CN101204504A - 一种防治糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治糖尿病的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物的活性成分由原料药黄芪、知母、蛹虫草子实体制成。它可被制备成任何一种常用内服制剂。本发明的药物组合物具有益气养阴，补气活血，生津润燥的功能，用于防治糖尿病。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地是涉及一种防治糖尿病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
糖尿病是影响人民健康和生命的常见病，属于内分泌代谢系统疾病。高血糖和糖尿病的形成是一个复杂的过程。正常情况下，人体的血糖代谢存在一个平衡状态，当血糖浓度过低时，肝糖原分解成葡萄糖，与此同时，人体就会产生饥饿感而进食，当食物经过胃肠道吸收转化为葡萄糖进入血液，两者的共同作用使血糖浓度升高；相反当血糖浓度过高时，葡萄糖合成肝糖原，同时非糖物质转化为葡萄糖的速度下降，血糖浓度下降。而一旦这个平衡状态被破坏，人体就会出现糖耐量的异常。
血糖代谢的平衡状态是由胰岛素来维持的，胰岛素直接参与血糖的代谢，维持血糖的平衡。如果机体由于各种原因出现对胰岛素不敏感或胰岛素受体敏感性下降(即胰岛素抵抗)，胰岛素的需求量就会增大，此时掌管胰岛素分泌的胰岛β细胞就会分泌更多的胰岛素来满足需求，而胰岛素分泌的增多又反过来会促使胰岛素抵抗加重，如此恶性循环，长期会造成胰岛素细胞疲劳，当β细胞因疲劳出现功能障碍时，胰岛素分泌就相对不足，此时，组织细胞对血糖的利用率下降，糖代谢紊乱，机体就会出现高血糖，如果血糖水平不降或持续上升，就出现糖耐量异常，最终可能转化为糖尿病。严重时出现并发症如心血管疾病，眼部并发症，神经病变，坏肢等。
现代医药学认为：预防和控制糖尿病不能单纯注重降糖，而是要以长期稳定控制血糖，预防糖尿病并发症为目的。所以，采用包括祖国传统医学手段在内的保健方法，是减少和降低糖尿病危害的有效手段。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是提供一种可有效防治糖尿病的药物组合物。
解决上述技术问题的技术方案是：一种防治糖尿病的药物组合物，其特征是，它的活性成分由下列重量份的原料药制成：黄芪250-750份；知母200-600份；蛹虫草子实体50-200份。
本发明优选的药物组合物的活性成分由下列重量份的原料药制成：黄芪480-520份；知母380-420份；蛹虫草子实体80-120份
本发明进一步优选的药物组合物的活性成分由下列重量份的原料药制成：黄苠500份；知母400份；蛹虫草子实体100份；
本发明另一需要解决的技术方案是提供上述防治糖尿病的药物组合物的制备方法。
所述防治糖尿病药物组合物的口服液的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)提取过滤：
按比例将黄芪、知母混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，煎液滤过，合并两次滤液；按比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加适量饮用水提取两次，煎液滤过，合并两次滤液；
(2)真空浓缩
取步骤(1)中黄芪、知母提取液的合并滤液，置真空浓缩罐中，浓缩液(相对密度约为1.06-1.10)备用；另取蛹虫草子实体提取液的滤过液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.04-1.08(75℃-80℃热测)的浓缩液，滤过备用；
(3)醇沉浓缩回收乙醇：
取步骤(2)中黄芪、知母提取浓缩液放入醇沉罐内，将乙醇缓缓加入到浸膏内，同时搅拌，使含醇量逐步提高，直至含醇量为55-65％，静置12-36h，取上层清液，回收乙醇至浓缩液无醇味，得到相对密度约为1.04-1.08(65-70℃热测)的醇沉浓缩液，滤过备用；
(4)混合加热
将步骤(3)中所述黄芪和知母的醇沉浓缩液以及步骤(2)蛹虫草子实体提取浓缩液混合，置真空浓缩罐中煮沸，滤过备用；
(5)配液
将步骤(4)中滤过备用的黄芪、知母、蛹虫草子实体混合液置入配液罐中，加纯化水至所需体积量，搅拌，滤过，加入适量甜菊苷溶液、薄荷油，山梨酸钾溶液，搅拌，使溶液充分混合均匀，滤过，室温下控制PH值为4.5～6.0，得所述药物组合物的口服液。优选地，步骤(2)中真空浓缩参数为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
所述的药物组合物还可制成固体制剂，其制备方法主要包括以下步骤：
(1)按比例将黄芪、知母混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，滤过，合并滤液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.06-1.10；
(2)按比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.04-1.08；
(3)将步骤(1)和(2)中得到的两种浓缩液合并，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约1.26-1.35的稠膏，稠膏按比例加入适量辅料，置真空干燥箱内干燥，粉碎成细粉，制成药粉。
优选地，所述真空浓缩参数为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
将步骤(3)中所得药粉加入适量的辅料，可制成片剂、颗粒剂及胶囊剂等各种固体制剂。
片剂的制备：将步骤(3)中所得药粉加入粘合剂，混匀，制粒，伴入适量硬脂酸镁，压成片剂。
胶囊剂的制备：将步骤(3)中所得药粉加入适量的羧甲基纤维素钠，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
颗粒剂的制备：将步骤(3)中所得药粉加入糊精，混匀，制成颗粒剂。
本发明主要为针对阴血不足，气滞血瘀所设。方中知母苦甘性寒，功专清热泻火，生津润燥；黄芪味甘性温，功擅益气生血，活血行滞：合用补气活血，生津消渴；蛹虫草子实体味甘性平，功善补肺益肾，益精养血。诸药合用，共奏益气养阴，补气活血，生津润燥的功能。
本品诸原料有以下功用：
1、黄芪
黄芪味甘，性温。功善益卫固表，利水消肿，补中益气，升阳止渴。
(1)对血糖的作用
现代医学试验研究报道黄芪多糖具有双向调节血糖的作用。对正常小鼠的血糖含量无影响，但却会使葡萄糖负荷后的小鼠血糖水平显著下降，并能明显对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高的反应和苯乙双胍致小鼠实验性低血糖，而对胰岛素性低血糖无明显影响，避免了因服用降糖品而引起波动性糖尿病。超微结构观察表明黄芪多糖对小鼠肝细胞无损害作用，不会引起肝糖原异生和积累，表明黄芪多糖进入机体后不直接影响肝糖原的正常合成和代谢，从而安全有效的降低高血糖。
(2)预防和改善糖尿病并发症
糖尿病由于糖、脂肪、蛋白质代谢障碍，可导致血液流变学异常、微循环障碍等一系列病理改变。目前，各种心脑血管并发症及糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等微血管病变已成为危及糖尿病患者生命和健康的主要原因，而其发生及发展除代谢紊乱、内分泌失调等因素外，还与血小板聚集、粘附性增强、血液粘稠度增高、血流瘀滞、红细胞变形能力降低等血液流变学改变密切相关。现代药理研究亦证实，黄芪注射液除能显著地降低糖尿病患者血液粘稠度，改善血液循环外，还可改善红细胞变形能力，因此在有效降血糖的基础上，合理运用黄芪治疗，对预防和改善糖尿病的各种慢性并发症，尤其是微血管及大血管病变，具有一定的意义。
2、知母
知母为百合科植物知母的干燥根茎，清热泻火，生津润燥。现代医学研究归纳其对降低血糖的作用机理为：
(1)对α-葡萄糖甙酶活性的调节控制作用
糖尿病患者餐后血糖的升高是引起胰岛素敏感性降低，加重病情并可导致严重并发症的主要原因之一。人体对淀粉、糊精、蔗糖等碳水化合物的利用吸收依赖于小肠刷状缘上该酶的活性。饮食中的碳水化合物在α-葡萄糖甙酶的作用下，释放葡萄糖并经小肠吸收进入血液，是餐后血糖升高的主要原因。有试验证明知母有对α-葡萄糖甙酶活性的调节控制作用，可以延缓碳水化合物的消化吸收，从而降低餐后血糖和糖化血红蛋白，减低血糖波动，防止糖尿病和并发症。
(2)增加肝糖原合成、减少肝糖原分解，增加骨骼肌对葡萄糖摄取
有试验研究表明知母聚糖能降低对四氧嘧啶诱发的高血糖大鼠的血糖、增高肝糖原含量、增加骨骼肌对3H-2-脱氧葡萄糖摄取能力。对胰岛内被四氧嘧啶破坏的内分泌细胞有一定的修复作用，并能增加胰岛β细胞的分泌颗粒。因此知母聚糖具有降血糖作用，其降血糖作用与其增加肝糖原合成、减少肝糖原分解，增加骨骼肌对葡萄糖摄取，并能使尚未遭到严重损害的胰岛β细胞恢复正常等因素有关。
3、蛹虫草子实体
冬虫夏草是传统的滋补强身名贵中药，传统的中医理论认为，虫草入肺肾，既能补肺阴，又能补肾阳，还是治虚症、虚痞、虚痛的良药。近年来的研究结果表明，蛹虫草子实体是冬虫夏草的重要人工替代品之，其在降血脂、降血糖、防治动脉硬化，保护心、脑组织，镇静催眠，增强巨噬细胞活性，抗癌、抗炎、抗菌、抗缺氧等方面具有良好功效。
现代医学理论认为：四氧嘧啶能选择性破坏胰岛B细胞，使动物血糖水平升高，并在一定时间内不易缓解。糖基化血清蛋白反映了一段时间内(2～3周)的平均血糖水平，同时也能反映药物对体内非酶糖基化作用的影响。有实验表明人工虫草多糖对正常小鼠血糖水平无明显影响，但能显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖水平和糖基化血清蛋白含量，明显改善糖尿病小鼠的糖耐量，提高胰岛素抵抗脂肪细胞的葡萄糖摄取水平。因此蛹虫草多糖对糖尿病小鼠有较好的降糖作用，并且起效较快；可能并不是通过促进胰岛素途径单纯降低血糖，而是对血糖代谢过程的调节以降低异常高血糖。这更适宜于高危糖尿病的预防，该作用也符合中医治疗的准则。
预防和控制血糖浓度的方法很多，其中兼具食、药两用的天然降血糖食品，因来源广泛，副作用小，容易被人接受并作为日常保健和辅助治疗的手段。本发明所述药物组合物以天然植物黄芪、知母、蛹虫草子实体为原料，三者协同作用，辅助稳定控制血糖，预防糖尿病并发症，且其制备方法简单、制备效率高、易工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。
实施例1：本发明药物组合物口服液制剂的制备
(一)原料制备
1、黄芪500g、知母400g：检验合格后，拣选，洗净，切片，备用。
2、蛹虫草子实体100g：检验合格后，拣选，备用。
3、甜菊糖苷、薄荷素油、山梨酸钾：检验合格后，移入清洁区，备用。
(二)提取过滤
1、按本实施例比例将黄芪、知母等混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1.5小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液。
2、按本实施例比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液。
(三)真空浓缩
取黄芪、知母提取液的滤过液(合并的两次滤液)，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.08(75℃-80℃热测)。
另取蛹虫草子实体提取液的滤过液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.06(75℃-80℃热测)，滤过备用。
以上真空浓缩工艺参数均为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
(四)醇沉浓缩回收乙醇
取黄芪、知母提取浓缩液放入醇沉罐内，将95％食用乙醇缓缓加入到浸膏内，同时搅拌，使含醇量逐步提高，以便于去除杂质，减少杂质对有效成分的包裹而被一起沉出损失，直至含醇量为60％，静置24h。取上层清液，回收乙醇至浓缩液无醇味，得到相对密度约为1.06的醇沉浓缩液(65-70℃热测)滤过备用。
(五)混合加热
将上述步骤(四)中黄芪、知母的醇沉浓缩液和步骤(三)蛹虫草子实体提取浓缩液置真空浓缩罐中煮沸，滤过备用。
(六)配液
将黄芪、知母，蛹虫草子实体混合液置入配液罐中，加纯化水至所需体积量，搅拌5分钟，以350目筛滤过，按本实施例比例加入10％的甜菊苷溶液0.4g、薄荷油0.4ml，10％山梨酸钾溶液1.0，搅拌5分钟，使溶液充分混合均匀，以350目筛滤过，控制PH值为4.5～6.0(室温下)，共制备到2000ml，然后分装成100瓶，20ml/瓶。实施例2：本发明口服液制剂的制备
(一)原料制备
1、黄芪750g、知母600g：检验合格后，拣选，洗净，切片，备用。
2、蛹虫草子实体120g：检验合格后，拣选，备用。
3、甜菊糖苷、薄荷素油、山梨酸钾：检验合格后，移入清洁区，备用。
(二)提取过滤
1、按发明比例将黄芪、知母等混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1.5小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液。
2、按本实施例比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液。
(三)真空浓缩
取黄芪、知母提取液的滤过液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.06-1.10(75℃-80℃热测)。
另取蛹虫草子实体提取液的滤过液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.04-1.08(75℃-80℃热测)，滤过备用。
以上真空浓缩工艺参数均为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
(四)醇沉浓缩回收乙醇
取黄芪、知母提取浓缩液放入醇沉罐内，将85％食用乙醇缓缓加入到浸膏内，同时搅拌，使含醇量逐步提高，以便于去除杂质，减少杂质对有效成分的包裹而被一起沉出损失，直至含醇量为65％，静置12h。取上层清液，回收乙醇至浓缩液无醇味，相对密度约为1.04-1.08(65-70℃热测)滤过备用。
(五)混合加热
将上述黄芪、知母的醇沉浓缩液和蛹虫草子实体提取浓缩液置真空浓缩罐中煮沸，滤过备用。
(六)配液
将黄芪、知母，蛹虫草子实体混合液置入配液罐中，加纯化水至所需体积量，搅拌5分钟，以350目筛滤过，按本实施例比例加入10％的甜菊苷溶液、薄荷油，10％山梨酸钾溶液，搅拌5分钟，使溶液充分混合均匀，以350目筛滤过，控制PH值为4.5～6.0(室温下)，共制备到2000ml，然后分装成100瓶，20ml/瓶。
实施例3：本发明药物组合物口服液制剂的制备
(一)原料制备
1、黄芪520g、知母400g：检验合格后，拣选，洗净，切片，备用。
2、蛹虫草子实体150g：检验合格后，拣选，备用。
3、甜菊糖苷、薄荷素油、山梨酸钾：检验合格后，移入清洁区，备用。
(二)提取过滤
1、按本实施例比例将黄芪、知母等混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1.5小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液。
2、按本实施例比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液。
(三)真空浓缩
取黄芪、知母提取液的滤过液(合并的两次滤液)，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.08(75℃-80℃热测)。
另取蛹虫草子实体提取液的滤过液，置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约为1.06(75℃-80℃热测)，滤过备用。
以上真空浓缩工艺参数均为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
(四)醇沉浓缩回收乙醇
取黄芪、知母提取浓缩液放入醇沉罐内，将85％食用乙醇缓缓加入到浸膏内，同时搅拌，使含醇量逐步提高，以便于去除杂质，减少杂质对有效成分的包裹而被一起沉出损失，直至含醇量为55％，静置36h。取上层清液，回收乙醇至浓缩液无醇味，得到相对密度约为1.06的醇沉浓缩液(65-70℃热测)滤过备用。
(五)混合加热
将上述步骤(四)中黄芪、知母的醇沉浓缩液和步骤(三)蛹虫草子实体提取浓缩液置真空浓缩罐中煮沸，滤过备用。
(六)配液
将黄芪、知母，蛹虫草子实体混合液置入配液罐中，加纯化水至所需体积量，搅拌5分钟，以350目筛滤过，按本实施例比例加入10％的甜菊苷溶液0.4g、薄荷油0.4ml，10％山梨酸钾溶液1.0，搅拌5分钟，使溶液充分混合均匀，以350目筛滤过，控制PH值为4.5～6.0(室温下)，共制备到2000ml，然后分装成100瓶，20ml/瓶。
实施例4：本发明药物组合物片剂的制备
(一)原料制备
1、黄芪520g、知母200g：检验合格后，拣选，洗净，切片，备用。
2、蛹虫草子实体50g：检验合格后，拣选，备用。
(二)提取
1、按发明比例将黄芪、知母等混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1.5小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约为1.06-1.10。
2、按本实施例比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约为1.06-1.10。
3、合并两种浓缩液至置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约1.26-1.35的稠膏，稠膏按比例加入适量淀粉，置真空干燥箱内干燥，粉碎成细粉，制成药粉。
以上真空浓缩参数均为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
(三)制成片剂
将所得药粉加入粘合剂，混匀，制粒，伴入适量硬脂酸镁，压成片剂。
实施例5：本发明药物组合物胶囊剂的制备
(一)原料制备
1、黄芪250g、知母380g：检验合格后，拣选，洗净，切片，备用。
2、蛹虫草子实体80g：检验合格后，拣选，备用。
(二)提取
1、按发明比例将黄芪、知母等混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1.5小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约为1.06-1.10。
2、按本实施例比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约为1.04-1.08。
3、合并两种浓缩液至置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约1.26-1.35的稠膏，稠膏按比例加入适量淀粉，置真空干燥箱内干燥，粉碎成细粉，制成药粉。
以上真空浓缩参数均为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
(三)制成胶囊
将所得药粉加入适量的羧甲基纤维素钠，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
实施例6：本发明药物组合物颗粒剂的制备
(一)原料制备
1、黄芪480g、知母420g：检验合格后，拣选，洗净，切片，备用。
2、蛹虫草子实体200g：检验合格后，拣选，备用。
(二)提取
1、按发明比例将黄苠、知母等混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1.5小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约为1.06-1.10。
2、按本实施例比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次。
第一次加水量为原料量8倍，提取2小时；第二次加水量为原料量6倍，提取1小时。煎液以350目筛滤过，合并两次滤液，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约为1.04-1.08。
3、合并两种浓缩液至置真空浓缩罐中，浓缩至相对密度约1.26-1.35的稠膏，稠膏按比例加入适量淀粉，置真空干燥箱内干燥，粉碎成细粉，制成药粉。
以上真空浓缩参数均为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
(三)制成颗粒剂
将所得药粉，加入糊精，混匀，制成颗粒剂。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验和临床疗效观察试验。
一、药效学试验
1材料和方法
1.1样品：实验药品：根据上述实施例1制备的药物组合物的口服液，20mL/瓶。由广州中一药业有限公司提供。
1.2实验动物：选用吉林大学基础医学院动物实验中心提供的清洁级ICR雌性小鼠，体重24.1-27.7g，生产许可证号：SCXK-(吉)2003-0001。小鼠基础饲料由长春市绿园区益生实验动物饲料厂提供，生产许可证号：SCXK-(吉)2003-0004。本清洁级动物室环境设施合格证号：吉动设字10-1005号，实验动物使用许可证号：SYXK(吉)2005-0009，为清洁级。
1.3剂量选择：推荐成人(体重以60kg计)每天摄入定型产品3次，每次20mL；即1mL/kg BWd，以日推荐成人摄入量的30、20、和10倍设置灌胃剂量，相当于给与委托方提供的20倍浓缩液1.5、1.0、0.5mL/kg BW d(分别相当于定型产品30、20、10mL/kg BW d)，各组小鼠灌胃量均为0.2mL/10g BW d，对照组给予同体积溶剂(本次试验为蒸馏水)，连续灌胃30d。
1.4仪器与试剂：One Touch Horizon随手测型血糖仪及血糖试纸(美国强生公司)，Sartorius-BL600电子天平。四氧嘧啶(美国Sigma公司)。
1.5实验方法：
1.5.1降低空腹血糖实验
1.5.1.1正常动物空腹降糖试验
选健康成年动物20只，按实验前禁食5h(自由饮水)的血糖水平分组，随机选1个对照组和1个受试样品组(给予高剂量受试物)，对照组给予同体积溶剂(本次试验为蒸馏水)，连续30d，取尾血测空腹血糖值(禁食同实验前)，比较两组动物空腹血糖值。
1.5.1.2四氧嘧啶高血糖模型动物空腹降糖试验
1.5.1.2.1建立高血糖模型
随机选健康成年动物10只，实验前禁食5h测血糖，作为基础血糖。然后取50只动物禁食24h后，给予四氧嘧啶(45mg/kg BW.iv)建立高血糖模型，7d后禁食5h，取尾血测血糖，血糖值在10-25mmol/L范围内为高血糖模型成功动物。
1.5.1.2.2降糖试验
筛选高血糖模型成功动物40只，按禁食5h的血糖水平分组，随机选1个模型对照组和3个剂量组。各剂量组给予不同浓度受试样品，模型对照组给予同体积溶剂(本次试验为蒸馏水)，连续30d，取尾血测空腹血糖值。比较各组动物血糖值及血糖下降百分率。
1.5.2四氧嘧啶高血糖模型动物糖耐量实验
高血糖模型动物禁食5h，剂量组给予不同浓度受试样品，模型对照组给予同体积溶剂(本次试验为蒸馏水)，15min后经口给予2.0g/kgBW葡萄糖溶液，取尾血测定给葡萄糖后0、0.5、2h的血糖值，观察模型对照组与受试样品组在给葡萄糖溶液后各时间点血糖曲线下面积的变化。
1.6实验数据：采用spss10.0软件对所测的数据用方差分析进行统计。
2结果
2.1防治糖尿病的口服液对正常小鼠增重及空腹血糖值的影响。
由表1可见，经口给予正常小鼠1.5mL/kg BW d防治糖尿病的口服液30d，受试样品组(高剂量)小鼠增重与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)；禁食5h，取尾血测空腹血糖值，各剂量组动物空腹血糖值与对照组比较差异也无显著性(P＞0.05)，说明防治糖尿病的口服液对正常小鼠体重及空腹血糖值无影响。
表1.防治糖尿病的口服液对正常小鼠增重及空腹血糖值的影响
| 剂量组(mL/kg BW d) | 动物数(只) | 体重(g) | p1 | 空腹血糖值(mmoL/L) | p2 | |||
| 试验前体重 | 试验后体重 | 试验后增重 | 试验前 | 试验后 | ||||
| 正常对照1.5 | 1010 | 25.9±1.0425.6±0.95 | 37.8±0.8337.4±0.94 | 11.9±1.0611.8±1.18 | ---0.968 | 5.42±1.075.54±0.92 | 5.64±0.825.32±1.10 | ---0.471 |
p1：正常小鼠受试样品组与对照组实验后增重比较
p2：正常小鼠受试样品组与对照组实验后空腹血糖值比较
2.2防治糖尿病的口服液对四氧嘧啶高血糖模型小鼠增重、空腹血糖值及空腹血糖下降率的影响。
表2.防治糖尿病的口服液对四氧嘧啶高血糖模型小鼠增重及空腹血糖值的影响
| 剂量组(mL/kgBW d) | 动物数(只) | 体重(g ) | p1 | 空腹血糖值(mmoL/L) | P2 | |||
| 试验前体重 | 试验后体重 | 试验后增重 | 试验前 | 试验后 | ||||
| 模型对照0.51.01.5 | 10101010 | 25.7±1.0525.6±0.9625.5±1.0626.1±1.17 | 37.0±1.8637.1±1.0837.2±0.9637.2±0.74 | 11.4±2.3311.5±1.3911.7±1.5511.1±1.44 | ---0.8260.6890.689 | 19.71±3.4219.30±3.9819.16±3.6720.06±3.71 | 20.22±2.7520.64±4.4319.21±2.7520.42±3.83 | ---0.7910.3690.889 |
p1：试验后四氧嘧啶高血糖模型小鼠受试样品组与对照组增重比较
p2：试验后四氧嘧啶高血糖模型小鼠受试样品组与对照组空腹血糖值比较
由表2可见，经口给予四氧嘧啶高血糖模型小鼠不同剂量的防治糖尿病的口服液30d，各剂量组与对照组增重比较无显著性差异(P＞0.05)；禁食5h，取尾血测空腹血糖值四氧嘧啶高血糖模型小鼠各剂量组空腹血糖值与对照组比较均未见显著性差异(P＞0.05)。
表3.防治糖尿病的口服液对四氧嘧啶高血糖模型小鼠空腹血糖下降率的影响
| 剂量组(mL/kg BW d) | 动物数(只) | 空腹血糖下降率(％) | p1 |
| 模型对照0.51.01.5 | 10101010 | -3.78±11.95-6.85±3.19-2.30±15.28-1.82±3.17 | ---0.4940.7430.663 |
p1：试验后四氧嘧啶高血糖模型小鼠受试样品组与对照组空腹血糖下降率比较
注：血糖下降百分率(％)＝(实验前空腹血糖值-实验后空腹血糖值)/实验前空腹血糖值×100％
由表3可见，经口给予四氧嘧啶高血糖模型小鼠不同剂量的防治糖尿病的口服液30d，禁食5h，取尾血测空腹血糖值，各剂量组空腹血糖下降率与对照组比较未见显著性差异(P＞0.05)，说明防治糖尿病的口服液降空腹血糖试验结果阴性。
2.3防治糖尿病的口服液对四氧嘧啶高血糖模型小鼠糖耐量的影响。
表4.防治糖尿病的口服液对四氧嘧啶高血糖模型小鼠糖耐量的影响
| 剂量组(mL/kgBW d) | 动物数(只) | 给葡萄糖溶液后血糖(mmoL/L) | 血糖曲线下面积(mmoL/L) | P4 | |||||
| 0h | p1 | 0.5h | p2 | 2h | p3 | ||||
| 模型对照0.51.01.5 | 10101010 | 20.22±2.7520.64±4.4319.21±2.7520.42±3.83 | ---0.7910.3690.889 | 24.38±2.0224.73±3.1920.80±3.3721.59±3.71 | 0.8040.0640.054 | 24.08±3.1122.14±3.0419.30±2.6118.43±2.46 | ---0.1330.002**0.000** | 47.50±4.6246.50±6.3741.35±5.90*40.52±6.36* | ---0.7050.0250.011 |
P1：各剂量组给葡萄糖溶液后0h血糖值与对照组比较
P2：各剂量组给葡萄糖溶液后0.5h血糖值与对照组比较
P3：各剂量组给葡萄糖溶液后2h血糖值与对照组比较
P4：各剂量组给葡萄糖溶液后血糖曲线下面积与对照组比较
*：与四氧嘧啶高血糖模型对照组比较P＜0.05
注：血糖曲线下面积＝0.25×(0h血糖值+4×0.5h血糖值+3×2h血糖值)
由表4可见，经口给予四氧嘧啶高血糖模型小鼠不同剂量的防治糖尿病的口服液30d，禁食5h，各剂量组给予不同浓度受试样品，模型对照组给予同体积溶剂(本次试验为蒸馏水)，15min后经口给予2.0g/kgBW葡萄糖溶液，各剂量组小鼠给葡萄糖0、0.5h的血糖值分别与对照组比较未见显著性差异(P＞0.05)；给葡萄糖后2h的血糖值高、中剂量组与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，低剂量组与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)；各剂量组小鼠给葡萄糖后血糖曲线下面积均低于对照组，且高、中剂量组与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，试验结果表明该口服液糖耐量试验结果阳性。
二、临床疗效观察试验
受试样品：根据上述实施例1方法制备的药物组合物口服液(以下称本发明口服液)，20mL/瓶。由广州中一药业有限公司提供。
1.受试者选择：
1.1.纳入标准：选择经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服用维持量的成年2型糖尿病病人，空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)和餐后2h血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)；也可选择7.8mmol/L≥空腹血糖≥6.7mmol/L(120mg/dl)和11.1mmol/L(200mg/dl)≥餐后2h血糖≥7.8mmol/L的高血糖人群。
1.2.排除者标准：
1.2.1.1型糖尿病患者。
1.2.2.年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女。对受试样品过敏者。
1.2.3.有心、肝、肾等主要脏器并发症，或合并有其它严重疾病，精神病患者。
1.2.4.不能配合饮食控制而影响观察结果者，
1.2.5.不符合纳入标准，未按规定服用受试样品或资料不全影响观察结果者。
1.3.分组与试食方法：120例受试者，随机分为二组，原服用降糖药物品种及剂量不变，试食组加服本发明口服液，每日3次，每次20毫升。对照组为空白对照，要求试食者长期坚持饮食控制，按不同劳动强度和体型进食。各组采用自身对照设计，两组间为组间对照设计。
1.4.仪器与试剂：F-820型血球计数仪，MIDIRON尿十项分析仪(德国产)，RAI000全自动生化分析仪(美国产)，生化试剂盒全部由中生公司提供。
2.观察指标：
各项指标于试食实验开始及结束时各测试一次，试食第15天加测空腹血糖一次。
2.1.安全性指标：
2.1.1一般状况：体征、包括精神、睡眠、饮食、大小便、心率、血压等。
2.1.2血、尿、便常规检查：
红细胞计数，血红蛋白，白细胞计数，尿常规(包括尿酮体)、便常规检查。
2.1.3生化指标测定：
血清白蛋白ALB，总蛋白TP，心肝肾功能(谷草转氨酶AST，谷丙转氨酶ALT，尿素UREA，肌酐Cre)。
2.1.4腹部B超，心电图，X线胸部透视。
2.1.5不良反应观察
2.1.6病例脱失率：
2.2.功效性指标：
2.2.1.症状观察：
详细询问病史，了解患者精神、睡眠、饮食、大小便等情况，用药情况，活动量，观察主要临床症状：多食易饥、口渴多饮、多尿、倦怠乏力等。按症状轻重(重症3分、中度2分、轻症1分)在试食前后统计积分值，并就其主要症状改善(每一症状改善2分显效，改善1分为有效)，观测症状改善率。
2.2.2.空腹血糖及餐后2小时血糖检测。
2.2.3.尿糖尿酮体检测。
2.2.4.血脂(总胆固醇TC、甘油二脂TG、高密度脂蛋白HDL-C)检测。
3.数据处理和结果判定：
3.1数据处理：用统计软件STATE6.0计算分析数据。凡自身对照资料采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态方差齐性后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态方差齐性要求，改用t’检验或秩和检验；但变异系数太大如(CV＞50％)的资料应用秩和检验。功效指标用x2检验。
3.2.功效判定标准：
3.2.1.有效：试食前后空腹或餐后2小时血糖下降≥10％，试食组自身对照差异有显著性；试食后血糖值、血糖下降百分率组间差异有显著性。
3.2.2无效：血糖下降未达到上述标准。
4.结果：
4.1.一般资料：
共观察120例，有效病例100例，试食组男性21例，女性29例，年龄最小47岁，年龄最大65岁，平均59.06岁，平均病程6.60年；对照组男性14例，女性36例，年龄最小39岁，最大65岁，平均57.08岁，平均病程5.48年。一般状况、体征均属正常。
4.2.两组观察前一般情况比较：
表1.观察前一般情况比较(X±SD)
| 分组 | 例数(例) | 年龄(岁) | 性别 | 病程(年) | 血糖(mmol/L) | ||
| 男 | 女 | 空腹 | 餐后2小时 | ||||
| 试食组 | 50 | 59.06±6.21 | 21 | 29 | 6.60±5.51 | 10.06±3.11 | 13.47±3.58 |
| 对照组 | 50 | 57.08±6.87 | 14 | 36 | 5.48±4.36 | 9.52±3.33 | 12.46±3.42 |
表2.试食前后心率(次/分)、血压(mmHg)变化
| 例数 | 试食组 | 对照组 | |||
| 试食前 | 试食后 | 试食前 | 试食后 | ||
| 心率收缩压舒张压 | 505050 | 79.56±8.89124.88±15.9871.06±6.43 | 78.36±9.40123.96±15.2370.96±5.34 | 80.00±10.95123.62±16.6170.80±6.65 | 79.70±9.92124.10±15.3770.78±5.56 |
表3.试食者服用降糖药物情况
| 分组 | 例数 | 磺脲类 | 双胍类 | 磺脲+双胍类 | 未服用 |
| 试食组对照组 | 5050 | 1614 | 1820 | 1110 | 56 |
由表1、表2、表3可见，两组试食前各项指标无明显差异，P＞0.05，具有可比性。
4.3.降糖功效：
4.3.1.空腹及餐后血糖比较：
表4.两组试食前后空腹血糖比较(mmol/L，X±SD)
| 分组 | 空腹血糖 | 差值 | 下降百分率 | |
| 试食前 | 试食后 | |||
| 试食组 | 10.06±3.11 | 8.72±2.34 | -1.33±2.28** | 13.22 |
| 对照组 | 9.52±3.33 | 8.98±2.68 | -0.55±3.07 | 5.78 |
自身对照料**P＜0.01
一个月后，试食组空腹血糖平均下降1.33mmol/L，自身比较有显著差异，对照组空腹血糖下降0.55mmol/L，两组组间比较无明显差异。
表5.两组试食前后餐后2小时血糖比较(mmol/L，X±SD)
| 分组 | 餐后2小时血糖 | 差值 | 下降百分率 | |
| 试食前 | 试食后 | |||
| 试食组 | 13.47±3.58 | 11.62±2.78 | -1.85±3.05** | 13.73 |
| 对照组 | 12.46±3.42 | 11.75±3.42 | -0.51±2.80# | 4.09 |
自身对照**P＜0.01组间对照#P＜0.05
一个月后，试食组餐后2小时血糖平均下降1.85mmol/L；对照组餐后2小时血糖下降不明显。两组自身比较与组间比较有明显差异。
4.3.2.尿糖、尿酮体比较：
表6.试食前后尿糖尿酮体变化比较(X±SD)
| 项目 | 例数 | 试食前 | 试食后 | 前后差值 |
| 尿糖(积分值)尿酮体 | 50(50)50(50) | 0.44±0.870.27±0.68-(-) | 0.23±0.670.17±0.49-(-) | -0.21±0.660.10±0.49 |
试食前后试食组尿糖值下降不明显，两组比较无统计学差异。
4.4.降血糖功效比较：
表7.血糖值功效统计
| 分组 | 有效 | 无效 | 总有效率(％) | |
| 试食组 | 例数功效率(％) | 3570.00 | 1530.00 | 3570.00# |
| 对照组 | 例数功效率(％) | 2448.00 | 2652.00 | 2448.00 |
经X2检验，两组总有效率有显著差异，#P＜0.05。
4.5症状改善状况：
表8.主要症状改善情况
| 症状 | 试食组 | 对照组 | 改善率(％) | |||||||
| 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 试食组 | 对照组 | |
| 多食易饥口渴多饮多尿倦怠乏力 | 26293132 | 2210 | 11161917 | 13111115 | 25313032 | 3112 | 77147 | 15231523 | 50.0062.0764.5253.13 | 40.0025.8150.0028.13 |
在各主要症状改善方面，试食组均优于对照组。
4.6.临床症状积分统计：
表9.临床症状积分统计(X±SD)
| 分组 | 例数 | 试食前 | 试食后 |
| 试食组对照组 | 5050 | 7.08±4.078.58±5.18 | 4.92±3.89***6.52±4.60*** |
自身对照***p＜0.001试食组和对照组均有改善临床症状的作用。对精神、饮食、睡眠、大小便无明显影响。
4.7.血脂变化情况：
表10.试食前后血脂变化比较(X±SD)
| 项目 | 试食组(n＝50) | 对照组(n＝50) | ||
| 试食前 | 试食后 | 试食前 | 试食后 | |
| TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L) | 5.29±1.052.09±1.521.09±0.36 | 5.18±1.161.96±1.181.01±0.35 | 5.44±1.172.43±1.741.14±0.49 | 5.25±1.082.27±1.321.10±0.46 |
两组试食前后，血脂变化不明显。
4.8.血、尿、便常规及血生化安全性指标观察：
表11.试食前后血液安全指标变化比较(X±SD)
| 项目 | 试食组(n＝50) | 对照组(n＝50) | ||
| 试食前 | 试食后 | 试食前 | 试食后 | |
| TP(g/L)ALB(g/L)ALT(u/L)AST(u/L)UREA(mmol/L)Cre(umol/L)HGB(g/L)RBC(×1012/L)WBC(×109/L)尿常规(除尿糖)便常规 | 71.84±5.7344.06±3.5916.76±8.4920.12±5.536.29±1.4191.72±15.04146.12±15.454.63±0.416.92±1.52正常正常 | 71.96±5.0044.44±3.8617.30±7.5721.58±6.566.27±1.6491.59±14.21143.80±17.144.66±0.446.99±1.82正常正常 | 72.37±5.1944.92±3.6219.60±10.9022.46±8.996.07±1.4789.94±12.41141.18±15.614.60±0.427.14±1.45正常正常 | 72.41±4.1645.49±3.3218.64±10.8220.76±8.096.13±1.5290.88±11.22141.38±14.434.68±0.347.44±1.88正常正常 |
两组试食前后，血、尿(尿糖除外)、便常规及血生化检测各项指标基本在正常范围。
4.9.胸透、心电图、B超检查：受试者基本在正常范围。
4.10.病例脱失率：试食组与对照组入选病例各为60例，其中试食组试食结束时有5例未按规定服用受试物、5例未在规定时间按时复查，对照组有7例未在规定时间按时复查，3例中途退出。试食组与对照组各有10例符合受试者排除标准，病例脱失率为16.67％。
5.小结：
5.1.本发明口服液有辅助降血糖的功能，试食组空腹血糖值下降1.33±2.28mmol/L，平均下降13.22％，空腹血糖自身比较有显著差异，餐后血糖下降1.85±3.05mmol/L，平均下降13.73％，餐后血糖自身和组间比较差异显著，其中有效35例，总有效率70.00％；对照组空腹及餐后血糖下降均不明显，其中有效24例，总有效率48.00％，两组对比总有效率有显著差异。说明本发明口服液有辅助降血糖功能。
5.2.本发明口服液对高血糖试食者多食易饥、口渴多饮、多尿、倦怠乏力等主要症状，有改善作用。
5.3.试食本发明口服液后，血红蛋白、红细胞、白细胞、血清总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌苷、尿素及尿常规(尿糖除外)、便常规等各项检查指标基本在正常范围，血脂(总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇)变化不明显。说明本品对试食者身体健康无不良影响。
5.4.本发明口服液试食前后，对心率、血压无明显影响。
5.5本发明口服液在试食过程中未观察到过敏及其它不良反应。
Claims (10)
1.一种防治糖尿病的药物组合物，其特征是，它的活性成分由下列重量份的原料药制成：黄芪250-750份；知母200-600份；蛹虫草子实体50-200份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是，它的活性成分由下列重量份的原料药制成：黄芪480-520份；知母380-420份；蛹虫草子实体：80-120份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征是，它的活性成分由下列重量份的原料药制成：黄芪500份；知母400份；蛹虫草子实体100份。
4.一种制备如权利要求1或2或3所述药物组合物的方法，其特征是，主要包括以下步骤：
(1)提取过滤：按比例将黄芪、知母混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，煎液滤过，合并两次滤液；按比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，煎液滤过，合并两次滤液；
(2)真空浓缩：取步骤(1)得到的黄芪、知母提取液的合并滤液，置真空浓缩罐中浓缩，浓缩液备用；另取蛹虫草子实体提取液的滤过液，置真空浓缩罐中浓缩，浓缩液滤过备用；
(3)醇沉浓缩回收乙醇：取步骤(2)中黄芪、知母提取浓缩液放入醇沉罐内，将乙醇缓缓加入到浸膏内，同时搅拌，使含醇量逐步提高，直至含醇量为55-65％，静置12-36h；取上层清液，回收乙醇至浓缩液无醇味，将醇沉浓缩液滤过备用；
(4)混合加热：将步骤(3)中所述黄芪和知母的醇沉浓缩液以及将步骤(2)中蛹虫草子实体提取浓缩液混合煮沸，滤过备用；
(5)配液：将步骤(4)中滤过备用的黄芪、知母，蛹虫草子实体混合液置入配液罐中，加水至所需体积量，搅拌，滤过，加入适量的甜菊苷溶液、薄荷油，山梨酸钾溶液，搅拌，使溶液充分混合均匀，滤过，室温下控制PH值为4.5～6.0，得所述药物组合物的口服液。
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征是，步骤(2)中真空浓缩参数为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
6.一种制备如权利要求1或2或3所述药物组合物的方法，其特征是，主要包括以下步骤：
(1)按比例将黄芪、知母混合，置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，滤过，合并滤液，置真空浓缩罐中浓缩；
(2)按比例将蛹虫草子实体置多功能提取罐中，加饮用水提取两次，滤过，合并两次滤液；置真空浓缩罐中浓缩；
(3)将步骤(1)和(2)中得到的两种浓缩液合并，置真空浓缩罐中浓缩至相对密度约1.26-1.35的稠膏，稠膏按比例加入适量辅料，置真空干燥箱内干燥，粉碎成细粉，制成药粉。
7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征是，所述真空浓缩的参数为：真空度-0.07Mpa，温度≤80℃。
8.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：将步骤(3)所得约粉加入粘合剂，混匀，制粒，伴入适量硬脂酸镁，压成片剂。
9.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：将步骤(3)所得药粉加入适量的羧甲基纤维素钠，混匀，制粒，充填，制成胶囊剂。
10.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：将步骤(3)所得药粉，加入糊精，混匀，制成颗粒剂。
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| CN101999575A (zh) * | 2010-09-16 | 2011-04-06 | 武斌 | 一种增强机体免疫力并能控制糖尿病的产品 |
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| CN104815139A (zh) * | 2015-05-06 | 2015-08-05 | 广州白云山中一药业有限公司 | 药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN108634300A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-10-12 | 辽宁中医药大学 | 一种具有辅助降血糖功能的保健品及其制备方法 |
| CN108634300B (zh) * | 2018-03-30 | 2021-06-29 | 辽宁中医药大学 | 一种具有辅助降血糖功能的保健品及其制备方法 |
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