10ml的冰乙酸加蒸馏水稀释到100ml)0.1ml，充分混匀，用蒸馏水调零点，在530nm读取各管吸收度；加入0.25％的NBT试剂立即计时，并按每管间隔15秒的速度加入下一管，保温15分钟后，在测定管中也按同样的速度加入终止剂，充分混匀后比色。按公式计算。

2.4.8血脂：采用全自动生化分析仪测定。

2.4.9超氧化物歧化酶(SOD)活性测定：用药4周后，采取股动脉取血，离心后，取血清，用自动生化分析仪测定血清中超氧化物歧化酶(SOD)。超氧化物歧化酶(SOD)测定原理：通过黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶反应系统产生超氧阴离子自由基，后者氧化羟胺形成亚硝酸盐，在显色剂的作用下呈现紫红色，用可见光分光光度计测其吸收度。用比色法测定测定管的吸光度值低于对照管的吸光度值，通过公式计算求出样品中的SOD活力，波长550nm处比色。

2.4.10丙二醛(MDA)测定：采用硫代巴比妥(TBA)法，因MDA可与TBA反应，生成紫红色TBA过氧化物，可用比色法测定含量，波长532nm处比色。

2.4.11胰腺病理组织学检测：取下大鼠胰腺后，10％(v/v)中性福尔马林液固定48小时，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸腊，石蜡包埋，常规切片4μm，HE染色。组织学观察胰腺组织中胰岛形态及大小。

2.4.12C-肽的测定：放射性标记的I¹²⁵-C-肽0.1ml、待测血清0.1ml(或标准品)、C-肽抗体0.1ml充分摇匀，4℃温育24小时；加入分离试剂0.5ml，充分摇匀，室温温育15分钟；以3500转离心15分钟分离未结合的I¹²⁵-C-肽和待测血清(或标准品)中的C-肽，抽去上清液，用对¹²⁵I测量校正过的γ闪烁计数器(CIS Bio International)测定沉淀物计数。用C-肽浓度为0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13和0.14pmol/l的标准品按照以上方法测定，用以下公式(B/B₀％)₁计算血清样品和标准品，绘制(B/B₀％)₁对标准品中C-肽浓度的标准曲线。可以用血清样品的计算值(B/B₀％)₁从标准曲线上查得血清C-肽值。

(B/B₀％)₁＝(样品的放射性/0pmol/l标准品的放射性)×100

2.4.13胰高血糖素样肽-1测定：待测血清0.1ml(或标准品)、第一抗体0.1ml充分摇匀，4℃温育24小时；加入放射性的I¹²⁵-GLP-10.1ml充分摇匀，室温温育24小时；加入山羊抗兔IgG(GAR)血清0.1ml、兔血清(NRS)0.1ml充分摇匀，室温温育90分钟；加入0.5ml缓冲液充分摇匀，以3000转离心20分钟分离未结合的I¹²⁵-GLP-1和待测血清(或标准品)中的GLP-1，抽去上清液，用对¹²⁵I测量校正过的γ闪烁计数器(CIS Bio International)测定沉淀物计数。用GLP-1肽浓度为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10pg/l的标准品按照以上方法测定，用以下公式(B/B₀％)₂计算血清样品和标准品，绘制(B/B₀％)₂对标准品中GLP-1肽浓度的标准曲线。可以用血清样品的计算值(B/B₀％)₂从标准曲线上查得血清GLP-1肽值。

(B/B₀％)₂＝(样品的放射性/0pg/ml标准品的放射性)×100

2.5统计方法

所有数据均用SPSS 11.0软件进行统计学处理，用one-way ANOVA方差分析，组间比较采用LSD及S-N-K分析，各项指标结果以均数±标准差(X±S)表示。

结果与结论

1.结果分析

1.1一般情况的观察

造模前各组动物反应灵敏，毛发光滑，饮食正常，行动敏捷。四氧嘧啶造模3-4天后，大鼠出现多尿多饮多食，逐渐消瘦、精神萎靡。模型组“三多一少”的症状尤其明显，并逐渐出现体毛枯黄、稀疏，耳廓干枯，尾部糜烂、渗血，继而出现干枯坏死，腹部膨隆，大便稀溏，便次增多，形体明显消瘦，行动迟缓，步履蹒跚，反应迟钝等症状。而各治疗组的整体情况要优于模型组，饮量、食量、尿量随治疗的进展逐渐减少并恢复接近正常水平，体重逐渐增加，体毛光洁，大便成形，活泼好动，尤以本发明药物提取物(以下也简称中药)高、中剂量组为佳，低剂量组和盐酸二甲双胍(以下也简称西药)对照组情况和模型组比较也有明显改善。对大鼠体重的影响如表2所示：

表2.对各组大鼠体重的影响(n＝8)

组别	剂量(g/kg)	造模前体重(g)	4周后体重(g)
				模型组西药组低剂量中剂量高剂量	---0.1250.7151.432.86	180.47±10.09175.93±9.54179.13±9.03180.06±7.17177.53±10.44	189.13±13.98195.12±16.05207.16±17.38△216.88±17.79△△○225.13±16.00△△○○

与模型组相应时间比较：△P＜0.05，△△P＜0.01

与西药组相应时间比较：○P＜0.05，○○P＜0.01

从上表可以看出，①造模前各组大鼠体重均无明显差异(p＞0.05)；②用药4周后本发明药物提取物各组体重增加明显，与模型组比差异显著(p＜0.05～0.01)；③本发明药物提取物各组量效关系显示高剂量组最好，与盐酸二甲双胍组比有显差(p＜0.01)。中剂量组效果也优于盐酸二甲双胍组(p＜0.05)。

1.2糖尿病的控制情况

1.2.1本发明药物提取物对灌服葡萄糖所致小鼠血糖升高的影响如表3所示：

表3.本发明药物提取物对灌服葡萄糖所致小鼠血糖升高的影响(n＝10，mmol/l)

组别	剂量(g/kg)	灌糖前0小时	灌糖后0.5小时	灌糖后1小时
					模型组西药组低剂量中剂量高剂量	---0.1250.7151.432.86	5.13±0.734.90±0.485.12±0.745.08±0.724.80±0.64	10.41±1.08○8.86±1.08△△9.41±1.07△8.72±1.06△△8.10±0.96△△⊙⊙	8.30±1.076.87±1.48△△7.54±1.196.71±1.04△△5.84±1.03△△⊙⊙

与模型组相应时间比较：△P＜0.05，△△P＜0.01

与西药组相应时间比较：○P＜0.05

与低剂量组相应时间比较：⊙P＜0.05，⊙⊙P＜0.01

从上表可以看出，①灌糖后各组小鼠血糖均显著上升。本发明药物提取物高、中剂量组和盐酸二甲双胍组在0.5小时1小时血糖升高不如空白组明显，三组与空白组比有显著差异(P＜0.01)。本发明药物提取物低剂量组也有效，与空白组比0.5小时比P＜0.05，但1小时无统计学意义。②本发明药物提取物各组存在剂量依赖关系，高剂量组降糖效果最佳，和低剂量组比有显著性差异(P＜0.01)。

1.2.2表4.对肾上腺素致高血糖小鼠血糖水平的影响(mmol/l)

于末次给药后30分钟，测所有小鼠的血糖水平，然后各组小鼠均分别按150μg/kg腹腔注射盐酸肾上腺素，于0.5小时、1小时，所有的小鼠均自眼眶静脉丛采血，检测其血糖水平。

组别	N	剂量(g/kg)	0小时	0.5小时	1小时
						模型组西药组低剂量组中剂量组高剂量组	1010101010	---0.1250.721.432.86	4.51±0.454.60±0.574.65±0.774.69±0.684.67±0.80	12.73±1.958.83±1.11△△9.71±2.00△△8.80±1.76△△7.65±1.53△△	10.71±1.636.36±1.09△△7.43±1.50△△6.25±1.30△△5.46±1.03△△

注：与模型组相比：△△P＜0.01

从上表可以看出，注射盐酸肾上腺素后各组血糖值均有显著上升，但本发明药物提取物各剂量组和盐酸二甲双胍组不如模型组血糖升高明显，各组与模型组比较有显著差异(P＜0.01)。结果表明，本发明药物提取物高、中剂量组和盐酸二甲双胍组相比有更明显的降低肾上腺素所致高血糖的作用。

1.2.3表5.本发明药物提取物对四氧嘧啶诱导大鼠高血糖的影响(mmol/l)

组别	N	造模后血糖	4周后空腹血糖	餐后两小时血糖
					模型组西药组低剂量组中剂量组高剂量组	88888	20.38±1.8220.42±2.1420.27±1.5020.12±1.8720.73±1.95	19.39±0.9113.75±1.10△△14.69±1.07△△11.82±1.31△△9.75±0.68△△	21.76±1.3716.60±1.19△△17.21±0.94△△14.53±0.81△△12.87±0.65△△

注：与模型组相比：△△P＜0.01

从上表可以看出，造模后各组血糖值均显著上升＞16.7mmol/l，符合应入选血糖标准。给药治疗4周后，本发明药物提取物高、中剂量组及盐酸二甲双胍组与模型组相比，空腹及餐后血糖有明显的降低(P＜0.01)，组间比较显示，本发明药物提取物低剂量组与盐酸二甲双胍组相比无统计学意义，高剂量组和低剂量组、盐酸二甲双胍组比较有显著差异(P＜0.01)。

1.2.4表6.各组大鼠胰岛素水平比较(mIU/l)

组别	N	基础胰岛素	餐后2小时胰岛素
				模型组西药组低剂量组中剂量组	8888	13.61±0.7114.56±1.7616.67±1.82△19.82±2.33△△	14.82±2.0515.54±1.3717.94±2.64△22.19±3.02△△
高剂量组	8	28.99±3.57△△	31.28±2.88△△

注：与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01

与模型组相比，本发明药物提取物各剂量组大鼠的基础及餐后血清胰岛素水平均明显增高(P＜0.05)，且以高、中剂量组作用最显著(P＜0.01)。本发明药物提取物各剂量组与模型组比较均有统计学意义。盐酸二甲双胍组胰岛素水平也稍高于模型组，但与模型组比较无统计学意义，推测其可能通过降低血糖，调整代谢紊乱，保护残存的胰岛功能，使内源性的胰岛素分泌增加所致。

1.2.5表7.各组大鼠C肽的水平比较：(n＝8，pmol/l)

组别	剂量(g/kg)	基础C肽	餐后2小时C肽
				模型组西药组低剂量中剂量高剂量	---0.1250.7151.432.86	0.0826±0.01100.0878±0.01420.0868±0.01120.0927±0.0212△0.0948±0.0200△	0.0863±0.01160.0912±0.01140.0917±0.01260.1121±0.0228△△○○※⊙0.1217±0.0191△△○○※※⊙⊙

与模型组相应时间比较：△P＜0.05，△△P＜0.01

与西药组相应时间比较：○P＜0.05，○○P＜0.01

与低剂量组相应时间比较：⊙P＜0.05，⊙⊙P＜0.01

①本发明药物提取物各组随剂量增加C肽水平相应升高。量效关系显示高、中剂量组较好，与低剂量组餐后比有显差(P＜0.01和P＜0.05)；与模型组比空腹C肽(P＜0.05)，餐后C肽(p＜0.01)。②盐酸二甲双胍组此作用不明显，与模型组相应时间比无显差(P＞0.05)。

1.2.6表8.各组大鼠血清果糖胺的比较(μmol/l)

组别

N

果糖胺

模型组西药组低剂量组中剂量组高剂量组

88888

3.23±0.532.77±0.622.98±0.742.69±0.44△2.58±0.36△△

注：与模型组相比△P＜0.05，△△P＜0.01

从上表可以看出，与模型组相比，本发明药物提取物高剂量组血清果糖胺含量显著降低(P＜0.01)，中剂量组血清果糖胺含量显著降低(P＜0.05)，盐酸二甲双胍组和本发明药物提取物低剂量组与模型组相比虽无统计学意义，但均有降低的趋势。

1.2.7表9.对各组大鼠GLP-1水平的影响(n＝8，pg/ml)

组别	剂量(g/kg)	基础GLP-1	餐后2小时GLP-1
				模型组西药组低剂量中剂量高剂量	---0.1250.7151.432.86	5.197±0.6824.982±0.5634.685±0.6854.893±0.7245.970±0.777△⊙⊙○○	6.641±0.935※※6.893±0.759※※⊙6.161±0.503※※○6.551±0.622※※7.383±0.765※※△○⊙⊙

与模型组相应时间比较：△P＜0.05，△△P＜0.01

与西药组相应时间比较：○P＜0.05，○○P＜0.01

与低剂量组相应时间比较：⊙P＜0.05，⊙⊙P＜0.01

各组自身前后比较：※P＜0.05，※※P＜0.01

①各组自身前后比较，餐后GLP-1水平均增高(p＜0.01)。②本发明药物提取物高剂量组与模型组比，空腹及餐后GLP-1水平升高(p＜0.05)；与盐酸二甲双胍组比餐后有显差(p＜0.01)。③本发明药物提取物各组GLP-1水平基础和餐后有随剂量增加上升的趋势，高、低剂量组相比有显差(p＜0.01)。

1.2.8表10.各组大鼠血脂水平的比较(mmol/l)

组别	N	甘油三酯(TG)	胆固醇(TC)
				模型组西药组低剂量细中剂量细高剂量细	88888	1.25±0.061.17±0.08△0.88±0.06△△0.85±0.07△△0.81±0.05△△	5.37±0.875.17±0.77△4.04±0.53△△4.02±0.46△△3.59±0.48△△
		低密度脂蛋白(LDL)	高密度脂蛋白(HDL)
				模型组西药组低剂量组中剂量组高剂量组	88888	3.23±0.612.78±0.56△1.97±0.37△△1.87±0.24△△1.82±0.32△△	0.47±0.130.59±0.14△0.88±0.36△△0.85±0.26△△0.80±0.29△△

注：与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01

从上表可以看出，本发明药物提取物各剂量组和盐酸二甲双胍组都有不同程度的降脂药物作用.其中盐酸二甲双胍组降脂作用最弱，但与模型组相比仍有差异(P＜0.05)。本发明药物提取物各剂量组与模型组比较有显著差异(P＜0.01)，与盐酸二甲双胍组相比亦有差异(P＜0.01)。但本发明药物提取物各组之间比较无明显差异。

1.2.9表11.各组大鼠超氧化物歧化酶(SOD)含量比较(单位：ng/ml)

组别	N	SOD含量
			模型组西药组低剂量组中剂量组高剂量组	88888	25.65±7.2426.62±6.7329.32±7.3934.42±5.83△38.65±6.51△△

注：与模型组相比△P＜0.05△，△P＜0.01

从上表可以看出，与模型组相比，本发明药物提取物高剂量组血清SOD含量显著增高(P＜0.01)，中剂量组血清SOD含量增高也有明显差异(P＜0.05)，本发明药物提取物低剂量组和盐酸二甲双胍组与模型组比较虽无显著差异，但都有增加的趋势，且增加的趋势以本发明药物提取物低剂量组表现更为明显。

1.2.10表12.各组大鼠MDA含量比较(单位：Nu/ml)

组别	N	MDA含量
			模型组西药组低剂量组中剂量组高剂量组	88888	3.37±0.773.30±0.463.12±0.382.84±0.27△△2.08±0.57△△

注：与模型组相比：△△P＜0.01

从上表可以看出：与模型组相比，本发明药物提取物高剂量组和中剂量组血清MDA含量显著降低(P＜0.01)，本发明药物提取物低剂量组和盐酸二甲双胍组虽无显著差异，但亦有降低的趋势。从结果可以看出，本发明药物提取物对MDA的作用呈剂量依赖性。

1.2.11各组大鼠病理组织学观察显示：

模型组胰岛明显萎缩，数目明显减少，境界不清，胰岛细胞排列紊乱，细胞核可见染色不清或深染，有核固缩现象。本发明药物提取物组胰岛萎缩不明显，数目减少不明显，组织界限清楚，结构清晰，细胞排列整齐，血窦丰富，接近正常胰岛结构。采用半定量方法检测胰岛及胰岛细胞面积，结果如下：

表13.胰岛面积、胰岛细胞面积比较(μM²)

组别	N	胰岛面积	胰岛细胞面积
				模型组西药组低剂量组中剂量组	8888	2421.22±214.682816.05±185.85△△3273.21±269.11△△4291.19±193.99△△	1185.06±220.421629.54±178.75△△2094.41±185.46△△2534.12±223.84△△
高剂量组	8	4964.77±174.67△△	2922.14±190.88△△

注：与模型组相比：△△P＜0.01

从表中可以看出，与模型组比较，本发明药物提取物组各剂量组和盐酸二甲双胍组胰岛面积和胰岛细胞面积均有不同程度的恢复，且有显著的差异(P＜0.01)。以本发明药物提取物高、中剂量组效果最为显著(P＜0.01)。

2.结论：

2.1本发明药物提取物能明显改善糖尿病引起的皮毛憔悴，步履蹒跚等症状，治疗4周后本发明药物提取物各组体重增加明显，优于模型组和盐酸二甲双胍对照组。量效关系显示以本发明药物提取物高、中剂量组表现最佳。

2.2各治疗组药物均能降低口服葡萄糖引起的小鼠血糖升高，改善糖耐量。其中，本发明药物提取物大中剂量组与模型组相比，血糖明显降低(P＜0.01)；本发明药物提取物低剂量组降糖效果稍差，与空白组1小时比无显差(P＞0.05)。盐酸二甲双胍和本发明药物提取物高、中剂量组效果相当(P＞0.05)。表明本发明药物提取物能降低葡萄糖引起的血糖升高，且有剂量依赖关系。

2.3本发明药物提取物对肾上腺素所致的高血糖小鼠有明显的降低血糖的作用，说明本发明药物提取物能拮抗肾上腺素的升糖效应。肾上腺素可兴奋多种靶细胞上的β受体，使糖元分解，糖异生增加，外周组织细胞对葡萄糖的摄取减少，同时抑制胰岛素的分泌，促进胰高血糖素的分泌，促进肠道对葡萄糖的吸收，促进脂肪细胞葡萄糖的摄取和氧化，使血糖上升，故而推测本发明药物提取物可能通过阻断上述的途径而发挥降糖作用。

2.4本发明药物提取物能显著降低四氧嘧啶致糖尿病大鼠的血糖水平。

2.5本发明药物提取物各剂量组均能提高糖尿病大鼠基础与餐后胰岛素的水平，改善糖尿病大鼠的胰岛素缺乏状态，从而发挥更好的降糖作用，此作用以本发明药物提取物高、中剂量组最为显著。

2.6本发明药物提取物各剂量组C肽值有随剂量增加而逐渐增高的趋势。其中，本发明药物提取物大、中剂量组与模型组比能显著提高空腹(P＜0.05)及餐后C肽(P＜0.01)水平。表明本发明药物提取物能刺激内源性胰岛素的释放。

2.7本发明药物提取物能降低早期糖基化产物血清果糖胺(FMN)的水平，从而可以阻断晚期糖基化产物(AGES)的生成，防治并延缓糖尿病的慢性并发症的出现与进展。

2.8本发明药物提取物各剂量组GLP-1水平基础及餐后有随剂量增加而上升的趋势，高剂量组效果最显著，与模型组比P＜0.05，与本发明药物提取物低剂量组比P＜0.01。

2.9各组药物降脂药物作用强弱不等.盐酸二甲双胍降脂力量最弱，与模型组差异不明显。各剂量本发明药物提取物组与模型组比较有显著差异，但本发明药物提取物各组之间无明显差异。

2.10本发明药物提取物可提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低丙二醛(MDA)的生成，清除体内的氧自由基，保护机体胰岛β细胞，使受损的胰岛β细胞的结构与功能得到恢复，作用存在一定的量效关系。

实施例6：本发明的药物组合物对人2型糖尿病患者的作用

临床资料

1.一般资料

本研究共收集30例2型糖尿病患者，均为健康体检时确诊的初发的轻型2型糖尿病患者。在经饮食控制及运动治疗4周，血糖仍不能恢复正常，作为研究对象纳入。其中男性17例，女性13例，年龄最小38岁，最大62岁，平均52.7±7.43岁；病程最短3月，最长10月，平均4.37±1.45月，在进行本研究之前，30例患者均尚未服过任何降糖的中西药物。

2.病例选择标准

2.1西医诊断标准

(1)糖尿病诊断标准：采用WHO1999年标准，凡符合下述条件之一者，可诊断为糖尿病：①空腹血糖(FBG)≥7mmol/L；②餐后血糖(PBG)≥11.1mmol/L。

(2)2型糖尿病诊断标准：参照WHO1999年标准：发病缓慢，常在30岁以后发病，50岁以后明显，60-70岁达到高峰，体型多偏肥胖，可见三多症状，ICA抗体常呈阴性，胰岛素分泌量较高，正常或略低，胰岛素分泌延迟，C肽正常，刺激后上升，多数服用口服降糖药有效。

2.2试验病例纳入标准

(1)纳入标准：凡符合2型糖尿病诊断，排除以下排除标准中各项者，均可纳入。

(2)排除标准(包括不适应症及剔除标准)：①2型糖尿病，通过饮食控制和体力锻炼，血糖可恢复正常者；②年龄在18岁以下或65岁以上者；③妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；④FBG≥11mmol/L，PBG≥16mmol/L者；⑤已使用西药降糖药的患者；⑥有严重的心、肝、肾等并发症，或合并有其它严重的原发性疾病，精神病患者；⑦近1月内有糖尿病酮症，酮症酸中毒及感染者；⑧中断治疗，无法判断疗效或资料不全者。

本试验30例患者全部符合上述诊断和纳入标准。

3、实验室检查资料

30例患者经实验室检查FBG为8.36±0.62mmol/L，PBG为10.63±1.01mmol/L；TG异常17例，平均为1.98±0.13mmol/L；TC异常17例，平均为6.03±0.15mmol/L；尿糖++、+分别为2例和11例。

研究方法

1、治疗方法

30例纳入的2型糖尿病患者，均服用实施例4中制备的本发明片剂进行治疗。每次4片，每日3次，共治疗4周，治疗期间不得使用可对观察指标产生影响的其它中西药物。

2、观察方法

FBG、PBG、UG等指标每周定时检测1次，FBG、PBG用葡萄糖氧化酶法测定；TG、TC治疗前后各测1次，用酶法测定。并注意记录患者服药后有无不良反应。

治疗结果

1、本发明片剂对2型糖尿病患者空腹血糖(FBG)的影响如表14所示

表14对FBG水平的影响(X±S mmol/L)

指标	n	疗前	疗后
				FBG	30	8.36±0.62	6.42±0.76**
**：与疗前比较P＜0.01，以下同。

从表14及图1中可以看出，疗前异常升高的FBG水平，经本发明片剂治疗4周后，显著降低(P＜0.01)，提示本发明片剂具有降低2型糖尿病患者FBG水平的作用。

2、本发明片剂对2型糖尿病患者餐后2h血糖(PBG)的影响如15所示。

表15对PBG水平的影响(X±S mmol/L)

指标	n	疗前	疗后
				FBG	30	10.63±1.01	8.61±1.20**

从表15及图2中可以看出，疗前异常升高的PBG水平。经本发明片剂治疗4周后。显著降低(P＜0.01)，提示本发明片剂具有降低2型糖病患者PBG水平的作用。

3、本发明片剂对2型糖尿病患者甘油三脂(TG)水平的影响如表16所示。

表16对TG水平的影响(X±S mmol/L)

指标	n	疗前	疗后
				TG	17	1.98±0.13	1.71±0.14**

从表16及图3中可以看出，17例TG异常升高的2型糖尿病患者，经本发明片剂治疗4周后，其TG水平显著降低，与疗前比较，P＜0.01。提示本发明片剂具有降低2型糖尿病患者TG水平的作用。

4、本发明片剂对2型糖尿病患者总胆固醇(TC)水平的影响如表17所示。

表17时TC水平的影响(X±S mmol/L)

指标	n	疗前	疗后
				TC	17	6.03±0.15	5.70±0.26**

从表17及图4中可以看出，17例TC异常升高的2型糖尿病患者，经本发明片剂治疗4周后，其TC水平显著降低，与疗前比较P＜0.01，提示本发明片剂具有降低2型糖尿病患者TC水平的作用。

5、本发明片剂对2型糖尿病患者尿糖(UG)的影响见表18。

表18对UG的影响

治疗前后	n	++	+	“-”
					治疗前治疗后	3030	21	111	1728

从表5中可以看出，本资料患者经本发明片剂治疗4周前后对照，其尿糖水平具有显著差异(P＜0.01)，提示治疗后尿糖水平低于治疗前，本发明片剂具有显著降低2型糖尿病患者UG水平的作用。

6、副作用：本资料30例I型糖尿病患者，经本发明片剂治疗4周，未见明显不适及其它毒副反应。

典型病例

唐××，男，61岁，10月前健康体检，查出FBG9.28mmol/L，被诊断为2型糖尿病，在医生的指导下进行饮食控制和体力锻炼，未服降糖药物，血糖一直未能降至正常。就诊时FBG8.51mmol/L，PBG10.72mmol/L，UG+，TG1.93mmol/L，TC5.92mmol/L，余无其它症状，给其服用本发明片剂，每次4片，每日3次，治疗4周后，查FBG为6.03mmol/L，PBG为7.14mmol/L，TG为1.67mmol/L，TC为5.36mmol/L，UG降为“-”。

结论

1、本发明片剂具有降低2型糖尿病患者空腹血糖(FBG)，餐后2h血糖(PBG)及尿糖(UG)的作用。

2、本发明片剂可调节2型糖尿病患者的血脂水平，具有降低甘油三脂(TG)及总胆固醇(TC)水平的作用。

3、本发明片剂使用方便，无明显毒副作用。

Claims (27)

1.一种药物组合物，其由包含以下的原料药物制成：人参、黄芪、山药、山茱萸、生地、和丹参。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：人参1-99份、黄芪1-99份、山药1-99份、山茱萸1-99份、生地1-99份、和丹参1-99份。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：人参或黄芪10-25份，在山药、山茱萸、生地、和丹参中至少一种是5-15份。

4.根据权利要求2的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：人参15份、黄芪15份、山药10份、山茱萸10份、生地10份、和丹参10份。

5.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述原料药物还包含天花粉和大黄中的至少一种，其中大黄优选是制大黄。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：人参1-99份、黄芪1-99份、山药1-99份、山茱萸1-99份、生地1-99份、丹参1-99份、以及天花粉1-99份和/或大黄1-99份。

7.根据权利要求5的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：天花粉5-15份，和/或大黄3-10份。

8.根据权利要求5的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：人参10-25份、黄芪10-25份、山药5-15份、山茱萸5-15份、生地5-15份、丹参5-15份、以及天花粉5-15份和/或大黄3-10份。

9.根据权利要求5的药物组合物，其中所述原料药物具有以下重量关系：人参15份、黄芪15份、山药10份、山茱萸10份、生地10份、丹参10份、以及天花粉10份和/或大黄6份。

10.根据权利要求1-9任一项的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、膏剂、丹剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、注射剂等，其中优选片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂，更优选片剂、颗粒剂和胶囊剂。

11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，通过用溶剂提取来制备。

12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述溶剂选自水、低级醇及其混合物，优选所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇及其混合物，更优选所述低级醇是乙醇。

13.根据权利要求11或12的药物组合物，其中用所述溶剂提取所述各种原料药物的混合物。

14.根据权利要求11或12的药物组合物，其中分别独立地用所述溶剂单独提取所述各种原料药物。

15.根据权利要求14的药物组合物，其中通过以下步骤来制备：

(a)分别用水加热回流单独提取人参、黄芪、山药和生地，优选还用水加热回流单独提取天花粉和大黄，然后向提取液中加入乙醇，干燥获得的澄清液，得到各自的干燥提取物；

(b)用水加热回流提取山茱萸，向提取液中加入粘合剂，其中所述粘合剂优选是明胶，向获得的澄清液中再加入乙醇，然后干燥获得的澄清液，得到干燥提取物；

(c)用乙醇加热回流提取丹参，干燥获得的澄清液，得到干燥提取物；和

(d)合并步骤(a)、(b)和(c)中获得的干燥提取物。

16.根据权利要求1的药物组合物，其进一步包含药用载体。

17.权利要求1-16任一项的药物组合物的制备方法，包括用一种或多种溶剂提取的步骤。

18.权利要求17的制备方法，其中所述溶剂选自水、低级醇及其混合物，优选所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇及其混合物，更优选所述低级醇是乙醇。

19.权利要求17或18的制备方法，其中用所述溶剂提取所述各种原料药物的混合物。

20.权利要求17或18的制备方法，其中分别独立地用所述溶剂单独提取所述各种原料药物，然后合并所得提取物。

21.权利要求17或18的制备方法，其包括以下步骤：

(a)分别用水加热回流单独提取人参、黄芪、山药和生地，优选还用水加热回流单独提取天花粉和大黄，然后向提取液中加入乙醇，干燥获得的澄清液，得到各自的干燥提取物；

(b)用水加热回流提取山茱萸，向提取液中加入粘合剂，其中所述粘合剂优选是明胶，向获得的澄清液中再加入乙醇，然后干燥获得的澄清液，得到干燥提取物；

(c)用乙醇加热回流提取丹参，干燥获得的澄清液，得到干燥提取物；和

(d)合并步骤(a)、(b)和(c)中获得的干燥提取物。

22.一种药盒，其包含用于制备根据权利要求1-9任一项的药物组合物的原料药物、以及使用根据权利要求17-21任一项的方法制备所述药物组合物的说明。

23.根据权利要求22的药盒，其中分别提供所述各种原料药物。

24.根据权利要求22的药盒，其中以混合物形式提供所述各种原料药物。

25.权利要求1-16任一项的药物组合物用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物的用途。

26.权利要求25的用途，其中糖尿病选自：1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠期糖尿病或其它类型的糖尿病。

27.权利要求25或26的用途，其中糖尿病是2型糖尿病，优选是无症状性2型糖尿病。