CN101129773A - 乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明针对现有的乌鸡白凤丸在配方和制剂等方面所存在的不足进行改进，将原有配方各组分的配比进行了优化并制备成了新的剂型(颗粒剂、胶囊剂和片剂)，对于气血两虚，身体瘦弱，腰膝酸软，月经不调或崩漏带下等妇科疾病有显著的疗效，尤其对于功能失调性子宫出血以及老年性阴道炎具有确切的疗效。此外，本发明所提供的新的药物剂型，改进了现有制剂所存在的缺点，具有起效快，患者服用量小，服用方便，口感佳，生物利用度高，不易吸潮霉变等优点。

Description

乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种具有补气养血，调经止带的功效，可有效治疗气血两虚，身体瘦弱，腰膝酸软，月经不调，崩漏带下等妇科疾病的乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂，本发明还涉及该乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂的制备方法，属于中药领域。

背景技术

乌鸡白凤丸是传统的妇科良药，是临床十分常用的中成药制剂。此药制剂配方来源于明·龚廷贤《寿世保元》所载的乌鸡丸，后被历版《中华人民共和国药典》所收载。此药方中以乌鸡补肝肾、益气血、退虚热，主虚劳羸弱、阴虚发热为主药。以人参，黄芪，山药，甘温补气健脾，以助化生之源；冲任二脉同起于胞宫，肝疏失常，肝气郁结，则会影响冲任二脉主胞宫行经、养胎等生理活动，当归，白芍，川芎，熟地黄补血和血，活血调经；鹿角胶甘咸，善助阴中补阳；以上八味共为辅药，以加强主药益气血，填精髓，壮筋骨，固冲任调经之功效。肝肾同源，肝血不足，气郁化火，消灼阴液，故以天门冬、生地黄、制鳖甲、银柴胡、丹参之滋阴退热，凉血除烦，鹿角霜、桑螵蛸、煅牡蛎、芡实收敛固涩止带；此方在大队补益气血，填精益髓诸药中，又配以香附，既能疏肝，理血中之气，又能防止过补，免致气滞阴凝之弊共为佐药；甘草缓中，调和诸药为使药；诸药相伍，滋而不腻，温而不燥，是补气养血，固摄冲任之良药。

传统的乌鸡白凤丸是蜜丸或水蜜丸制剂，其由以下重量配比的中药制成：乌鸡(去毛爪肠)640g、鹿角胶128g、鳖甲(制)64g、牡蛎(煅)48g、桑螵蛸48g、人参128g、黄芪32g、当归144g、白芍128g、香附(醋制)128g、天冬64g、甘草32g、地黄256g、熟地黄256g、川芎64g、银柴胡26g、丹参128g、山药128g、芡实(炒)64g、鹿角霜48g，其制备方法大致按以下步骤进行：

(1)地黄、熟地黄、银柴胡、丹参、山药、芡实(炒)、鹿角霜、川芎共八味药材混合，粉碎成粗粉，得药材粉A；

(2)乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬、甘草、人参、当归、香附、鹿角胶共十二味药材混合，置罐中，加黄酒，加盖封闭，隔水炖至黄酒被药材吸尽，取出药材，得药材B；

(3)药材粉A与吸尽黄酒后的药材B混匀，干燥，再粉碎成细粉，过筛，混匀，得药粉C；

(4)药粉C与少量蜂蜜或水，制成蜜丸或水蜜丸，即得乌鸡白凤蜜丸或水蜜丸。

后人在乌鸡白凤蜜丸或水蜜丸原料配比不变的基础上改制出了乌鸡白凤浓缩水丸制剂，目前市场有产品流通，其制备方法基本按以下步骤进行：

(1)鹿角胶一部分制成鹿角胶珠，另一部分烊化处理，备用；

(2)黄芪、当归、川芎、白芍、乌鸡共五味药材混合，置罐中，加黄酒，加盖封闭，隔水蒸至乌鸡烂，取出药材，得药材A，备用；鸡汤浓缩至适量，得浓缩液B，备用；

(3)桑螵蛸加入到浓缩液B中，再与药材A三者混匀，烘干，得药材C；

(4)药材C与香附、芡实(炒)、山药、银柴胡、鳖甲、鹿角霜、人参、牡蛎、甘草、丹参、及鹿角胶珠共制成细粉D，备用；

(5)地黄、熟地黄、天冬加水煎煮，得药液，药液过滤，滤液放置，取上清液，上清液浓缩至清膏，加入烊化处理好的鹿角胶，得浓缩液E；

(6)细粉D与浓缩液E混合，泛丸，制成浓缩丸，即得乌鸡白凤丸(浓缩水丸)。

迄今为止已上市的配方相同的乌鸡白凤药物制剂主要就是上述的蜜丸、水蜜丸及浓缩水丸。这些制剂有确切的疗效，但都存在起效缓慢，患者服用量大，服用不方便，口感不佳，生物利用度低，药材资源使用率低，制剂易吸潮霉变等缺点，使得部分患者不乐意接受。

发明内容

本发明目的之一是克服现有技术的不足，对现有的乌鸡白凤药物的各原料药之间的重量配比进行重新优化和改进，在此基础上，提供了一种新的中药组合物，该中药组合物更适合于制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂等口服制剂，并克服现有的制剂所存在的起效缓慢，患者服用量大，服用不方便，口感不佳，生物利用度低，药材资源使用率低，制剂易吸潮霉变等缺点，对于气血两虚，身体瘦弱，腰膝酸软，月经不调，崩漏带下等妇科疾病(尤其对于功能失调性子宫出血以及老年性阴道炎等妇科疾病)具有显著的疗效。

本发明目的之一是通过以下技术方案来实现的：

一种治疗气血两虚，身体瘦弱，腰膝酸软，月经不调，崩漏带下等妇科疾病的乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂，由以下重量份的原料药制成：

乌鸡(去毛爪肠)297g～1188g、鹿角胶59.5g～238g、鳖甲(制)29.5g～118g、牡蛎(煅)22.5g～90g、桑螵蛸22.5g～90g、人参59.5g～238g、黄芪15g～60g、当归67g～268g、白芍59.5g～238g、香附(醋制)59.5g～238g、天冬29.5g～118g、甘草15g～60g、地黄119g～476g、熟地黄119g～476g、川芎29.5g～118g、银柴胡12g～48g、丹参59.5g～238g、山药59.5g～238g、芡实(炒)29.5g～118g、鹿角霜22.5g～90g；

优选的，各原料药的重量份是：乌鸡(去毛爪肠)594g、鹿角胶119g、鳖甲(制)59g、牡蛎(煅)45g、桑螵蛸45g、人参119g、黄芪30g、当归134g、白芍119g、香附(醋制)119g、天冬59g、甘草30g、地黄238g、熟地黄238g、川芎59g、银柴胡24g、丹参119g、山药119g、芡实(炒)59g和鹿角霜45g；

本发明所用的各味原料药物，规格均符合国家医药标准，都可以在医药商店购买得到。

本发明目的之二是提供一种制备上述乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂的方法。

本发明目的之二是通过以下技术方案来实现的：

一种制备乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂的方法，包括下列步骤：

(1)按下列重量配比称取原料：乌鸡(去毛爪肠)297g～1188g、鹿角胶59.5g～238g、鳖甲(制)29.5g～118g、牡蛎(煅)22.5g～90g、桑螵蛸22.5g～90g、人参59.5g～238g、黄芪15g～60g、当归67g～268g、白芍59.5g～238g、香附(醋制)59.5g～238g、天冬29.5g～118g、甘草15g～60g、地黄119g～476g、熟地黄119g～476g、川芎29.5g～118g、银柴胡12g～48g、丹参59.5g～238g、山药59.5g～238g、芡实(炒)29.5g～118g、鹿角霜22.5g～90g；

(2)鹿角胶烊化，备用；

(3)人参、当归、香附和川芎用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏所得芳香水，备用；水蒸汽蒸馏后余下的药液滤过，得滤液A；剩余的滤渣加水煎煮，药液滤过，得滤液B；合并滤液A和滤液B，得提取液I，备用；

(4)乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬和甘草置罐中，加黄酒，加盖封闭，隔水炖至黄酒被药材吸尽，将吸尽黄酒后的药材与地黄、熟地黄、银柴胡、丹参、山药、芡实和鹿角霜共7味药材混合，将混合后的15味药材加水煎煮，煎煮液滤过，得提取液II，备用；

(5)合并提取液I和提取液II，离心，取上清液，浓缩，得浓缩药液，备用；

(6)将步骤(2)烊化后的鹿角胶和步骤(3)所得的芳香水加入到步骤(5)所制备的浓缩药液中，混匀，得混合液；混合液干燥，得浸膏粉；

(7)浸膏粉与常规药物制剂辅料混匀，制成药物制剂半成品，将半成品制成颗粒剂；或将颗粒剂装胶囊得胶囊剂；或将颗粒剂进一步整粒并压成片剂。

为了达到更好的制剂效果，上述制备方法中，步骤(3)中人参、当归、香附和川芎用水蒸汽蒸馏时，所收集到芳香水的总量为300-1200ml，优选为600ml；剩余的滤渣优选加8倍重量水，煎煮1.5小时；

步骤(4)中加入黄酒的重量优选为375g～1500g，更优选为750g；混合后的15味药材优选加水煎煮2次，其中，第1次加10倍重量水，煎煮2小时；第2次加8倍重量水，煎煮1.5小时；

步骤(5)中所述的离心优选为采用转速为8000-12000转/分钟的速度超速离心，更优选为用10000转/分钟的速度超速离心；离心后，取上清液，优选将上清液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60℃)的浓缩药液；

步骤(6)中所述的干燥可采用如烘焙干燥，喷雾干燥或低温真空干燥等干燥方法；优选为喷雾干燥，更优选为在进风温度为175185℃，出风温度为75-85℃，喷头电机电频率为40Hz±5Hz的条件下喷雾干燥；

步骤(7)中所述药物制剂辅料为乳糖，糊精或β-环糊精，优选为乳糖；将半成品制成颗粒剂时，优选用干压法制成颗粒。

本发明方法所制备得到的制剂与原蜜丸、水蜜丸及浓缩水丸相比，起效快速，服用、携带方便，对部分原料药材提取芳香水以及大部分药材煎煮提取，使得药材使用率高，提高了药物起效时间和药物生物利用度、在保证疗效不比丸剂差的前提下极大的减少了患者服用药物量(由每次吃9g降到每次吃2g)，同时改善了药物的口感，提高患者用药依从性。

经毒性试验证明，本发明药物制剂对人体无毒副作用，对人体的血液、脏器等没有不良影响。

经动物试验和临床试验证明，本发明药物制剂对治疗月经不调属气血两虚证或气虚证或血虚证具有一定的疗效，治疗崩漏(功能失调性子宫出血)、带下(老年性阴道炎)有较好的临床疗效，对于面色晄白、唇舌色淡、头晕、心悸、神疲气短、纳呆等气血两虚症状，以及腰膝酸软、外阴疼痛瘙痒、带下黄水状或血性、脓性带下、耳鸣、五心烦热等肝肾阴虚症状均有较好的疗效。治疗过程中未发现其对心、肝、肾功能及血液系统有损害，本发明药物制剂临床应用安全。

用法与用量：本发明的用药量取决于具体剂型、病人的年龄、健康状况等因素。作为指导：对于颗粒剂，其有效剂量为4g，以药物制剂中所含生药量计算约为9.5g生药；用法：口服，一次2g，每日2次，连续60天。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。

实施例1颗粒剂的制备

1、按以下配方称取各药材(制成1000g颗粒成品)：

乌鸡(去毛爪肠)594g，鹿角胶119g，鳖甲(制)59g，牡蛎(煅)45g，桑螵蛸45g，人参119g，黄芪30g，当归134g，白芍119g，香附(醋制)119g，天冬59g，甘草30g，地黄238g，熟地黄238g，川芎59g，银柴胡24g，丹参119g，山药119g，芡实(炒)59g，鹿角霜45g；

2、整理药材

3、鹿角胶的烊化(鹿角胶溶液的制备)

将鹿角胶投入约1倍重量的沸水中，缓缓加热、搅拌至完全溶化，再加入2～5倍重量的沸水稀释后，先过200目筛，再过300目筛后得鹿角胶溶液，备用；

4、芳香水和提取液I的制备

人参、当归、香附、川芎4味药材投入提取罐中，加入1倍重量水，采用水蒸汽蒸馏并收集芳香水至600ml，芳香水备用；药液滤过，得滤液A；滤渣加8倍重量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，得滤液B；将滤液A和滤液B合并得提取液I，备用；

5、提取液II的制备

乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬、甘草8味药材投入提取锅，加黄酒750g，加盖封闭，加热至酒尽，取出吸尽黄酒后的8味药材，投入提取罐中，再投入地黄、熟地黄、银柴胡、丹参、山药、炒芡实和鹿角霜共7味药材，加水煎煮2次，第1次加10倍重量水煎煮2小时，第2次加8倍重量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，得提取液II，备用；

6、离心、浓缩、混合

合并提取液I和提取液II，先后经卧螺式离心机和竖式离心机超速离心(转速为10000转/分钟)后过200目筛，取上清液；上清液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60℃)的浓缩药液；浓缩液加入步骤3所制备的鹿角胶溶液和步骤4所制备的芳香水，搅拌30分钟，得混合液；

7、干燥

混合液在喷雾干燥机中，以进风温度为180℃±5℃，出风温度为80℃±5℃，喷头电机频率为40Hz±5Hz条件下喷雾干燥，得浸膏粉；

8、混合

步骤7所得的浸膏粉，加入乳糖至混合物总量为1000g，混匀。混合物料用摇摆式颗粒机过20目筛，然后置于二维运动混合机中，混合18分钟，过20目筛，得混合物料；

9、制粒

混合物料用干压制粒机制粒，设置好设备各参数，使符合10～80目要求的颗粒收率不低于95％，制得颗粒剂；

10、分装

颗粒经质量检查合格后，用颗粒分装机分装，包装材料为铝塑复合膜，每袋装量为2g。制得成品。

11、成品包装

经质量检查后合格的成品进行包装至纸盒及纸箱。

实施例2片剂的制备

1、按以下配方称取各药材(制成1000片成品)

乌鸡(去毛爪肠)297g，鹿角胶59.5g，鳖甲(制)29.5g，牡蛎(煅)22.5g，桑螵蛸22.5g，人参59.5g，黄芪15g，当归67g，白芍59.5g，香附(醋制)59.5g，天冬29.5g，甘草15g，地黄119g，熟地黄119g，川芎29.5g，银柴胡12g，丹参59.5g，山药59.5g，芡实(炒)29.5g，鹿角霜22.5g；

2、整理药材；

3、鹿角胶的烊化(鹿角胶溶液的制备)；

将鹿角胶投入约1倍重量的沸水中，缓缓加热、搅拌至完全溶化，再加入2～5倍重量的沸水稀释后，先过200目筛，再过300目筛后得鹿角胶溶液，备用；

4、芳香水和提取液I的制备

人参、当归、香附、川芎4味药材投入提取罐中，加入约1倍重量水，采用水蒸汽蒸馏并收集芳香水至300ml，芳香水备用；药液滤过，得滤液A；滤渣加8倍重量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，得滤液B；将滤液A和滤液B合并得提取液I，备用；

5、提取液II的制备

乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬、甘草8味药材投入提取锅，加黄酒375g，加盖封闭，加热至酒尽，取出吸尽黄酒后的8味药材投入提取罐中，再投入地黄、熟地黄、银柴胡、丹参、山药、炒芡实和鹿角霜共7味药材，加水煎煮2次，第1次加10倍重量水煎煮2小时，第2次加8倍重量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，得提取液II；

6、离心、浓缩、混合

合并上述提取液I与提取液II，先后经卧螺式离心机和竖式离心机超速离心(转速为8000转/分钟)后过200目筛，取上清液。上清液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60℃)的浓缩液；浓缩液加入步骤3所制备的鹿角胶溶液和步骤4所制备的芳香水，搅拌30分钟，得混合液；

7、干燥

混合液在自动真空干燥机中，以加热温度为70℃±5℃，保温温度为65℃±5℃，冷却温度为25℃±5℃，真空度为-0.0999Mpa的条件下干燥，得浸膏粉；

8、混合

步骤7所得的浸膏粉，加入淀粉及糊精至混合物总量为290g，混匀。混合物料用摇摆式颗粒机过20目筛，然后置于二维运动混合机中，混合18分钟，过20目筛，得混合物料；

9、制粒

混合物料用干压制粒机制粒，使符合10～80目要求的颗粒收率不低于85％，制得颗粒；

10、整粒

将步骤9所制备的颗粒过20目筛，加入滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅至总量为300g，在二维混合机中混合12分钟，得片粒；

11、压片

整粒后的片粒用压片机(10mm冲)压片，片芯重量为0.39g/片，得到片芯；

12、包薄膜衣

薄膜包衣预混料加水溶解并搅匀，持续搅拌45分钟，得到薄膜衣液。将片芯置于高效包衣机中，一边加热一边喷入已配的薄膜衣液进行包衣。得到薄膜衣片；

13、内包装

将薄膜衣片用铝塑泡罩包装机包装，每块装12片，制得成品；

14、成品包装

经质量检查后合格的成品进行包装至纸盒及纸箱。

实施例3胶囊剂的制备

1、按以下配方称取各药材(制3000粒胶囊成品)

乌鸡(去毛爪肠)1188g，鹿角胶238g，鳖甲(制)118g，牡蛎(煅)90g，桑螵蛸90g，人参238g，黄芪60g，当归268g，白芍238g，香附(醋制)238g，天冬118g，甘草60，地黄476g，熟地黄476g，川芎118g，银柴胡48g，丹参238g，山药238g，芡实(炒)118g，鹿角霜90g；

2、整理药材

3、鹿角胶的烊化(鹿角胶溶液的制备)

将鹿角胶投入约1倍重量的沸水中，缓缓加热、搅拌至完全溶化，再加入2～5倍重量的沸水稀释后，先过200目筛，再过300目筛后得鹿角胶溶液，备用。

4、芳香水和提取液I的制备

人参、当归、香附、川芎4味药材投入提取罐中，加入约1倍重量水，采用水蒸汽蒸馏并收集芳香水至1200ml，芳香水备用；药液滤过，得滤液A；滤渣加8倍重量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，得滤液B；将滤液A和滤液B合并得提取液I，备用。

5、提取液II的制备

乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬、甘草8味药材投入提取锅，加黄酒1500g，加盖封闭，加热至酒尽，取出吸尽黄酒后的8味药材，投入提取罐中，再投入地黄、熟地黄、银柴胡、丹参、山药、炒芡实和鹿角霜共7味药材，加水煎煮2次，第1次加10倍重量水煎煮2小时，第2次加8倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，得提取液II；

6、离心、浓缩、混合

合并提取液I与提取液II，先后经卧螺式离心机和竖式离心机超速离心(转速为12000转/分钟)后过200目筛，取上清液。上清液浓缩至相对密度为1.05～1.10(60℃)的浓缩液，浓缩液加入步骤3所制备的鹿角胶溶液和步骤4所制备的芳香水，搅拌30分钟，得混合液；

7、干燥

混合液在热风循环烘箱中，以加热温度为85℃±5℃条件下干燥，得浸膏粉；

8、混合

步骤7所得的浸膏粉，加入麦芽糊精至混合物总量为1500g，混匀。混合物料用摇摆式颗粒机过20目筛，然后置于二维运动混合机中，混合18分钟，过20目筛，得混合物料；

9、制粒

将混合物料用干压制粒机制粒，设置好设备各参数，使符合10～80目要求的颗粒收率不低于95％，制得颗粒；

10、胶囊填充

颗粒用胶囊填充机填充，胶囊装量每粒0.5g，得胶囊；

11、内包装

胶囊用铝塑泡罩包装机包装，包装材料为药用PVC硬片及铝箔，每块装12粒，制得成品；

12、成品包装

经质量检查后合格的成品进行包装至纸盒及纸箱。

试验例1本发明乌鸡白凤颗粒剂、胶囊剂和片剂的制备工艺考察试验

一、对人参、当归、川芎和香附提取方法的考察

1、人参、当归、川芎和香附中含挥发性成分，但发明人通过试验发现，上述4种药材的挥发油含量较低，平均为0.35％，见表1。

表1人参、当归、川芎和香附的挥发油含量测定结果

药材

人参

当归

川芎

香附(制)

平均

含油量(％)

0.08

0.85

0.35

0.12

0.35

由于人参、当归、川芎和香附中的挥发油含量较低，在收集挥发油的中试实验和大生产中，很难收集到挥发油，只能收集到芳香水；以芳香水的平均含量为8.8ml计算，挥发油的收率只有约0.1％，所以本发明确定将人参、当归、川芎和香附通过水蒸气蒸馏收集其芳香水而不是收集挥发油。

2、芳香水的收集时间和收集总量的研究

通过水蒸气蒸馏法考察了人参、当归、川芎和香附的芳香水收集时间和收集总量；人参、当归、川芎和香附试验用量分别为595g、670g、295g和595g，试验结果见表2。

表2芳香水的收集时间和收集总量结果

芳香水量	500ml	500ml	500ml	500ml	500ml	500ml	500ml	500ml
									收集时间	40min	38min	45min	35min	46min	37min	40min	45min
含油总量	0.54ml	1.20ml	1.54ml	1.40ml	0.62ml	0.52ml	0.25ml	0.12ml
									占总量(％)	8.72	19.39	24.87	22.62	10.18	8.40	4.40	1.94

从表2中的试验数据可见，当芳香水总量收集至3000ml时，收集时间约为4小时，此时，芳香水中含挥发油已占总量的94.02％，其后再收集85分钟，芳香水中挥发油含量明显减少。综合考虑工艺流程、成本等因素，本发明将人参、当归、川芎和香附的芳香水的收集时间和收集总量分别确定为4小时和600ml。

3、芳香水加入方法的考察

如果将收集到的芳香水继续提取其挥发油，再将挥发油用β-环糊精包合、干燥，由于挥发油的总量较少，其包合、干燥过程损失很大，挥发油的保留率很低。

由于所收集到的芳香水的量较大，无法在制粒过程中将其加入，本发明选择将其在浓缩药液喷雾干燥时加入到浓缩药液中，与浓缩药液和烊化后的鹿角胶一起喷雾干燥，得到浸膏粉。

以下考察了芳香水加入到浓缩药液中进行喷雾干燥的保留率。

试验方法：

按下述重量称取各原料：乌鸡(去毛爪肠)11880g、鹿角胶2380g、鳖甲(制)1180g、牡蛎(煅)900g、桑螵蛸900g、人参2380g、黄芪600g、当归2680g、白芍2380g、香附(醋制)2380g、天冬1180g、甘草600g、地黄4760g、熟地黄4760g、川芎1180g、银柴胡480g、丹参2380g、山药2380g、芡实(炒)1180g和鹿角霜900g；

按照实施例1的制备工艺进行操作，得到了所述的浓缩药液，分别测定喷雾干燥前芳香水的含油量和喷雾干燥后浸膏粉的含油量，计算挥发油的保留率(进行3个批次的重复)，结果见表3。

表3挥发油的保留率结果

	第1批次	第2批次	第3批次	平均
					芳香水含油总量	10.2ml	6.8ml	9.4ml	8.8ml
浸膏粉含油总量	1.2ml	0.9ml	1.2ml	1.1ml
					挥发油的保留率	11.76％	13.24％	12.77％	12.59％

从以上结果可以看出，喷雾干燥对物料瞬间加热，对挥发油有一定的保留率(平均12.59％)。所以可采用将芳香水在浓缩药液喷雾干燥时加入到浓缩药液中，与浓缩药液一起喷雾干燥，得浸膏粉。

4、人参、当归、川芎和香附提取芳香水后，药渣煎煮条件的考察

人参、当归、川芎和香附4味药材提取芳香水后，药渣需要进行第2次煎煮，煎煮条件的考察如下：

按下述重量称取各原料：人参595g、香附(醋制)595g、川芎295g、丹参595g；用水蒸气蒸馏法收集以上4味药材的芳香水约3000ml，滤取药液，药渣按表4的煎煮条件进行煎煮，比较其收率。

表4药渣煎煮条件的考察结果

煎煮条件

加8倍重量水；煎煮1小时

加8倍重量水；煎煮1.5小时

加10倍重量水；煎煮1.5小时；

加10倍重量水；煎煮2小时；

收率(％)

12.65

14.18

14.33

14.66

从表4可以看出，药渣加8倍重量水煎煮1.5小时的收率为14.18，与加10倍重量水，分别煎煮1.5小时、2小时相比，收率相差较少。所以，综合成本、提取效率等因素，选取药渣加8倍重量水煎煮1.5小时为药渣煎煮条件。

二、乌鸡等其余药材的提取工艺考察

通过试验，人参等四味药材的芳香水提取和提取量以及鹿角胶的烊化已基本明确，确定了初步工艺。但其余药材的提取工艺的煎煮水量、时间、次数及酒蒸时的用酒量仍需进一步考察。

1、实验设计

本实验以每100g药材所得干浸膏量、芍药苷含量为指标，通过正交试验来确定这些因素，以选择最佳工艺条件，根据上述四因素，将其定为三个水平，选用L9(3)4正交表安排实验，见表5。

表5L9(3)4因素、水平表

因素水平	加入水量A(倍)	时间B(小时)	次数C	加酒量D(g)
					123	181614	3.532.5	321	1500750375

2.实验方法

制法：鹿角胶烊化，人参、当归、香附、川芎四味水蒸汽蒸馏，得芳香水约600ml，滤取药液，药渣加水8倍量，煎煮1.5小时，滤过，合并药液。乌鸡、鹿角胶、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬、甘草九味置罐中，加黄酒隔水炖至酒尽，取出与地黄等其余七味混合，加水煎煮1-3次，滤过，合并滤液及人参等药液，离心、浓缩至相对密度1.05-1.10(60℃)，加入鹿角胶，芳香水和乳糖，干燥，制粒。

本制法除加水量等四个因素为变量外，其余都已确定，为了实验方便和计算准确，将加乳糖量每次实验都固定为300g，在喷雾干燥之前就混匀于药液中，这样得出成品统一减去300g，就是每次实验的干浸膏得率。

芍药甙含量测定：按质量标准草案中含量测定法测定。

3.实验安排和结果分析

选用L₉(3)⁴正交表安排9次实验，9次实验的结果见表6。

直观分析实验结果：影响干浸膏得率的因素以加水量A和煎煮次数C为主要因素，因素影响顺序为A＞C＞B＞D，影响芍药苷的含量各因素几乎没有明显差异。所以初定最佳工艺为A₁B₁C₁D₁。

具体分析各因素，其中加酒量D的R值很小，对干浸膏得率和芍药苷都影响极小。根据我们对成品口味等比较，发现加酒量为药量的一半，即加酒量750ml较佳。故选D₂。

再分析煎煮次数C，虽其R值较大，但K1.1和K1.2之间相差较小，可以认为C₁和C₂对干浸膏影响相差不显著，考虑到节约能源和时间等，选择C₂较为合理。

4.结果

纵观上述因素，通过分析，认为最佳工艺为A₁B₁C₂D₂，即煎煮水量8倍，煎煮时间3.5小时，煎煮次数为2次，加酒量750g。因此，乌鸡等其余药材的提取工艺为：乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬、甘草八味置罐中，加黄酒750g，加盖封闭，隔水炖至酒尽，取出，与其余地黄等七味混合，加水煎煮2次，第1次加10倍重量水煎煮2小时，滤过，第2次加水8倍量，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液。

表6实验安排和结果分析(单位：浸膏收率：％芍药苷含量：mg/100g生药)

表头设计	A	B	C	D	实验结果
							列号	1	2	3	4	浸膏收率	芍药苷
123456789	111222333	123123123	123231312	123312231	25.8424.2821.7323.0120.4522.8619.1721.6620.88	2.4362.1932.2191.7872.9123.0522.2912.7743.100
							浸K1膏K2收K3率R	71.8566.3261.7110.14	68.0266.3965.412.61	70.3668.1761.359.01	67.1766.3166.400.86

含K1K2K3量R

6.8487.7518.1651.317

6.5147.8798.3711.857

8.2627.0807.4221.182

8.4487.5366.7801.668

三、超速离心的考察：

本发明工艺采用了超速离心。药液经过初滤后，用超速离心机(约8000-12000转/分钟)进一步除去药液中的悬浮杂质，提高药液的澄明度，改善成品的质量，超速离心和不超速离心二种工艺对比结果如表7，从表中看出，超速离心工艺无论在澄明度和浸膏的芍药苷百含量方面都好于不超速离心，证明超速(约8000-12000转/分钟)离心可以将药液的悬浮杂质去除。

表7超速离心和不超速离心二种工艺比较

考察指标	超速离心	不超速离心
			澄明度	澄清	稍混浊
干固物含量(％)	21.20	22.8
			芍药苷(ug/g)	69.80	65.70

五、喷雾干燥条件的考察：

喷雾干燥使浓缩药液在瞬间得到加热，水分瞬间得以蒸发，相对传统的干燥方法减少了有效成分的受热时间，有利于有效成分的保留。经试验，将上清液浓缩至相对密度为1.05-1.10(60℃)的浓缩药液，加入鹿角胶烊化液和芳香水，有利于喷雾干燥的进行，喷雾干燥的条件为：进风175-185℃，出风75-85℃。

六、辅料的选择及制粒条件的考察

1、辅料的选择

辅料用于降低浸膏粉的粘度、吸湿性、调节服用量。加入方法是直接加入浸膏粉中，用混合机混合均匀；用量是根据每批浸膏收率而定，每一个处方量的药材，提取浸膏后用乳糖(或者糊精、β-环糊精)调节制成1000g。选用糊精、乳糖、β-环糊精作实验，结果见表8。

由表8可见：糊精作辅料，口味、澄明度、吸湿性都较差，β-环糊精的吸湿性最好，具有掩盖药味的作用，使整个成品药味太淡，且成本较高，而选用乳糖作为辅料各指标都较适宜。

表8辅料的选择

辅料种类	口味	澄明度	吸湿性
				糊精	差	稍混浊	易吸潮
乳糖	好	澄明	较糊精不易吸潮
				β-环糊精	味淡	冷却后混浊	较乳糖不易吸潮

2.制粒条件的考察：

本工艺由于选择喷雾干燥直接得到浸膏粉，因此选择干压法制颗粒，避免了湿法制颗粒引起的物料受热，有利于有效成分的保留，同时缩短生产周期。

七、服用量的选择

《中国药典》95年版一部规定，乌鸡白凤丸每100g药粉加炼蜜90-120g，即大蜜丸中含生药粉为52.63-45.45％，药典又规定该药每次1丸，每丸重9g，相当于每次服用原药材4.74-4.09g，考虑到该配方中没有剧毒药物，从保证疗效出发，颗粒剂的服用量以丸剂最大服用基数为好，即每次服用量相当于原生药4.74g。根据表10中4批不同药材的浸膏粉平均收率为22.0％，每次服用的浸膏量应为4.74×22.0％＝1.04g，考虑到药材浸膏收率的上下波动、制粒工艺的需要以及包装的方便等各种因素，选用成品的服用量为2g(用乳糖调节至2g)，处方量按制成1000g的量进行调整。

表10不同批药材浸膏收率情况

批次	第1批	第2批	第3批	第4批	平均
						投料量(kg)	255.4	255.4	255.4	255.4	255.4
浸膏量(kg)	60.43	53.07	57.47	53.79	56.19
						收率(％)	23.66	20.78	22.50	21.06	22.0

试验例1本发明药物的药效学试验

试验药物：

1、供试药物(简称颗粒组)：实施例1所制备的颗粒剂，使用时用生理盐水稀释成20％和10％的混悬液，灌胃体积为0.6ml/20g(体重)。

2、阳性对照药物(简称丸剂组)：乌鸡白凤丸(简称丸剂)：由杭州胡庆余堂制药厂生产的大蜜丸，每丸重9g，批号：921109-18，配制时先用适最的生理盐水浸泡72小时，然后再用生理盐水稀释到相应的浓度。

3、蜂蜜：萧山市赐宝达营养食品厂生产的纯槐蜜，批准文号：Q/CBD02-91，用生理盐水配成20％浓度，每20g体重灌胃0.6ml。

4、供试药物颗粒剂加蜜糖组(简称颗粒+蜂蜜组)：分别用10％的蜂蜜水和20％的蜜水加供试药物颗粒剂配成相应的浓度。

5、乙酰苯肼(APH)：由浙江省医学科学研究院提供，用生理盐水配成1％的溶液，每20g体重皮下注射0.4ml。

6、印度墨汁：英国BDH公司出品。

7、HB浓缩液：由杭州东南生化制药厂临床诊断试剂实验中心提供，批号：920825，临用时由蒸馏水稀释10倍。

二、实验动物：

NIH种小白鼠，体重1926g，雌雄兼用，由浙江省实验动物中心提供。

三、试验方法和结果：

(一)补血作用：

1、对小鼠溶血性血虚模型的影响：

小鼠99只，体重2326g，随机分成9组，按表1所列药物和剂量灌胃给药，对照组和模型组分别给予相同体积的生理盐水，连续10天，给药后第三天，除对照组，其余各组动物分别皮下注射APH200mg/kg，在造型后的第二天，第四天，第七天给药后1小时，从小鼠尾静脉取血，按常规方法测定RBC和Hb值。结果表明，阳性对照丸剂组，供试药物颗粒剂组及供试药物颗粒剂加蜂蜜组均能对抗由APH所致的小鼠RBC和Hb值的下降，供试药物颗粒剂组、供试药物颗粒剂加蜂蜜组相比结果无显著差异(表11)。

2、对小鼠失血性血虚模型的影响：

取小鼠96只，雌雄各半，随机分成8组，尾部取血，按常规方法先测出各鼠给药前红细胞(RBC)和血红蛋白(Hb)值，

然后用尾部放血法(周京滋等：中药通报，1985；10(4)：39)造成失血性贫血模型RBC，Hb均明显减低后，按表2所列药物和剂量灌胃给药，连续10天，于给药第5、7、10天尾部采血测RBC和Hb值，与对照组比较，结果见表12。

结果表明，除蜂蜜以外，6组给药5、7、10天的RBC和Hb增值均明显高于对照组，而加蜂蜜对RBC和Hb的升高无明显影响。

(二)对免疫方面的作用：

1、对小鼠单核细胞吞噬功能的影响：

小鼠96只，随机分组，按表3所列剂量灌胃给药，对照组给于相同体积的生理盐水，连续十天，末次给药后1小时，于尾静脉注射25％的印度墨汁0.4ml/20g，分别在注射印度墨汁后的0.5分钟和6分钟，从眼眶静脉丛取血20ul，置于2ml的0.1％Na₂CO₃溶液中摇匀，在721型分光光度计于波长680nm处比色，测定光密度A，最后将小鼠颈椎脱臼处死，分别称取体重和肝，脾重量，按下式计算廓清指数K和校正廓清指数，见表13

$K=\frac{\log A_1-\log A_2}{T_1-T_2}$

表11本发明药物对溶血性贫血小鼠RBC和HB的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	造型后RBC(万/mm3)X±SD			造型后Hb(g％)X±SD
									二天	四天	七天	二天	四天	七天
			对照组		11	545.3±113.4	534.8±100.3	539.7±84.4							14.12±1.25	14.62±1.20	14.43±1.18
模型组		11							△△△168.1±40.3	△△△277.4±51.6	△443.2±97.3	△△△5.41±1.08	△△△7.69±1.48	△△△12.08±0.85
			蜂蜜组	6	11	160.3±74.3	267.5±90.8	459.4±107.3							5.27±1.30	8.42±1.37	12.05±1.56
丸剂组	3	11							＊223.4±70.4	＊＊381.4±106.4	＊518.3±81.4	＊6.84±1.93	＊9.66±2.21	12.26±0.81
			丸剂组	6	11	＊217.0±54.20	＊＊372.0±110.3	＊517.3±69.40							＊6.49±1.64	＊9.42±1.43	＊13.00±0.96
颗粒组	3	11							＊222.0±68.7	＊＊＊433.4±86.9	＊537.6±74.3	＊＊7.16±1.33	＊10.28±1.96	＊13.25±0.98
			颗粒组	6	11	＊220.0±47.3	＊＊358.4±77.8	516.9±92.4							＊6.53±1.20	＊9.30±1.28	＊13.30±0.94
颗粒+蜂蜜组	3+3	11							＊210.3±46.4	＊＊380.2±101.4	510.4±85.3	＊6.47±1.10	＊9.88±2.55	12.42±0.78
			颗粒+蜂蜜组	6+6	11	＊＊205.4±56.4	＊＊368.45±78.0	514.9±80.0							＊6.73±1.20	＊9.70±1.40	12.60±0.86

注：与对照组相比经t检验，△△△：P＜0.001  △△：P＜0.01  △：P＜0.05

与模型组比校经t检验，    ＊＊＊：P＜0.001  ＊＊：P＜0.01  ＊：P＜0.05

表12本发明药物对小鼠失血性血虚模型的影响

组别剂量(g/kg)	动物数(只)	Hb增值(g/dl，X±SD)			RBC增值(万/mm3，X±SD)
								五天	七天	十天	五天	七天	十天

模型组	12	2.14±0.72	2.41±0.97	2.70±0.70	110.67±28.41	189.42±69.40	218.64±74.10
								蜂蜜组6	12	2.0±0.65	2.43±0.42	2.61±0.70	116.0±23.80	220.41±71.11	240.10±74.10
丸剂3	12	2.88±0.40	3.70±1.00＊＊	3.98±0.49＊＊＊	170.80±64.40＊＊	288.0±84.24＊＊	306.20±81.06＊＊
								丸剂6	12	2.96±0.60＊＊	3.50±1.00＊	4.16±0.53＊＊＊	163.90±61.81＊	280.10±54.66＊＊	304.20±51.10＊＊
颗粒3	12	3.00±0.84＊	3.32±1.00＊	3.65±1.04＊	172.0±60.10＊＊	294.27±88.20＊＊	316.60±68.20＊＊
								颗粒6	12	3.14±0.60＊＊	3.52±0.63＊＊	3.72±0.60＊＊	180.30±73.41＊＊	304.20±64.60＊＊＊	317.30±58.20＊＊＊
颗粒+蜂蜜3+3	12	2.84±0.68＊	3.92±0.54＊＊＊	4.00±0.49＊＊＊	187.20±30.70＊＊＊	316.18±72.30＊＊＊	324.70±74.30＊＊
								颗粒+蜂蜜6+6	12	2.93±0.89＊	4.10±0.70＊＊＊	4.20±0.60＊＊＊	194.40±72.00＊＊	300.00±70.20＊＊＊	316.40±52.30＊＊＊

注：与对照组比较经t检验，＊：P＜0.05  ＊＊：P＜0.01  ＊＊＊：P＜0.001

表13本发明药物对小鼠单核细胞吞噬功能的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	廓清指数K	校正廓清指数α
					对照组蜂蜜组丸剂组丸剂组颗粒组颗粒组颗粒+蜂蜜组颗粒+蜂蜜组	-636363+36+6	1212121212121212	0.0186±0.00320.0238±0.0078**0.0286±0.0074***0.0282±0.0084**0.0287±0.0073***0.0288±0.0070***0.0276±0.00520.0280±0.0070***	2.073±0.2302.601±0.520**2.520±0.510**2.550±0.510**2.590±0.630*2.630±0.380***2.612±0.515**2.700±0.540**

注：经t检验，*：P＜0.01  ***：P＜0.001与对照组相比

结果表明，蜂蜜组，丸剂组，颗粒剂组，颗粒剂加蜂蜜组均能提高小鼠单核细胞的吞噬功能，但颗粒剂加蜂蜜后，并没有使二者的作用相加。

2、对小鼠溶血素的影响

取小鼠96只，体重18-21g，随机分8组，按表4所列剂量灌胃给药，对照组给予相同体积生理盐水，连续10天，在给药第3天，每鼠腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.2ml/20g进行免疫，免疫后7天(给药第10天)，摘眼球取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1ml，与5％鸡红细胞悬液0.5ml混合，置冰浴中，再加10％补体(补体以2-3只豚鼠血清混合，用生理盐水配成10％浓度)0.5ml混合，在37℃恒温水浴保温30min后，冰浴中止反应，离心，上清液于721型分光光度计540nm比色，另设不加血清的空白作对照，光密度A读数进行比较。结果见表14。

表14本发明药物对小鼠溶血素的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	A
				对照组	-	12	0.384±0.066

蜂蜜组丸剂组丸剂组颗粒组颗粒组颗粒+蜂蜜组颗粒+蜂蜜组

636363+36+6

12121212121212

0.436±0.0720.477±0.080**0.476±0.075**0.492±0.57***0.482±0.064**0.464±0.066**0.468±0.072**

注：与对照组比较经t检验，*：P＜0.05  **：P＜0.01  ***：P＜0.001

结果表明，包括蜂蜜组在内给药组均能显著增加小鼠血清溶血素的含量。

三、性激素样作用：

取SD雌性幼年大白鼠80只，体重30-60g，按体重随机分成8组，按表5所列药物剂量灌胃给药，对照组给予相同体积的生理盐水，连续四周，于末次给药后24小时将动物处死，取出子宫，剥离周围附着的脂肪组织，并准确称重，换算成每100g体重子宫的重量，结果见表15。

表15本发明药物对雌性幼大鼠子宫重量的影响(X±SD)

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	平均子宫重mg/100g体重
				对照组蜂蜜组颗粒组颗粒组丸剂组丸剂组颗粒+蜂蜜组颗粒+蜂蜜组	-636363+36+6	1010101010101010	152.40±38.27154.21±32.42204.00±37.68**198.33±40.20**198.37±41.40**199.32±34.88**193.34±40.77*192.40±46.80*

注：与对照组比较经t检验，*：P＜0.05  **：P＜0.01

结果表明，除蜂蜜组以外，其它各组均能增加雌性幼年大鼠的子宫重量。

实验结果表明：本发明药物(颗粒组)所显示的作用与乌鸡白凤丸作用相近，蜂蜜的补血作用不显著，但对小鼠单核细胞吞噬功能和小鼠血清溶血素的含量均有显著的提高作用，本发明药物颗粒剂加入蜂蜜后，并没有使二者的作用有显著的提高。

试验例2本发明药物的急性毒性试验

一、实验动物：

NIH种小鼠、体重18-22g，由浙江省实验动物中心提供。

二、试验药物：

实施例1所制备的颗粒剂，临用时用生理盐水配成混悬液，浓度为0.91g(生药)/ml。

三、试验方法与结果：

1、急性毒性试验方法

小鼠24只，雌雄各半，实验前禁食16小时，不禁水，灌胃给药，体积为1ml/20g，每隔4小时给药一次，共3次，3次剂量相加，按一天计算总给药量，并观察小鼠每次给药后的活动情况，连续观察7天。在第7天，处死小鼠，解剖并进行肉眼尸检。

小鼠给药后，活动减少，个别动物有腹泻现象(不超过总数20％)，24小时后均恢复正常，肉眼检查表明，动物各主要脏器均无发现异常病变。

2、急性毒性试验结果

试验药物颗粒剂的小鼠灌胃LD₅₀大于136.5g(生药)/kg。

试验例3本发明药物的临床疗效观察试验

一、对象与方法

(一)、病例选择

1.病例选择标准

1.1中医诊断标准

(1)月经不调的诊断

(A)月经先期：月经周期提前7天以上，月经量基本正常，连续出现两个月经周期以上者。

(B)月经后期：月经周期延后7天以上，月经量基本正常，连续出现两个周期以上者。

(C)月经过多：月经周期基本正常，而经量较以往明显增多，或经量超过100ml者。

(D)月经过少：月经周期基本正常，而经量明显减少，或经期缩不足两天，经量也少于正常。

(2)月经不调的辩证。

气虚证

①月经不调；

②经色淡红、经质稀薄；

③面色晄(苍)白；

④神疲乏力；

⑤少气懒言；

⑥自汗；

⑦舌质淡胖或有齿印；

⑧脉虚无力(软、弱、濡)。

血虚证

①月经不调

②经色淡红，经质稀薄；

③面色萎黄；

④头晕眼花；

⑤心悸失眠；

⑥唇舌色淡；

⑦脉细。

气血两虚证

①月经不调；

②经色淡红、经质稀薄；

③面色晄(苍)白；

④头晕、心悸；

⑤神疲气短；

⑥唇舌色淡；

⑦脉细无力；

以上各证①必须具备，兼具备其余各项的3项，即可诊断。

1.2西医诊断标准

(1)无排卵型功能性子宫出血：子宫出血无周期性，经期长短不一，出血量时多时少，甚至大量出血。妇科检查：盆腔性器官无明显器质性病变。基础体温单相型，道脱落细胞涂片无排卵性周期改变，出血前1-2天宫颈粘液呈羊齿植物叶状结晶，内膜病理检查可见增生期变化或增生期过长，无分泌期变化。

(2)排卵型功血

(A)黄体不健：经前子宫内膜分泌功能不良；临床表现月经周期缩短；经量多少不一，经期延长；阴道涂片有时可见角化细胞指数偏高，细胞堆积，皱褶不佳；基础体温双相型，黄体期缩短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。

(B)黄体萎缩不全：经期第5天子宫内膜活检分泌期改变；临床表现为月经周期正常，经期延长，经量多少不一，基础体温呈不典型的双相型，下降延迟或逐渐下降。

2.纳入病例标准

符合中医月经不调气血两虚证或气虚证、血虚证诊断、属西医功能性子宫出血的患者可纳入试验病例。

二、分组方法

采用单盲对照，按治疗组比对照组约3∶1(不大于3∶1)的比例，将合格的受试对象随机地分配到治疗组和对照组，要求治疗组月经不调，不少于100例，对照组总例数不少50例，在三间医院进行。

具体随机分配方法，由负责牵头临床单位制备随机卡，各参加单位，根据受试者进入试验的先后次序，拆开编有号码的相同信封，按信封内的卡片上规定的分组或医嘱治疗。

治疗组用药：实施例1所制备的颗粒剂(命名为妇营康I号)。

对照组：乌鸡白凤小丸(杭州胡庆余堂制药厂生产)，(命名为妇营康II号)

(三)、治疗方法：

1组(治疗组)：实施例1所制备的颗粒剂，口服，一次2克，一日2次。

2组(对照组)：乌鸡白凤小丸，(妇营康II号)，口服，一次6克，一日2次。

疗程：一个周期为一个疗程，连续用药二个疗程。

(四)、观察项目

1、必检项

(1)月经周期、量、色、质、持续时间及相关证候的变化；

(2)妇科检查(未婚肛检)；

(3)基础体温测定；

2、选检项

(1)出、凝血时间测定，血小板计数。

(2)血常规、尿常规及心、肝、肾功能检测。

3、按病情选检项

(1)子宫内膜组织学检查。

(2)阴道细胞。

(3)B超盘腔扫描。

(4)宫腔镜检查或宫腔吸片。

(5)生殖内分泌测定。

(五)、观察和记录方法

1.妇科(肛门)检查、实验检查在治疗前和治疗结束后各观察记录一次，月经情况及基础体温每个月经周期观察记录一次，临床症状1～2周观察记录一次。

2.观察结果如实记录在观察表各相应栏目内，症状项目用打“√”表示，月经周期、经期和经量用0、I、II、III度表示正常(0度)或改变病情度(I、II、III度)其标准如下：

(1)、月经周期的记录方法：

“0”：28±7天

I度：提前或延后7-10天。

II度：提前或延后11-12天。

III度：提前或延后13天以上。

(2)、月经期的记录方法：

“0”：3-7天

I度：8-10天

II度：11-13天

III度：14-16天

(3)、月经量的记录方法：

“0”：整个经期共用去卫生巾20条以下。

I度：整个经期共用去卫生巾21-30条。

II度：整个经期共用去卫生巾31-40条。

III度：整个经期共用去卫生巾41条以上。

(4)、实验检查，记录检查日期及结果。

(5)、观察过程中应严格按照计划要求，不得加用任何其它药物或治疗手段。

(6)、有效病例，治疗2个疗程后，随访1个周期。

(六)、不良反应的观察

在观察过程中，出现任何不良反应，或确因病情需要加用其它药物或治疗手段者，应在“不良反应”及“备注”栏如实记录。

(七)、疗效判断标准

1、痊愈：治疗后月经周期、经量、经期恢复正常，其他症状消失，停药1个周期月经不调未复发。

2、显效：治疗后月经周期到28±7天，月经过多者经量比治疗前减少1/3；经期恢复到7天以内，其他症状消失或减轻，停药1个周期月经不调无复发。

3、有效：治疗后月经周期、经量、经期较治疗前改善，其它症状亦较治疗前减轻。

4、无效：治疗后月经周期、经量及经期无改善。

(八)、资料分析

所有合格病例数据资料录入计算机，应用EPInfo软件进行数据管理分析，计量资料采用t检验，计数资料采用X²检验，等级资料采用Mann-Whitney法分析.

一、结果

(一)、一般情况

本试验共收合格病例178例，其中治疗组118例，对照组60例，两组平均年龄分别为28.8和29岁。治疗组最高年龄46岁，最低年龄16岁，对照组则分别是44岁和16岁。

(二)、治疗前两组可比性检测

1、年龄

表19治疗前两组年龄的比较

t＝0.146                   P＝0.878

两组年龄的比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

2、病程

表17两组月经不调病程(月)比较

组别	例数	＜7	7-12	13-18	19-24	＞24
							治疗组对照组	11454	4225	2517	22	144	316

X²＝7.86                   P＝0.096

治疗组与对照组病程比较，差异无显著意义(P＞0.05).

3、婚姻、生产状况

表18两组婚姻.生产状况比较

组别	婚姻		生产
					未婚	已婚	未产	已产
	治疗组对照组	3219	8541	6133					5326

X²＝0.36                X²＝0.09

P＝0.54                 P＝0.76

两组婚姻及生产状况的比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

4、两组中医证候比较

表19两组中医证候比较

组别

气虚证

血虚证

气血两虚证

合计

治疗组对照组

3116

239

6433

11860

X²＝0.65                P＝0.721

两组中医证候构成比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

5、西医病种比较

表20两组子宫功能性出血类型的比较

组别	无排卵型	有排卵型	未确定类型的功血	合计
					治疗组对照组	3317	4622	3921	11860

X²＝0.10                P＝0.949

两组病种构成比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

6、月经情况

表21两组治疗前月经情况比较(一)(Mann-Whitney法)

组别	月经周期				月经期				月经量
													0	I	II	III	0	I	II	III	0	I	II	III
	治疗组对照组	4615	2416	1712	3117	8437	1610	138	55	5119	2920	2715													116

Z＝1.33                Z＝1.35                 Z＝1.07

P＝0.181               P＝0.175                P＝0.282

表22两组治疗前月经情况比较(二)

组别	月经色泽			月经质		痛经
								正常	淡红	暗红	稀薄	稠	无	有

治疗组对照组

147

7035

3015

6935

257

8641

2514

X²＝0.0                X²＝1.59                X²＝0.18

P＝1.0                 P＝0.207                P＝0.674

从上表可见，两组治疗前月经情况各项比较，差异均无显著性意义(P＞0.1)。

7、一般症状

表23两组治疗前一般症状发生情况比较

症状	组别	无	有	合计	X2	P
							神疲乏力少气懒言语声低微气短自汗面色苍白面色萎黄唇色淡头晕眼花心悸	治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组	1196829914481381004860286733392150246833	10751503127163722181258325127793968365027	11860118601186011860118601186011860118601186011860	1.291.390.310.510.640.280.050.070.090.11	0.250.230.570.470.420.590.820.790.760.73

怔忡失眠

治疗组对照组治疗组对照组

111566741

745119

1186011860

精确法2.23

P＝0.100.13

治疗前两组一般症状的比较，差异均无显著性意义(P＞0.05)。

8、舌、脉象

表24两组治疗前舌、脉象比较

组别	舌质			舌苔		脉象
										淡红	淡	暗红	薄白	白	平	缓	细	虚弱
	治疗组对照组	6328	4722	57	10153	177	31	78	8544										237

X²＝3.72            X²＝0.26        X²＝4.18

P＝0.155            P＝0.61         P＝0.24

治疗前两组舌象、脉象比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

9、体温类型

表25两组治疗前体温类型比较

组别	例数	单相型	双相型
				治疗组对照组	8845	4023	4822

X²＝0.38                P＝0.536

两组体温类型构成比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

10、妇科检查

表26两组妇科检查情况比较

组别	正常	异常	合计
				治疗组对照组	11055	21	11256

精确法P＝1.0

两组治疗前妇科检查情况比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

(三)、疗效分析

1、两组疗程结束后疗效比较

表27疗程结束后疗效比较

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效
						治疗组对照组	11860	103	2917	6131	189

Mann-Whitny法  Z＝0.08        P＝0.9270

两组疗程结束后疗效比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

2、追踪一个月后疗效比较

表28追踪(停药一个月)疗效比较

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效
						治疗组对照组	10451	103	2917	5024	157

Mann-Whitney法  Z＝0.03       P＝0.970

两组(治疗组失访14例，对照组失访9例)追踪随访一周期(停药一个月)疗效的比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

3、两组中医证候疗效比较

表29中医症候疗效比较(Mann-Whitney法)

组别	中医证候	痊愈	显效	有效	无效	Z值	P值
								治疗组对照组治疗组对照组	气虚证血虚证	1132	4632	228144	4331	1.080.836	0.2780.402

治疗组对照组

气血两虚证

60

229

2519

115

1.29

0.194

治疗后气虚、血虚及气血两虚三证中，两组疗效比较，差异均无显著性意义(P＞0.1)。

4、一般症状改善情况比较

表30两组一般症状改善情况比较

症状	组别	治疗前有异常症状
						治疗后消失	仍有	X2	P值
		神疲乏力少气赖言语声低微气短自汗面色苍白面色萎黄唇色淡头晕眼花心悸	治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组	4817432420112416131021132215311843273620	5934777513652371929124821259147					1.890.990.140.110.500.171.090.511.480.01	0.160.320.7060.7360.480.670.2960.4730.2230.941

怔忡失眠

治疗组对照组治疗组对照组

322714

42245

精确法2.45

P＝1.00.117

两组一般症状改善情况比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

5、月经情况改善的比较

表31两组月经情况异常者的改善情况(Menn-Whitney法)

组别	月经情况	无变化	改善1度	改善2度	改善3度	恢复正常	Z值	P值
									治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组	月经周期月经期月经量	161555123	352022124428	12775910	930120	311719123625	1.3701.52	0.1701.00.12

两组治疗后月经情况各项改善比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

6、舌、脉象治疗后的比较

表32两组治疗后舌、脉象比较

组别	舌质			舌苔		脉象
										淡红	淡	暗红	薄白	白	平	缓	细	虚弱
	治疗组对照组	9045	209	53	10552	138	175	1110	8345										70

X²＝0.13        X²＝0.21       X²＝6.69

P＝0.937        P＝0.65        P＝0.08

治疗后两组舌象、脉象比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

7、实验室检查改善的比较

表33血常规改善的比较(1)

治疗后两组血常规各项比较，差异无显著性意义(P＞0.1)。

(2)出血时间、凝血时间：

治疗组与对照组治疗前检查分别为68例、24例，治疗后复查分别有50例、21例，全部在正常范围。

(四)不良反应观察

治疗后，对照组未出现不良反应症状，治疗组有3例分别出现皮疹、燥热感及咽痛感，其中1例患者自己停药，其余两例无需停药。治疗前后通过检测GPT70例、BUN70例、EKG58例以及血常规106例，未发现有治疗后的异常改变，未能提示治疗药物对血液及心、肝、肾等脏器有损害作用。

临床疗效试验结果表明，治疗组与对照组的近期疗效，痊愈率加显效率分别为33.05％(39/118)和33.33％(20/60)，其总有效率分别为84.75％(100/118)和85％(51/60)。两组随访疗效痊愈加显效率分别为37.5％(39/104)和39.2％(20/51)，其总有效率分别为85.58％(89/104)和86.27％(44/54)。不管是气虚证还是血虚证或气血两虚证，两组和疗效也无显著性差异。对月经情况、一般症状、舌、脉象及实验检查的改善情况、两组比较，差异也均无显著性意义，提示治疗组与对照组疗效相当。

本试验采用单盲随机对照试验设计，治疗前两组的可比性检测结果表明，两组在年龄、病程、病种、中医证候、一般症状、月经情况及实验室检查等方面无显著性差异，提示两组具有较好的均衡性和一定的可比性，从而减少各影响因素对疗效判断的影响，结果具有一定的真实性和客观性。

在观察过程中治疗组有3例出现轻度的不良反应症状，不影响其治疗，通过治疗前后检测血常规、GPT、BUN及心电图等。结果未能提示治疗药物对血液、心、肝、肾有明显损害作用，可以认为治疗药物尚属安全。

综上所述，本发明药物治疗月经不调属气血两虚证或气虚证或血虚证具有一定的疗效，安全可靠。

试验例4本发明药物治疗崩漏(功能失调性子宫出血)、带下(老年性阴道炎)

临床疗效观察试验

受试对象、观察方法与疗效评定标准

(一)合格受试者的确定

1.西医诊断标准

(1)排卵型功血：

①黄体不健：

经前子宫内膜病理检查可见分泌功能不良；临床表现为月经周期缩短，经量多少不一，经期延长；阴道涂片有时可见角化细胞指数偏高，细胞堆积，皱褶不佳；基础体温双相型，黄体期在10天以下，或基础体温曲线呈梯形上升；盆腔器官无明显器质性病变。

②黄体萎缩不全：

经期第5天子宫内膜活动呈分泌期改变；临床表现为月经期正常，经期延长，经量多少不一；基础体温呈不典型双相型，且基础体温曲线下降延迟；盆腔器官无明显器质性病变。

(2)无排卵型功血

临床表现不规则子宫出血，经期长短不一，出血时多时少，甚至大量出血，妇科检查：出血时子宫颈充血、较软，宫口松，子宫亦较软，有时伴有一侧或两侧卵巢囊性增大。基础体温单相型，阴道脱落细胞涂片无排卵周期性改变，出血前12天宫颈粘液呈现单齿植物叶状结晶，内膜病理检查可见增生期变化或增生过长，无分泌期变化。

(3)老年性阴道炎

老年性阴道炎是指妇女在绝经或长期闭经后，因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，阴道壁萎缩、粘膜变薄，局部抵抗力降低，而致病菌入侵繁殖引起的炎症。相当于中医阴痒、带下等。

①临床表现：阴道分泌物增多，呈黄水状，或为血性，有时为脓性白带。外阴有瘙痒或灼热感。

②妇科检查：阴道呈老年性改变，皱壁消失，上皮菲薄，阴道粘膜充血，有小出血点，有时有表浅溃疡。

③实验室检查：阴道分泌物涂片可查见脓细胞或外底层细胞，固紫染色后可找到病原菌。

2.中医证候辩证标准

(1)气血两虚证

①经血非时而下，量多如崩，或淋漓不尽，色淡红，质薄

②带下量多、色白、质稀

③面色晄白

④头晕、心悸

⑤神疲气短

⑥纳呆、便溏

⑦唇舌色淡

⑧脉细无力

以上①必须具备，兼具备余各项中的3项，即可诊断。

(2)肝肾阴虚证

①阴部干涩、灼热、瘙痒

②带下量少或血样，甚或全无

③五心烦热

④腰膝酸软

⑤小便黄，大便干

⑥舌质红，苔薄

⑦脉细数

以上①、②必须具备，兼具其余各项中的1项，即可诊断。

(二)纳入标准

1.符合上述西医诊断标准及中医证候辨证标准

2.崩漏年龄在14-50岁

3.带下年龄在40-70岁

二、临床实施方案

(一)本研究采用随机单盲对照试验方法，在2间医院以治疗组与对照组不大于3：1的比例进行临床观察。治疗组不少于100例，对照组不少于50例。

(二)随机分组方法：本研究采用简单随机化方法，事先由广州中医药大学第二附属医院药品临床研究基地通过按Casio(fx-3600p)计算器上的随机数字键(INV，RAN)得出随机数字，编制随机分配卡片，装入信封，信封封面依次编号。病人按其就诊顺序，依次根据序号相同的随机分配卡上的规定(包括组别的确定及医嘱)进入治疗组(妇营康I号)或对照组(妇营康”II号)。

(三)单盲法的实施

将本发明实施例1所制备的颗粒剂与乌鸡白凤小丸(杭州胡庆余堂制药厂生产)换成相同的标签，分别命名为“妇营康”I号或“妇营康”II号。

(四)治疗方法

治疗组：本发明实施例1所制备的颗粒剂(妇营康I号)，口服，一次2克，一日2次

对照组：乌鸡白凤小丸(妇营康II号)，口服，一次6克，一日2次

疗程：二个月；

(五)观察项目

1.安全性观测项目

(1)临床上应密切观察可能出现的不良反应，包括全身性不良反应及胃肠道反应，

有否闭经等。

(2)尿常规、血常规、大便常规(超过1/3病人治疗前、后做)

(3)心电图、肝功能(GPT)、肾功能(BUN)(超过1/3病人治疗前、后做)

2.疗效性观测项目：

(1)临床症状：面色晄白、头晕、心悸、神疲气短、纳呆、便溏、耳鸣、五心烦热、腰膝酸软、小便黄、大便干、唇舌色淡等，以及外阴灼热、疼痛、瘙痒、带下情况及体重等。

阴道清洁度检查：

I°：涂片内主要是阴道上皮细胞

II°：涂片内除阴道上皮细胞及阴道杆菌外，可见白细胞及其它杂菌

III°：全阴道有分泌物并流出阴道口外。

(2)月经周期、经量、经色、经质、经期、子宫出血情况

(3)舌象、脉象

3.检查项目

①基础体温测定(治疗前、后必做项)

②妇科检查，未婚女子可做肛查(治疗前、后必做项)

③血常规、血小板计数、凝血三项(治疗前、后必做顶)

④阴道清洁度检查(治疗前、后必做项)

⑤滴虫、霉菌检查(治疗前、后必做项)

⑥阴道脱落细胞检查(治疗前、后必做项)

⑦子宫内膜组织学检查(治疗前后必做项)

⑧盆腔B超检查(治疗前、后必做项)

⑨生殖内分泌检查：FSH、LH、E、P、T(1/3病人治疗前、后做)

(六)观察方法

上述临床症状、经量、经色、经质、经期、舌象、脉象均于治疗前、每个月详细观察、记录一次；月经周期应于每个月经周期开始服药前各记录一次。

基础体温测定每个月经周期均应认真测定。

妇科检查应于治疗前、后各检查一次。

血常规、血小板计数、凝血三项、尿常规、大便常规、心电图、GPT、BUN、阴道清洁度检查、滴虫、霉菌检查、阴道脱落细胞检查、盆腔B超检查应于治疗前、治疗后各测定一次。子宫内膜组织学检查应于治疗前测定。

(七)月经周期、经期、经量、白带量分级方法

1.月经周期

0级：28-30天

I级：月经提前或延后7-9天

II级：月经提前或延后10-12天

III级：月经提前或延后13天以上

2.经期

0级：经期3-7天

I级：经期8-10天

II级：经期11-13天

III级：经期14-16天

3.经量

0级：整个经期需用普通卫生巾20条以下

I级：整个经期需用普通卫生巾21-30条

II级：整个经期需用普通卫生巾31-40条

III级：整个经期需用普通卫生巾41条以上

4.白带量

0级：无

I级：阴道分泌物稍多

II级：阴道后穹窿有堆积分泌物，量多

III级：全阴道有分泌物并流出阴道口外

(八)追踪随访

疗效结束后崩漏(功能失调性子宫出血)患者疗效判断为显效及痊愈者，需要进行为期一个月经周期的随访观察。

三、疗效评定标准

1.崩漏

(1)痊愈：治疗后月经周期、经量、经期恢复正常，其他症状消失，停药1个周期月经不调未复发。

(2)显效：治疗后月经周期到28±7天，月经过多者经量比治疗前减少1/3；经期恢复到7天以内，其他症状消失或减轻，停药1个周期月经不调无复发。

(3)有效：治疗后月经周期、经量、经期较治疗前改善，其它症状亦较治疗前减轻。

(4)无效：治疗后月经周期、经量及经期无改善。

2.带下

(1)痊愈：局部症状消失；带下少量，粘白臭气；pH值4.5-5；阴道清洁度为I°；激素水平轻度低落(底层细胞占20％)。

(2)显效：局部症状消失；带下色、质、量均正常；pH值5-6；阴道清洁度为I°-II°；激素水平轻度或中度低落。

(3)有效：症状好转；带下色、质、量基本正常；pH值6-7；阴道清洁度为II°；激素水平中度低落(底层细胞占20-40％)。

(4)无效：症状无变化；带下色、质、量与治疗前无改变；pH值7；阴道清洁度无改变；激素水平高度或极度低落(底层细胞占40％以上，甚或达100％)。

四、统计分析与总结

临床试验结束后，所有临床资料汇总至广州中医药大学第二附属医药品临床研究基地，输入计算机，建立数据库，进行数据管理，用Epi Info软件进行统计分析。

统计方法：

分类资料用X²检验，等级资料用两样本比较Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本均数比较用t检验。

疗效观察结果与分析

本次临床试验的适应症为崩漏(功能失调性子宫出血)、带下(非特异性阴道炎)。其中崩漏(功能失调性子宫出血)观察例数为91例(治疗组65例，对照组26例)、带下(非特异性阴道炎)观察例数为78例(治疗组55例，对照组23例)。下面按照观察病种分别报告试验结果如下。

一、本发明药物(颗粒剂)治疗崩漏(功能失调性子宫出血)临床试验结果

(一)一般资料

共有合格受试者91例，治疗组65例，对照组26例；门诊病人80例(治疗组59例，对照组21例)，住院病人11例(治疗组6例，对照组5例)。西医诊断为排卵型功血者76例，无排卵型功血者15例。中医辨证均为气血两虚证。

(二)两组可比性评价

可比性检测表明，治疗前年龄、病程、月经情况、合并用药、临床症状、舌象、脉象、妇检、B超检查、脱落细胞检查和子宫内膜组织学检查情况比较，除月经质、唇舌色淡症状外，两组差异无显著性意义。可以认为两组具有可比性。

(三)疗效分析

1.两组总疗效(二个月疗程)比较

表34两组总疗效比较

组别(％)	例数(％)	痊愈(％)	显效(％)	有效	无效
						治疗组对照组	6526	1320.0％623.1％	1624.6％311.5％	1827.7％830.8％	1827.7％934.6％

秩和检验        u＝0.59        P＝0.55

经两个月治疗后，治疗组痊愈率为20.0％，显效率为24.6％，有效率为27.7％，痊愈及显效率为44.6％，总有效率为72.3％；对照组痊愈率为23.1％.显效率为11.5％，有效率为30.8％，痊愈及显效率为34.6％，总有效率为65.4％。两组比较，差异无显著性意义。

2.两组停药后一个月随访疗效

治疗组两个月疗程结束时13例疗效判定为痊愈者，停药后一个月随访，疗效仍为痊愈者有9例，显效者2例，有效者2例；两个月疗程结束时16例疗效判定为显效者，停药后一个月随访，疗效仍为显效者有12例，有效者3例，无效者1例，1例未随访。

对照组两个月疗程结束时6例疗效判定为痊愈者，停药后一个月随访，疗效仍为痊愈；两个月疗程结束时3例疗效判定为显效者，停药后一个月随访，疗效仍为显效。

3.两组治疗后月经情况改善比较

表35两组治疗后月经周期改善比较

组别	例数	改善	无变化	加重
					治疗组对照组	6526	3514	2912	10

秩和检验，u＝0.06         p＝0.95

表36两组治疗后月经期改善比较

组别	例数	改善	无变化	加重
					治疗组对照组	6526	4218	228	10

秩和检验，u＝0.46         p＝0.65

表37两组治疗后月经量改善比较

组别	例数	改善	无变化	加重
					治疗组对照组	6526	3514	2712	30

秩和检验，u＝0.18         p＝0.86

两组治疗月经周期、月经经期、月经量改善程度比较，差异无显著性意义。

4.两组治疗后临床症状消失比较

表38治疗后临床症状消失比较[一]

组别		面色晄白	唇舌色淡	头晕
					治疗组对照组	原有例数消失例数消失率％原有例数消失例数消失率％	291862.19888.9	422150.09777.8	524076.9181266.7

精确概率法

P         0.22        0.16        0.53

表39治疗后临床症状消失比较[二]

组别		心悸	神疲气短	纳呆
					治疗组	原有例数消失例数消失率％	221359.1	543870.4	302376.7

对照组

原有例数消失例数消失率％

13861.5

191578.9

10550.0

精确概率法P         1.00       0.56        0.13

两组治疗后面色晄白、唇舌色淡、头晕、心悸、神疲气短、纳呆症状消失率比较，差异无显著性意义。

二、本发明药物(颗粒剂)治疗带下(老年性阴道炎)临床试验结果

(一)一般资料

共有合格受试者78例，治疗组55例，对照组23例；门诊病人76例(治疗组54例，对照组22例)，住院病人2例(治疗组1例，对照组1例)。西医疹断为老年性阴道炎，中医辨证属于肝肾阴虚证。

(二)两组可比性评价

治疗前两组年龄分段、病程、合并用药、临床症状、舌象、脉象、滴虫检查、霉菌检查、阴道清洁度检查情况比较，差异无显著性意义。两组具有可比性。

(三)疗效分析

1.两组总疗效(二个月疗程)比较

40两组总疗效比较

组别(％)	例数(％)	痊愈(％)	显效(％)	有效	无效
						治疗组对照组	55100％23100％	712.7％626.1％	814.6％417.4％	3461.8％626.1％	610.9％730.4％0

秩和检验         u＝0.14          P＝0.89

经两个月治疗后，治疗组痊愈率为12.7％，显效率为14.6％，有效率为61.8％，痊愈及显效率为27.3％，总有效率为89.1％；对照组痊愈率为26.1％，显效率为17.4％，有效率为26.1％，痊愈及显效率为43.5％，总有效率为69.6％。两组比较，差异无显著性意义。

2.两组治疗后主要临床症状改善比较

表41两组治疗后外阴灼热疼痛改善比较

组别	例数	改善	无变化	加重
					治疗组对照组	5523	4115	148	00

秩和检验，u＝0.83        P＝0.41

表42两组治疗后外阴瘙痒改善比较

组别	例数	改善	无变化	加重
					治疗组对照组	5523	4417	116	00

秩和检验，u＝0.59        P＝0.56

表43两组治疗后白带增多改善比较

组别	例数	改善	无变化	加重
					治疗组对照组	5523	3111	2312	10

秩和检验，u＝0.61        P＝0.55

两组治疗后外阴灼热疼痛、外阴瘙痒、白带增多改善比较，差异无显著性意义。

3.两组治疗后临床症状消失率比较

表44两组治疗后临床症状消失比较[一]

组别		外阴灼热疼痛	外阴瘙痒	白带多	带下黄水状
						治疗组对照组	原有例数消失例数消失率％原有例数消失例数消失率％	471940.421523.8	511427.522940.9	451226.716637.5	372875.7161168.8

X²        1.76        1.29        精确概率        精确概率

P         0.19        0.26        0.53            0.75

表45两组治疗后临床症状消失比较[二]

组别		血性带下	脓性带下	耳鸣	五心烦热
						治疗组对照组	原有例数消失例数消失率％原有例数消失例数消失率％	111090.94250.0	33100.011100.0	99100.06466.7	432865.116956.3

X²       精确概率      例数太少      精确概率      0.39

P        0.15          不宜统计      0.14          0.53

表46两组治疗后临床症状消失比较[三]

组别		腰膝酸软	小便黄	大便干
					治疗组对照组	原有例数消失例数消失率％原有例数消失例数消失率％	443170.5201155.0	331751.514857.1	231356.59777.8

X²      1.46      0.13      精确概率

P       0.23      0.72      0.42

治疗后外阴灼热疼痛、外阴瘙痒、带下多、带下黄水状、血性带下、脓性带下、耳鸣、五心烦热、腰膝酸软、小便黄、大便干症状消失比较，两组差异均无显著性意义。

三、安全性检测

1.血常规

表47红细胞数治疗前、后检测情况

组别		治疗前	治疗后
				治疗组	正常	83例	71例正常
12例未复查
	低于正常值	4例(RBC为3.0-3.7×1012/L)	2例恢复正常
2例未复查
			对照组		正常	34例	32例正常
2例未复查
	低于正常值	1例(RBC为2.8×1012/L)		1例恢复正常

表48血红蛋白量治疗前、后检测情况

组别		治疗前	治疗后
				治疗组	正常	74例	63例正常
11例未复查
	低于正常值	13例(Hb为77-109g/L)	4例恢复正常
9例未复查
			对照组		正常	30例	28例正常
4例未复查
	低于正常值	5例(RBC为87-109g/L)		2例恢复正常
3例未复查

表49血小板计数治疗前、后检测情况

组别		治疗前	治疗后
				治疗组对照组	正常	86例	74正常
12例未复查
	正常	33例	31例正常
2例未复查

表50白细胞数治疗前、后检测情况

组别		治疗前	治疗后
				治	低于正常值	1例(2.3×109/L)	1例恢复正常

疗组	正常	82例	69例正常
				1例为3.7×109/L
			12例未复查
				高于正常值	4例(WBC为10.2-12.4×109/L)	4例恢复正常
	对照组	低于正常值	1例(RBC为3.7×109/L)				1例恢复正常
正常				32例	30例正常
		2例未复查
			高于正常值		2例(WBC为10.3、12.3×109/L)	1例恢复查
1例未恢复

表51尿常规

组别		治疗前	治疗后
				治疗组	正常	70例	66例正常
1例异常(蛋白“+++”)
	3例未复查
异常		7例(白细胞“+”，红细胞“+”，蛋白“+”)	4例恢复正常
	2例仍异常
			1例未复查
	对照组				正常	34例	32例正常
1例异常(红细胞“+”)
		异常	3例(白细胞+，红细胞+)	1例恢复查
3例恢复正常

表52大便常规

组别		治疗前	治疗后
				治疗组对照组	正常	59例	52例正常
1例异常(潜血“++”)
	6例未复查
正常		25例	22例正常
	1例异常(潜血“+”)
			2例未复查

表53肝功能(ALT)

组别		治疗前	治疗后
				治疗组对照组	正常	67例	59例正常
1例异常(为49IU/L)
	7例未复查
异常54IU/L)		2例(分别为140IU/L和	1例恢复正常
	1例未复查
			正常		21例	18例正常
3例未复查

表54肾功能(BUN)

组别		治疗前	治疗后
				治疗组	正常	66例	59正常
7例未复查
	对照组	正常	21例				18例正常
3例未复查

表55心电图

组别		治疗前	治疗后
				治疗组	正常	69例	63例正常
4例异常(1例心肌劳损、2例电轴偏、1例T波改变)
	异常ST段改变	8例(心律紊乱、心肌劳损、电轴偏)	2例未复查
3例恢复正常
			5例未复查
对照组					正常	25例	24例正常
	1例异常(心肌劳损)
		异常	5例(心律紊乱、电轴偏)	1例恢复正常
	4例未复查

四、不良反应观察

在观察过程中，治疗组有4例出现不良反应，包括烦热2例次、口疮2例次、口干2例次和大便干2例次(1例烦热兼口疮，1例烦热兼口疮、大便干，1例口干兼大便干，1例口干)，2例需停药后症状缓解，2例未停药。对照组有3例出现不良反应，口干2例，大便干1例，未停药，症状自行缓解。

表56两组不良反应情况比较

级别	例数	无	至少1例次不良反应	出现率
					治疗组对照组	12049	11646	43	3.36.1

精确概率法     P＝0.415

两组不良反应出现率比较，差异无显著性意义。

临床疗效观察结论：本试验采用随机单盲对照试验方法，共纳入研究169例合格受试者，其中崩漏(功能失调性子宫出血，中医辨证属于气血两虚证)者91例(治疗组65例，对照组26例)，带下(老年性阴道炎，中医辨证属于肝肾阴虚证)者78例(治疗组55例，对照组23例)。

可比性检测表明，除崩漏(功能失调性子宫出血)患者治疗组治疗前经质稀薄、唇舌色淡多于对照组外，两组年龄、病程、合并用药、月经情况、临床症状、舌象、脉象、滴虫检查、霉菌检查和阴道清洁度检查、妇检、B超检查、脱落细胞检查和子宫内膜组织学检查情况比较等均具有均衡性，提示两组具有可比性。

总疗效观察结果表明：

治疗崩漏(功能失调性子宫出血)临床疗效方面，治疗组痊愈率为20.0％，显效率为24.6％，有效率为27.7％，痊愈率及显效率为44.6％，总有效率为72.3％；对照组痊愈率为23.1％，显效率为11.5％，有效率为30.8％，痊愈率及显效率为34.6％，总有效率为65.4％。两组比较，差异无显著性意义。

治疗带下(老年性阴道炎)临床疗效方面，治疗痊愈率为12.7％，显效率14.6％，有效率为61.8％，痊愈率及显效率为27.3％，总有效率为89.1％；对照组痊愈率为26.1％，显效率为17.4％，有效率为26.1％，痊愈率及显效率为43.5％，总有效率为69.6％。两组比较，差异也无显著性意义。

临床症状疗效分析表明，两组治疗崩漏(功能失调性子宫出血)患者治疗后月经周期、月经经期、月经量均有明显改善(改善率在50％以上)，患者治疗后面色晄白、唇舌色淡、头晕、心悸、神疲气短、纳呆临床症状也有明显改善(消失率在50％以上)，但两组比较，差异无显著性意义。两组治疗带下(老年性阴道炎)患者治疗后外阴灼热疼痛、外阴瘙痒、白带增多均有明显改善(改善率在50％以上)，患者治疗后带下黄水状、血性带下、脓性带下、耳鸣、五心烦热、腰膝酸软、小便黄、大便干等临床症状也有明显改善，其中治疗组腰膝酸软消失率为70.5％，对照组为55.0％，但两组比较，差异均无显著性意义。

观察结果表明，本发明药物(颗粒剂)治疗崩漏(功能失调性子宫出血)、带下(老年性阴道炎)有较好的临床疗效，与对照药乌鸡白凤丸剂相似。

安全性检测结果表明，治疗组治疗后有1例白细胞数降低(治疗前4.6×10⁹/L，治疗后3.7×10⁹/L，原因不详，可能与试验药物有关)、1例大便异常(潜血++，与检查前服食猪血有关)、1例尿常规异常(蛋白+++，原因不详)、1例肝功能异常(ALT治疗前15IU，治疗后49IU，经复查该例患者可能是乙肝感染，与试验药物无关)、4例出现心电图异常(1例心肌劳累，可能患者加班，工作劳累有关、1例T波改变，与检查时患者的体位有关、2例电轴偏，与患者体型有关)，对照组治疗后有2例出现尿常规异常(1例RBC++++，与月经刚潮有关，1例蛋白+)、1例大便异常(潜血+)，1例心电图异常(治疗后心肌劳损，可能与劳累有关，再次复查心电图正常)。经过对上述结果进行分析，未有充足证据认为上述安全性检测指标治疗后异常改变是由试验药物所致，未能提示治疗后对心、肝、肾功能及血液系统有损害。

不良反应观察表明，在观察过程中，治疗组有4例出现不良反应，包括烦热2例次、口疮2例次、口干2例次和大便干2例次(1例烦热兼口疮，1例烦热兼口疮、大便干，1例口干兼大便干，1例口干)，出现率为3.3％，其中2例需停药后症状缓解，2例未停药。对照组有3例出现不良反应，口干2例，大便干1例，出现率为6.1％，未停药，症状自行缓解。两组出现率比较，差异无显著性意义。

综上所述，本研究169例临床试验结果分析表明，本发明药物治疗崩漏(功能失调性子宫出血)、带下(老年性阴道炎)有较好的临床疗效，对于面色晄白、唇舌色淡、头晕、心悸、神疲气短、纳呆等气血两虚症状，以及腰膝酸软、外阴疼痛瘙痒、带下黄水状或血性、脓性带下、耳鸣、五心烦热等肝肾阴虚症状均有较好的疗效，与对照药乌鸡白凤丸剂相似。可用于崩漏、带下而有上述见症患者的临床治疗。治疗过程中未发现其对心、肝、肾功能及血液系统有损害，临床应用安全。

Claims (14)

1.一种治疗气血两虚，身体瘦弱，腰膝酸软，月经不调，崩漏带下等妇科疾病的乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂，由以下重量份的原料药制成：乌鸡297g～1188g、鹿角胶59.5g～238g、鳖甲29.5g～118g、牡蛎22.5g～90g、桑螵蛸22.5g～90g、人参59.5g～238g、黄芪15g～60g、当归67g～268g、白芍59.5g～238g、香附59.5g～238g、天冬29.5g～118g、甘草15g～60g、地黄119g～476g、熟地黄119g～476g、川芎29.5g～118g、银柴胡12g～48g、丹参59.5g～238g、山药59.5g～238g、芡实29.5g～118g和鹿角霜22.5g～90g。

2.按照权利要求1的乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂，其特征在于，各原料药的重量份是：乌鸡594g、鹿角胶119g、鳖甲59g、牡蛎45g、桑螵蛸45g、人参119g、黄芪30g、当归134g、白芍119g、香附119g、天冬59g、甘草30g、地黄238g、熟地黄238g、川芎59g、银柴胡24g、丹参119g、山药119g、芡实59g、鹿角霜45g。

3.一种制备权利要求1的乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂的方法，包括下列步骤：

(1)按下列重量配比称取原料药：乌鸡297g～1188g、鹿角胶59.5g～238g、鳖甲29.5g～118g、牡蛎22.5g～90g、桑螵蛸22.5g～90g、人参59.5g～238g、黄芪15g～60g、当归67g～268g、白芍59.5g～238g、香附59.5g～238g、天冬29.5g～118g、甘草15g～60g、地黄119g～476g、熟地黄119g～476g、川芎29.5g～118g、银柴胡12g～48g、丹参59.5g～238g、山药59.5g～238g、芡实29.5g～118g和鹿角霜22.5g～90g；

(2)鹿角胶烊化，备用；

(3)人参、当归、香附和川芎用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏所得芳香水，备用；水蒸汽蒸馏后余下的药液滤过，得滤液A；剩余的滤渣加水煎煮，药液滤过，得滤液B；合并滤液A和滤液B，得提取液I，备用；

(4)乌鸡、鳖甲、牡蛎、桑螵蛸、黄芪、白芍、天冬和甘草置罐中，加黄酒，加盖封闭，隔水炖至黄酒被药材吸尽，将吸尽黄酒后的8味药材与地黄、熟地黄、银柴胡、丹参、山药、芡实和鹿角霜混合，将混合后的15味药材加水煎煮，煎煮液滤过，得提取液II，备用；

(5)合并提取液I和提取液II，离心，取上清液，浓缩，得浓缩药液，备用；

(6)将步骤(2)烊化后的鹿角胶和步骤(3)所得的芳香水加入到步骤(5)所制备的浓缩药液中，混匀，得混合液；混合液干燥，得浸膏粉；

(7)浸膏粉与常规药物制剂辅料混匀，制成药物制剂半成品，将半成品制成颗粒剂；或将颗粒剂装胶囊得胶囊剂；或将颗粒剂进一步整粒并压成片剂。

4.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(3)中人参、当归、香附和川芎用水蒸汽蒸馏时，所收集芳香水的总量为300-1200ml，优选为600ml。

5.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(3)中将剩余的滤渣加8倍重量水，煎煮1.5小时。

6.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(4)中加入黄酒的重量为375g～1500g，优选为750g。

7.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(4)中将混合后的15味药材加水煎煮2次，其中，第1次加10倍重量水，煎煮2小时；第2次加8倍重量水，煎煮1.5小时。

8.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(5)中所述的离心为采用转速为8000-12000转/分钟的速度超速离心，优选为10000转/分钟的速度超速离心。

9.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(5)中离心后，取上清液，将上清液浓缩至60℃测定时相对密度为1.05～1.10的浓缩药液。

10.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(6)中所述的干燥为喷雾干燥，优选为在进风温度为175-185℃，出风温度为75-85℃、喷头电机电频率为40Hz±5Hz的条件下喷雾干燥。

11.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(7)中所述药物制剂辅料为乳糖，糊精或β-环糊精，优选为乳糖。

12.按照权利要求3的方法，其特征在于：步骤(7)中将半成品制成颗粒剂时，用于压法制成颗粒剂。

13.权利要求1或2的乌鸡白凤颗粒剂、片剂或胶囊剂在制备治疗气血两虚，身体瘦弱，腰膝酸软，月经不调或崩漏带下的药物中的用途。

14.按照权利要求13的用途，其特征在于：所述的崩漏是功能失调性子宫出血；所述的带下是老年性阴道炎。