CN102652774B - 一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下药物组合物、制备方法与质量检测方法 - Google Patents
一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下药物组合物、制备方法与质量检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下药物组合物、其制备方法与质量检测方法，其由以下重量份的组分制成：黄芪45份；西洋参13份；地黄23份；当归20份；鸡血藤40份；女贞子23份；鹿角胶15份；丹参23份；白芍20份；淫羊藿20份；陈皮20份。制备方法科学合理。质量标准包括鉴别西洋参、女贞子、丹参、白芍、淫羊藿、陈皮的方法，和对黄芪甲苷进行含量测定的方法。药效学试验取得了与临床疗效相吻合的良好试验结果，毒理试验表明临床拟用剂量是安全的，是一种治疗白细胞减少症、免疫功能低下的安全、有效的药物。本品种与上市的同类品种相比，具有治则准确，配方新颖，功效针对性强，临床疗效确切，无明显毒副作用等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下药物组合物，具体地说是以中草药为原料制备的颗粒剂，本发明还涉及该药物组合物的制备方法和质量检测方法。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病，对该病的治疗，除早期发现可采用手术治疗外，放射治疗和化学药物治疗现仍是有效的重要治疗手段。而该治疗方法是“敌我不分”、既杀伤肿瘤细胞，也杀伤正常细胞，特别是严重的杀伤白细胞，使放化疗患者白细胞减少、免疫功能下降，严重的影响放化疗的进行，乃致使放化疗无法完成，因此，研究对放化疗具有增效或减少毒副作用的药物，具有重要的临床意义和实用价值。现代研究表明，中医药在配合放化疗增效、减毒方面具有独特的优势，根据放化疗引起的主要临床症状，从改善机体的内在环境入手，视脏腑亏损情况不同，或则补益气血之不足，或则调理阴阳之盛衰，或则化痰涤饮，或则活血化淤，或则养血滋阴，或则益气温阳，以求调畅气机，阴平阳秘，使机体功能恢复正常，真可谓标本兼治。而目前已上市的治疗该病的中成药，虽然数量不少，但有的疗效欠佳，有的剂型落后，还有的价格偏高，也有的针对性较差，且因发病人数较多，药物需求量大，不能满足市场的需要，因此，研制该类药物，仍具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下药物组合物。
本发明的另一目的是提供该药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该药物组合物的质量检测方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明技术方案来源和依据：本品配方为山东省中医药研究院李长华主任医师，临床应用多年的有效经验方，本方以四物汤等相关方剂为基础，根据长期临床经验，针对放化疗引起的气阴两虚证，精心配伍组成方剂。经大量临床和科研病例的系统观察，表明采用本方剂制成的西芪补血颗粒具有益气健脾，滋阴益精，活血补血之功效，对放化疗引起的气阴两虚型白细胞减少症、免疫功能低下具有较理想的治疗效果。
祖国医学认为放化疗引起的气阴两虚型白细胞减少症、免疫功能低下应属劳损的范畴，其病因病机多为禀赋薄弱，因虚致病、烦劳过度，损伤五脏、饮食不节，损伤脾胃、大病久病，失于调理、误治失治，损伤精气。以上各种病因，或是因虚致病，因病成劳，或因病致虚，久虚不复成劳，而其秉性，主要为气、血、阴、阳的虚损。我们通过临床实践发现放化疗引起的白细胞减少、免疫功能下降以气阴两虚者居多，因饮食失调，水谷精微不充，以致气来源不足；或因大病久病，年老体衰疲劳过度等，以致脏腑机能减弱，气的化生不足；气的来源和化生不足必然导致水谷精微匮乏，因而不能生化精血，以奉养形体而致阴精不足；阴精不足又必然影响到气的生发，两者互根消长，互为影响，终致气阴两虚，是其发病的重要病机。依据《素问·三部九候论》：“虚者补之，实者泻之”；及《素问·阴阳应象大论》：“治病必求于本”。等治则。确立了益气健脾，滋阴益精，活血补血的治法，本品以古方为基础，汲取现代最新科研成果，精心配伍，组成了西芪补血颗粒配方。
本发明的药物组合物是由以下重量份的原料药制成的：
本发明药物组合物的最佳重量份配比是：
所述药物组合物还包括常用的辅料，剂型为颗粒剂。
本发明药物组合物可以采用中药的常规制备方法来制备。而将上述各种中药原料制成本发明药物组合物的优选的方法是：
以上11味药物，西洋参粉碎为极细粉，备用；鹿角胶加水烊化，备用；女贞子、丹参加入8倍量（ml/g）85%（体积浓度）乙醇回流提取2小时，滤过，药渣再加入6倍量（ml/g）同等浓度的乙醇，同上回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并三次醇提取液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30～1.35（50℃测）的稠膏，药渣备用；当归、陈皮提取挥发油，用β-环状糊精包结，备用，滤液另器收集，药渣与黄芪、地黄、鸡血藤、白芍、淫羊藿及醇提后的女贞子、丹参药渣合并，加入8倍量（ml/g）的水，煎煮2小时，滤过，药渣再加入6倍量（ml/g）的水，同上水煎2小时，滤过，合并2次水煎液及提取挥发油后的水液，减压浓缩至相对密度1.04～1.08（50℃测）的药液，加入乙醇，使药液含醇量（ml/ml）为65%，搅匀，置0～4℃静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35℃（50℃测）的稠膏，与女贞子和丹参的醇提取膏、鹿角胶烊化膏合并，加入西洋参极细粉，按每个配方加入糊精20份，混匀，置65～70℃真空干燥，粉碎成细粉，加入上述包结量的挥发油β-CD包结物，按药粉总量（质量）的1.0%加入甜菊素，混匀，用适宜浓度的乙醇制粒，干燥（或将半成品混合药粉采用干法制粒机直接制成颗粒），分装，即得。
本发明制剂的性状：本品为棕黄色至棕褐色颗粒；味甜、微苦。
本发明的质量检测方法是：
【鉴别】（1）取本品6g，研细，加无水乙醇25ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层用水饱和的正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，以正丁醇饱和的水洗涤2次，每次10ml，分取正丁醇液，挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取西洋参对照药材1g，同法制成西洋参对照药材溶液。再取人参皂苷Rb1对照品、人参皂苷Re对照品、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述供试品溶液3-5μl、对照药材溶液及对照品混合溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积份数比为15:40:22:10的三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水5~10℃放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（2）取本品6g，研细，加乙醚20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积份数比为5：2：1的环己烷-丙酮-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（3）取本品5g，研细，加水30ml，微热使溶解，超声提取15分钟，用稀盐酸调PH值至2，离心，取上清液，用乙酸乙酯提取2次，每次30ml，合并提取液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹酚酸B对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以体积份数比为2：3：4：0.5：2的甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（4）取本品10g，研细，加乙醇50ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml，微热使溶解，放冷，滤过，滤液浓缩至约3～4ml，加碱性氧化铝（层析用）7g，拌匀，蒸干，加乙醇50ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水30ml洗涤1次，洗涤液弃去，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液3-5μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积份数比为40：5：10：0.2的三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（5）取本品5g，研细，加3g硅藻土，拌匀，加无水乙醇20ml，超声20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述供试品溶液8μl、对照品溶液10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积份数比为20：5：2的乙酸乙酯-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
（6）取橙皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取鉴别（5）项下供试品溶液及上述对照品溶液各5~10μl，分别点于同一用0.5%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以体积份数比为40：7：4乙酸乙酯-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版一部附录I C）。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥD测定）。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水（体积份数比为33：67）为流动相；蒸发光散射检测器；漂移管温度80℃；喷雾器温度48℃；气体（psi）：25；增益：100；恒温箱温度：30℃。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备：精密称取黄芪甲苷对照品适量，置10ml量瓶中，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备:取装量差异项下的本品内容物，研细，取5g，精密称定，加硅藻土2g，拌匀，置索氏提取器中，加三氯甲烷100ml，加热回流2小时，取出滤纸筒，晾干，再加甲醇80ml，加热回流4小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml，微热使溶解，转移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用2％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次60ml，弃去洗涤液，再用正丁醇饱和的水100ml洗涤一次，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶内，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定法精密吸取对照品溶液10μl、20μl，供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。
对于药品规格为10g/袋的颗粒剂，每袋含黄芪以黄芪甲苷（C41H68O14）计不得少于1.80mg。
【功能主治】益气健脾，滋阴益精，活血补血。用于放化疗引起的气阴两虚型白细胞减少症、免疫功能低下等，症见神疲乏力，心悸，失眠，自汗，盗汗，咽痛，口糜，面色少华，五心烦热，舌质淡，苔薄白，脉细数。
【用法用量】温开水冲服。一次10g，一日3次；或遵医嘱。
【规格】10g/袋
【贮藏】密封。
西芪补血颗粒以中医理论为指导，在长期临床实践中总结出来的治疗白细胞减少症、免疫功能低下的有效经验方及其制剂，本发明疗效显著，且未见明显的毒副作用。为将其研制成中药新药，按《药品注册管理办法》申报的技术要求，进行了制备工艺、质量标准、稳定性考察、毒理学、主要药效学等各项基础试验，确定了科学合理的制备工艺，制订了可控性强的质量标准，主要药效学试验取得了与临床疗效相吻合的良好试验结果，毒理试验表明临床拟用剂量是安全的，因此本品是一种治疗白细胞减少症、免疫功能低下的安全、有效的药物，现已按6.1.3类中药新药的技术要求，完成了申报临床前的各项基础试验，故欲将该品种申报新药临床试验研究。本品种与上市的同类品种相比，具有治则准确，配方新颖，功效针对性强，临床疗效确切，无明显毒副作用等特点。
为表明本发明药物组合物的治疗效果，发明人提供了下列西芪补血颗粒的主要药效学试验资料及文献资料：
西芪补血颗粒由黄芪、西洋参、地黄、当归等11味中药组成，具有益气健脾，滋阴益精，活血补血之功效；主治放化疗引起的气阴两虚型白细胞减少症、免疫功能低下。为验证其疗效，我们进行了西芪补血颗粒的升白作用、增效作用、扶正作用等主要药效学试验，观察了药物对上述各项药效学指标的影响，现报告如下。
试验目的：观察西芪补血颗粒的升白、增效、扶正作用。
（一）实验材料
1.实验动物与饲料
昆明种小鼠，SPF级，山东大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK（鲁）20030004。
昆明种小鼠，SPF级，山东鲁抗医药股份有限公司实验动物室提供，许可证号：SCXK（鲁）20050017。
Wistar大鼠，SPF级，山东大学实验动物中心提供，许可证号SCXK(鲁)20090001。
实验动物配合饲料（鼠）：山东省实验动物中心济南康大饲料有限公司，许可证号：SCXK（鲁）200400014。
2.药品与试剂
西芪补血颗粒：本院制剂室提供，采用实施例1的药物组合物，批号：20050501，20100101；成人日服3次，每次10g，即日服颗粒30g，相当于日服生药78.6g。各项试验西芪补血颗粒均设三个剂量组，中剂量组相当于临床等效剂量，高剂量组为临床等效量的2倍，低剂量组为临床等效量的一半。用蒸馏水配制成所需浓度，4℃冰箱保存备用。
复方阿胶浆：山东东阿阿胶股份有限公司，批号：031204，080528，成人日服3次，每次20ml，即日服60ml。实验所用剂量为其临床等效量的2倍。
贞芪扶正颗粒：修正药业集团股份有限公司，批号：050428，成人日服2次，每次15g，即日服颗粒30g。试验所用剂量为其临床等效量的2倍。
环磷酰胺，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号04120321。
0.9%氯化钠注射液，山东鲁抗辰欣药业有限公司生产，批号：20041011。
乙二胺四乙酸二钾盐（EDTA-2K），中国医药集团上海化学试剂公司生产，批号：20020403。
无水碳酸钠，上海虹光化工厂，批号：040917。
印度墨水，北京索来宝科技有限公司，Cat.NO.18060。
钠石灰，北京德尔利钠石灰厂，批号：20030220。
大鼠促红细胞生成素（EPO）ELISA试剂盒，Groundwork Biotechnology DiagnosticateLtd生产，批号：E056-10。
3.瘤株
小鼠腹水型S180瘤株，由山东省医学科学院药物研究所提供。
4.仪器
MICROS 60-OT自动血球计数仪，法国ABX公司制造。
WFJ2100型可见分光光度计，外商独资上海合利仪器有限公司制造。
MK-3型酶标仪，由上海雷勃分析仪器有限公司生产。
DDL-5低速冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂生产。
PL303电子天平，Mettler-Totado公司制造。
（二）方法及结果
1.西芪补血颗粒对荷瘤小鼠放疗的升白/增效作用
昆明种小鼠60只，雄性，体重18-22g。选择肿瘤生长旺盛且无破溃、荷瘤7-8d的小鼠腹水型S180肉瘤细胞，无菌条件下吸取肿瘤腹水，以生理盐水稀释，调整瘤细胞浓度约为1×106/ml，于每只小鼠右侧腋窝皮下接种0.2ml。次日根据体重将荷瘤小鼠随机分成6组：荷瘤对照组、放疗对照组、复方阿胶浆15.6g/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。各给药组分别灌胃给以相应药物，荷瘤对照组及放疗对照组给予等容积生理盐水，每日一次，连续10d，第6日除荷瘤对照组外，其余各组小鼠均以60Co放疗1次，剂量4.5Gy/鼠。停药次日小鼠眼底静脉丛取血，EDTA-K2抗凝，检测外周血白细胞数，然后将小鼠脱颈椎处死，称体重，解剖剥离皮下瘤体，称瘤重。按下式计算抑瘤率：抑瘤率(%)=(荷瘤对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/荷瘤对照组平均瘤重×100%。结果见表1、2。
表1西芪补血颗粒对荷瘤小鼠放疗后白细胞数目的影响（
n=10）
*P<0.05，***P<0.001与模型对照组比较
由表1结果可见，60Co放疗导致荷瘤小鼠白细胞数显著减少（P<0.001）；与放疗对照比，西芪补血颗粒高剂量组荷瘤小鼠白细胞数明显增加。
表2西芪补血颗粒对荷瘤小鼠放疗后抑瘤率的影响（
n=10）
*P<0.05，**P<0.01与放疗对照组比较
由表2结果可见，与S180肉瘤荷瘤对照组比，60Co放疗组瘤重明显减轻，抑瘤率分别为24.77%。与放疗对照组比，中、高剂量组与60Co放疗合用能明显减轻瘤重，增加抑瘤率，抑瘤率分别为38.72%和45.09%。
2.西芪补血颗粒对荷瘤小鼠化疗的升白/增效作用
昆明种小鼠60只，雄性，体重18-22g。选择肿瘤生长旺盛且无破溃、荷瘤7-8d的小鼠腹水型S180肉瘤细胞，无菌条件下吸取肿瘤腹水，以生理盐水稀释，调整瘤细胞浓度约为1×106/ml，于每只小鼠右侧腋窝皮下接种0.2ml。次日根据体重将荷瘤小鼠随机分成6组：荷瘤对照组、化疗对照组、复方阿胶浆15.6g/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。各给药组分别灌胃给以相应药物，荷瘤对照组和化疗对照组灌胃等容积生理盐水，除荷瘤对照组外，其余各组ip环磷酰胺生理盐水液10mg/kg，每日一次，连续10d。停药次日小鼠眼底静脉丛取血，EDTA-K2抗凝，检测外周血白细胞数，然后将小鼠脱颈椎处死，称体重，解剖剥离皮下瘤体，称瘤重。按下式计算抑瘤率：抑瘤率(%)=(荷瘤对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/荷瘤对照组平均瘤重×100%。结果见表3、4。
表3西芪补血颗粒对荷瘤小鼠化疗后白细胞数目的影响（
n=10）
*P<0.05，***P<0.001与CTX组比较
由表3结果可见，环磷酰胺引起小鼠白细胞数显著减少（P<0.001），高剂量加CTX组小鼠白细胞数与环磷酰胺化疗组差异具有显著性意义。
表4西芪补血颗粒对荷瘤小鼠化疗后抑瘤率的影响（
n=10）
*P<0.05，**P<0.01与放疗对照组比较
由表4结果可见，与荷瘤对照组比，CTX对照组瘤重明显减轻，抑瘤率40.53%。与CTX对照组比较，西芪补血颗粒高剂量组与CTX化疗合用能明显提高CTX化疗抑制S180肉瘤的作用（P<0.05），抑瘤率为56.01%。
3.西芪补血颗粒对60Co辐照致小鼠骨髓抑制外周血液学的影响
昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18-22g，随机分成6组：空白对照组、模型对照组、贞芪扶正颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。给药组分别灌胃给以相应药物，空白对照组及模型对照组给予等容积生理盐水，每日一次，连续10d，末次给药1h后，除空白对照组外，其余各组小鼠均以60Co辐照1次，剂量4.5Gy/鼠制作骨髓抑制模型。次日，眼眶球后静脉丛取血检测小鼠血常规。结果见表5。
表5西芪补血颗粒对60Co辐照致小鼠骨髓抑制外周血液学的影响（n=10，
）
与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01
由表5结果可见，模型对照组小鼠外周血WBC较空白对照组显著减少（P<0.01），HGB含量有降低趋势，说明60Co辐照致小鼠骨髓抑制模型复制成功。与模型对照组比较，西芪补血颗粒中剂量组小鼠外周血WBC、HGB明显增加（P<0.05，P<0.05），西芪补血颗粒高剂量组小鼠外周血WBC、RBC、HGB均明显增加（P<0.01，P<0.05，P<0.05），表明该药能够对抗放疗降低白细胞的作用。
4.西芪补血颗粒对环磷酰胺致小鼠骨髓抑制外周血液学的影响
昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18-22g，随机分成6组：空白对照组、模型对照组、贞芪扶正颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。各给药组分别灌胃给以相应药物，每日一次，连续10d。给药第3天，除空白对照组外，其他各组动物腹腔注射环磷酰胺50mg/kg造模，隔天注射一次，共3次。于末次给药后1h，眼眶球后静脉丛取血检测小鼠血常规。结果见表6。
表6西芪补血颗粒对环磷酰胺致小鼠骨髓抑制外周血液学的影响（n=10）
与模型对照组比较：*P<0.05，***P<0.001
表6结果表明，模型对照组小鼠外周血白细胞数较空白对照组显著降低（P<0.001）；西芪补血颗粒高剂量组白细胞数明显升高（P<0.05），与模型对照组比较有显著性差异，表明该药能够对抗环磷酰胺降低白细胞的作用。
5.西芪补血颗粒的抑瘤和免疫增强作用
昆明种小鼠50只，雄性，体重18-22g，选择肿瘤生长旺盛且无破溃、荷瘤7-8d的小鼠腹水型S180肉瘤细胞，无菌条件下吸取肿瘤腹水，以生理盐水稀释，调整瘤细胞浓度约为1×106/ml，于每只小鼠右侧腋窝皮下接种0.2ml。次日根据体重将荷瘤小鼠随机分成5组：荷瘤对照组、复方阿胶浆15.6ml/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。各给药组分别灌胃给以相应药物，荷瘤对照组灌胃等容积生理盐水，每日一次，连续10d。停药次日经荷瘤小鼠尾静脉注射用生理盐水稀释5倍的印度墨汁0.1ml/10g体重，注射后2min（t1）和12min（t2），分别从眼眶静脉取血20μl，加到2ml 0.1%Na2CO3溶液中，摇匀，在波长600nm处测定吸光度A。然后将小鼠脱颈椎处死,称体重，解剖动物取胸腺、脾脏、肝脏，剥离皮下瘤体，称瘤重。分别按下式计算抑瘤率、廓清指数K值和校正廓清指数α。结果见表7、表8、表9。
抑瘤率(%)=(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100%。
K=（logA1-logA2）/（t2-t1）
表7西芪补血颗粒对荷瘤S180小鼠的抑瘤作用（
n=10）
与荷瘤对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
由表7结果可见，西芪补血颗粒低、中、高剂量组小鼠瘤重明显减轻，与荷瘤对照组比较具有显著性差异（P<0.05，P<0.001），其中西芪补血颗粒中、高剂量组抑瘤率分别达31.05%、41.34%，说明西芪补血颗粒对荷瘤S180小鼠具有明显的抑瘤作用。
表8西芪补血颗粒对荷瘤S180小鼠免疫器官重量的影响（
n=10）
与荷瘤对照组比较：*P<0.05，**P<0.01
由表8结果可见，西芪补血颗粒中剂量组能使荷瘤S180小鼠免疫器官胸腺系数明显增加（P<0.05）;高剂量组可使荷瘤小鼠胸腺系数、脾脏系数显著增加，与荷瘤对照组比较具有显著性差异（P<0.01，P<0.05），说明西芪补血颗粒可增强荷瘤S180小鼠非特异性免疫功能。
表9西芪补血颗粒对荷瘤S180小鼠吞噬指数K、吞噬活性α的影响（
n=10）
与荷瘤对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
由表9结果可见，西芪补血颗粒中剂量组能使荷瘤S180小鼠吞噬指数K值明显增高（P<0.05）;高剂量组可使荷瘤小鼠吞噬指数K值和吞噬活性α均显著增加（P<0.001，P<0.001），说明西芪补血颗粒可增强荷瘤S180小鼠网状内皮系统吞噬功能。
6.西芪补血颗粒对小鼠常压耐缺氧的影响
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g，随机分成5组：空白对照组、贞芪扶正颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。给药组分别灌胃给以相应药物，空白对照组给予等容积生理盐水。每日一次，连续给药7天，末次给药后1h，将小鼠分别放入盛有10g钠石灰的250ml广口瓶中，瓶盖周围涂以凡士林以密闭。每瓶一鼠，观察并记录小鼠在缺氧条件下存活时间。
表10西芪补血颗粒对小鼠常压耐缺氧的影响（n=10，
）
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与西芪补血低剂量组比较：△P<0.05
由表10可见，与空白对照组比较，小鼠连续7d灌胃给予西芪补血颗粒，能显著延长常压缺氧小鼠的存活时间。并呈现剂量-效应关系，说明西芪补血颗粒有增强小鼠耐常压缺氧能力的作用。
7.西芪补血颗粒对小鼠负重游泳的影响
昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g，随机分成5组：空白对照组、贞芪扶正颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒7.8g/kg组、西芪补血颗粒3.9g/kg组、西芪补血颗粒1.95g/kg组。给药组分别灌胃给以相应药物，空白对照组给予等容积生理盐水。每日一次，连续给药7天，末次给药1h后，将小鼠置于水深30cm，水温约(25±1)℃的水池中游泳，鼠尾根部负荷5%体重的铅丝。记录小鼠自游泳开始至死亡时间，作为小鼠负重游泳时间（min）。
表11西芪补血颗粒对小鼠负重游泳的影响（n=10，
）
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，**P<0.001
与贞芪扶正颗粒组比较：△P<0.05；与西芪补血颗粒低剂量组比较：#P<0.05
由表11可见，与空白对照组比较，西芪补血颗粒三剂量组及阳性药贞芪扶正颗粒均能显著延长小鼠负重游泳时间；与贞芪扶正颗粒组比，西芪补血颗粒高剂量组小鼠负重游泳时间显著延长；与低剂量组比，西芪补血颗粒高剂量组小鼠负重游泳时间显著延长。表明西芪补血颗粒具有明显的抗疲劳作用，该作用呈现明显剂量-效应关系，且明显优于阳性对照药物贞芪扶正颗粒。
8.西芪补血颗粒对西芪补血颗粒对失血性贫血大鼠红细胞及血清EPO的影响
健康Wistar大鼠60只，雌雄各半，体重200g左右，实验室适应性饲养1周，预留10只大鼠作为空白对照组，其余50只用5ml一次性注射器颈静脉放血（5ml/只）致失血性贫血模型，次日待动物血容量稳定后颈静脉取血0.1ml，EDTA-2K抗凝，测定红细胞（RBC）数目和血红蛋白（HGB）含量。将造模动物按RBC、HGB水平随机分为5组：贫血模型对照组，阳性对照（复方阿胶浆，10.8ml/kg）组，西芪补血颗粒低（1.5g/kg）、中（3.0g/kg）、高（6.0g/kg）剂量组。各给药组灌胃给予相应药物，10ml/kg，空白对照组及模型对照组动物给予等容量NS，每日一次，连续14d。分别于给药第7天和14天，药后1h颈静脉取血0.1ml，10%EDTA-2K抗凝，采用自动血球计数仪测定红细胞（RBC）数目和血红蛋白（HGB）含量。给药第7天，药后1h颈静脉取血1.5ml，待血自凝后，3000r/min离心10分钟，取血清，按试剂盒操作说明采用ELISA法检测EPO水平。结果见表12、表13、表14。
表12西芪补血颗粒对失血性贫血大鼠红细胞计数的影响（n=10，
）
与空白对照组比较：*P＜0.05，***P＜0.001
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001
从表12可看出，与空白对照组比较，模型对照组大鼠药前、药后7d及药后14d血液中的RBC均有明显下降（P＜0.001，P＜0.05），提示大鼠失血性贫血模型造模成功。与模型对照组比较，药后7d西芪补血颗粒低、中、高剂量组的RBC明显增高（P＜0.05，P＜0.001，P＜0.001），药后14d西芪补血颗粒高剂量组的RBC明显增高（P＜0.01），表明该药有较好的升高红细胞作用；给药第7天、14天复方阿胶浆组的RBC均明显增高（P＜0.001，P＜0.05）。
表13西芪补血颗粒对失血性贫血大鼠血红蛋白含量的影响（n=10，
）
与空白对照组比较：***P＜0.001
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001
与西芪补血颗粒低剂量组比较：##P＜0.01
从表13可看出，与空白对照组比较，模型对照组大鼠药前、药后7d血液中的HGB含量均有明显下降（P＜0.001），提示大鼠失血性贫血模型成功。与模型对照组比较，药后7d西芪补血颗粒低、中、高剂量组的HGB含量明显增高（P＜0.01，P＜0.001，P＜0.001），并呈现明显的剂量-效应关系；药后14d西芪补血颗粒高剂量组的HGB明显增高（P＜0.05），表明该药有较好的升高血红蛋白作用；给药第7天、14天复方阿胶浆组的RBC均明显增高（P＜0.001，P＜0.05）。
表14西芪补血颗粒对失血性贫血大鼠促红细胞生成素的影响（n=10，
）
与空白对照组比较：*P＜0.05；
与模型对照组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01
表14结果显示，与空白对照组比较，给药第7天模型对照组大鼠血清EPO水平明显升高（P＜0.05），提示大鼠失血后出现贫血导致缺氧，体内EPO反馈性升高。西芪补血颗粒中、高剂量组及复方阿胶浆组大鼠血清EPO水平进一步升高（P＜0.05，P＜0.01）。
小结
试验中西芪补血颗粒设三个剂量组，其中剂量组相当于临床等效剂量，高剂量组为等效量的2倍，低剂量组为等效量的一半；阳性药选复方阿胶浆和贞芪扶正颗粒，剂量也选其临床等效量的2倍。实验结果表明：
1、西芪补血颗粒对荷瘤小鼠放疗的升白增效作用：与模型组比较，西芪补血颗粒高剂量组能增加荷瘤小鼠60Co放疗后的外周血白细胞数，提高60Co放疗的抑瘤率，表明西芪补血颗粒对荷瘤小鼠放疗具有明显的升白增效作用。
2、西芪补血颗粒对荷瘤小鼠化疗的升白增效作用：与模型组比较，西芪补血颗粒高剂量组能增加荷瘤小鼠环磷酰胺化疗后的外周血白细胞数，提高环磷酰胺化疗的抑瘤率，表明西芪补血颗粒对荷瘤小鼠化疗具有明显的升白增效作用。
3、西芪补血颗粒对正常小鼠放疗的升白作用：与模型组比较，西芪补血颗粒中、高剂量组小鼠外周血白细胞数明显增多，表明该药能够对抗60Co放疗所致的白细胞降低作用。
4、西芪补血颗粒对正常小鼠化疗的升白作用：与模型组比较，西芪补血颗粒高剂量组小鼠外周血白细胞数明显增多，表明该药能够对抗环磷酰胺所致的白细胞降低作用。
5、西芪补血颗粒的抑瘤作用：西芪补血颗粒中、高剂量组抑瘤率分别达31.05%、41.34%，说明西芪补血颗粒对荷瘤S180小鼠具有抑瘤作用。
6、西芪补血颗粒对荷瘤小鼠的免疫促进作用：西芪补血颗粒中剂量组能使荷瘤S180小鼠免疫器官胸腺指数明显增加，吞噬指数K值明显增高，高剂量组可使荷瘤小鼠胸腺指数、脾脏指数、吞噬指数K值和吞噬活性α均显著增加，表明西芪补血颗粒可提高荷瘤小鼠非特异性免疫功能。
7、西芪补血颗粒对小鼠常压耐缺氧的影响：西芪补血颗粒高剂量组能显著延长常压下缺氧小鼠的存活时间。表明西芪补血颗粒可增强小鼠耐缺氧的能力。
8、西芪补血颗粒对小鼠负重游泳的影响：西芪补血颗粒低、中、高剂量组均能明显延长小鼠负重游泳时间，并呈现明显的剂量-效应关系，且其高剂量组延长小鼠负重游泳时间的作用明显优于阳性对照药物贞芪扶正颗粒。表明具有明显的抗疲劳作用。
9、西芪补血颗粒对失血性贫血大鼠红细胞及血清EPO的影响：与模型对照组比较，西芪补血颗粒给药第7天西芪补血颗粒中、高剂量组的RBC数、HGB含量、EPO水平明显增高（P＜0.05，P＜0.001），给药第14天西芪补血颗粒高剂量组的RBC数、HGB含量明显增高（P＜0.01），表明该药有较好的升红细胞作用。
综上所述，西芪补血颗粒对放化疗的正常和荷瘤小鼠均具有升白增效作用；对荷瘤S180小鼠具有一定抑瘤作用和免疫促进作用；对小鼠具有常压耐缺氧和抗疲劳作用；对失血性贫血大鼠具有升高红细胞的作用。与本药物益气健脾，滋阴益精，活血补血之功效相吻合。
为观察西芪补血颗粒大剂量灌胃后动物小鼠的急性毒性反应。
给小鼠一日灌胃西芪补血颗粒干膏粉95.244g/kg（相当于生药量338.16g/kg），该剂量约相当于临床拟用剂量的301.16倍，未发现小鼠出现毒性反应，表明西芪补血颗粒小鼠灌胃的最大给药量在95.244g/kg（生药量为338.16g/kg）以上。
根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》对《有关中药部分的修订和补充规定》附件五“毒理研究的技术要求”，在一次给药无法测出LD50时，可进行动物最大给药量的测定。西芪补血颗粒对小鼠最大给药量的测定结果为：灌服西芪补血颗粒溶液0.4ml/10g，一日三次，累计给药颗粒干膏粉量为95.244g/kg（相当生药量338.16g/kg），为临床成人拟用量的301.16倍，小鼠在该剂量下无明显异常，无一只死亡，表明本药物临床拟用剂量安全范围较大。
为验证其临床用药的安全性，我们进行了6个月大鼠口服给药的长期毒性试验，现将试验方法及结果报告如下：
西芪补血颗粒由本院制剂室研制，为保证临床用药的安全，我们采用大鼠对其长期毒性进行了试验研究，旨在发现动物因连续给药产生的长期毒性反应；了解药物毒性反应的靶器官；确定无毒性反应的安全剂量；观察停药后毒性反应的恢复情况。方法：取健康Wistar大鼠160只，5-6周龄，体重80g左右，雌雄各半，实验前观察适应1周，随机分四组：空白对照组、西芪补血颗粒高、中、低剂量组。每组雌雄各20只，分笼饲养，每笼5只。西芪补血颗粒高、中、低剂量组分别按生药量56.14g/kg、28.07g/kg、14.04g/kg剂量灌胃给药（相当于临床用量的50倍、25倍、12.5倍），灌胃容量为1ml/100g体重，空白对照组给予等容量的蒸馏水，各组连续灌胃给药26周（6个月），每周称体重1次，计量食、水量1次，根据体重及时调整给药量。并于试验第13周、26周、停药恢复4周末，每组随机分别取10只、20只、10只动物，经心脏抽血检查血液常规、血液生化和凝血功能，并做主要脏器病理组织学检查。结果：给大鼠灌胃含生药量56.14g/kg、28.07g/kg、14.04g/kg剂量的西芪补血颗粒，与空白对照组比在给药的第13周末、第26周末及停药4周末，对大鼠一般状况、食水量、体重、凝血功能、主要器官的脏器系数等均未见明显影响。给药各组血常规Hb、MCH、MCHC指标有增高趋势，且在13周末低剂量组大鼠的MCH、MCHC增加明显，在26周末高剂量组大鼠的Hb增高，血常规其他指标没有明显变化；与空白对照组比各给药组大鼠血生化TP、ALB有升高的趋势，且在26周末高剂量组大鼠TP、ALB明显增高，血生化其他指标未见明显变化。但血常规和血生化的变化均在正常值范围。在给药13周末、26周末和恢复4周末，解剖巨检：全部脏器均未见肉眼可见的病理变化，也未见因“西芪补血颗粒”引起的脏器实质性病变。镜检：高、中、低剂量组和对照组在给药13周、26周、恢复4周末，有个别大鼠发现肝脏轻度肝细胞颗粒变性。个别大鼠肺脏发现细支气管周围炎症，但以上变化程度均为轻微，并与对照组大鼠病变程度及发生的只数相似，属于常见的动物自发性病变，对其他脏器均未见肉眼和镜下可见的病理变化。结论：在本试验剂量和试验条件下，Wistar大鼠连续六个月经口给予高达相当人临床拟用剂量50倍剂量，批号为20050201的“西芪补血颗粒”，未发现西芪补血颗粒对Wistar大鼠连续给药产生的明显毒副反应，也未发现药物毒性反应相关的明显中毒靶器官，未发现停药后药物毒性的延迟反应，提示该临床拟用量是安全的。
在本试验剂量和试验条件下，Wistar大鼠连续26W经口给予高达相当人临床拟用剂量50倍剂量，批号为20050201的“西芪补血颗粒”，在试验13周、26周和恢复期末各给药组大鼠一般情况良好，体重随试验周期增加，给药组血常规和血生化检查中Hb、MCH、MCHC、TP、ALB等指标有升高的趋势，个别升高较明显，但在正常值范围内；上述指标升高的原因，应与本药物具有补血扶正功效有关，不应属于药物的毒性反应，因制剂中含有能促进机体核酸、蛋白质生物合成和代谢作用的黄芪、西洋参、地黄等多味药物；在试验期内血常规、血生化的其他指标未见明显变化。各组各脏器病理组织学检查亦均未发现与药物相关的毒性反应。以上试验结果显示，临床拟用剂量50倍的西芪补血颗粒对Wistar大鼠长期毒性试验，未发现动物因连续给药产生的明显毒副反应，也未发现药物毒性反应相关的明显中毒靶器官，未发现停药后药物毒性的延迟反应。提示该临床拟用量是安全的。
申请人还以西芪补血颗粒临床40例进行疗效观察
一、一般资料
所选80例气阴两虚型放化疗患者均符合本药物临床方案规定的病例选择和纳入标准，随机分成治疗组和对照组各40例。治疗组40例中，与放化疗同时进行患者13例，放化疗后用药19例，其他8例；对照组40例中,与放化疗同时进行患者14例，放化疗后用药20例，其他6例，其年龄、性别、病程、病期、卡氏评分、中医症状评分等，治疗组与对照组均无显著差异，两组病例具有可比性，详见表1-6。
表1男女性别情况比较
注：两组之间性别比较，经X2检验，X2=0.94，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
表2两组患者年龄比较
注：两组患者年龄分布比较，经秩和检验，u=0.97，P>0.05；两组平均年龄比较，经t检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
表3两组患者的病程比较
注：治疗前两组患者病程比较，经t检验，t=0.01，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
表4两组分期情况比较
注：治疗前两组患者病情分期比较，经X2检验，X2=0.51，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
表5两组患者卡氏评分比较
注：治疗前两组患者卡氏评分比较，经t检验，t=0.16，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
表6两组中医症状评分比较
注：治疗前两组患者中医症状评分比较，经t检验，t=0.10，P>0.05，无显著性差异，具有可比性。
二、诊断标准、病例选择及疗效标准
（一）病例诊断标准：
1、西医诊断标准：参考张之南主编《血液病诊断及疗效标准》第二版，陈灏珠主编《实用内科学》第十版制订。
（1）外周血液中白细胞计数成人低于4.0×109/L。儿童≥10岁，低于4.5×109/L；＜10岁，低于5.0×109/L。
（2）伴不同程度中性粒细胞减少，粒细胞胞浆内常有中毒性颗粒和空泡，单核细胞呈代偿性增多。
（3）骨髓象除粒系可有左移或核分叶过多外，其余多无变化。
2、中医症候诊断标准
（1）证候：气阴两虚证
主症：神疲乏力，心悸，失眠，自汗，盗汗，咽痛，口糜。次症：面色少华，五心烦热，舌质淡，苔薄白，脉细数。凡具备主症两项，次症两项以上者均可确诊。
（2）症状分级量化及评分
①神疲乏力
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（2分）：精神不振，可坚持体力劳动。Ⅱ级（4分）：精神疲乏，勉强坚持日常工作。Ⅲ级（6分）：精神极度疲乏，不能坚持日常工作。
②心悸
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（2分）：偶尔发生。Ⅱ级（4分）：经常发生。Ⅲ级（6分）：反复发作，不易缓解。
③失眠
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（2分）：睡眠易醒，或睡而不实，晨醒过早，不影响工作。Ⅱ级（4分）：每天睡眠少于4小时，但尚能坚持工作。Ⅲ级（6分）：彻夜不眠，难以坚持工作。
④自汗
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（2分）：不动则皮肤微潮，稍动则更甚。Ⅱ级（4分）:不动即皮肤潮湿，稍动则汗出。Ⅲ级（6分）：平素即汗出，动则汗出如水渍状。
⑤盗汗
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（2分）：头部汗出为主，偶尔出现。Ⅱ级（4分）：胸背潮湿，反复出现。Ⅲ级（6分）：周身潮湿如水洗，经常出现。
⑥咽痛
0级（份）：无症状。Ⅰ级（2分）：咽痛轻微，喉核充血。Ⅱ级（4分）：咽痛较重，吞咽时明显，喉核红肿有脓点。Ⅲ级(6分)：咽痛剧烈，吞咽困难，喉核红肿，分泌物呈片状。
⑦口糜
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（2分）：偶尔发生。Ⅱ级（4分）：经常发生。Ⅲ级（6分）：反复发生，经年累月。
⑧面色少华
0级（0分）：无症状。Ⅰ级（1分）：淡白。Ⅱ级（2分）：淡白无华。Ⅲ级（3分）：苍白。⑨五心烦热
0级（0分）：无症状。Ⅰ级(1分)：晚间手足心微热。Ⅱ级（2分）：心烦，手足灼热。Ⅲ级（3分）：烦热，不欲衣被。
（二）病例纳入标准
1、符合本病西医诊断标准及中医症候诊断标准者，均可纳入试验病例。
2、停服原治疗白细胞减少药物1周后，仍符合西医诊断及中医症候诊断标准者。
3、病例以外周血液白细胞记数≥1.5×109/L；中性粒细胞计数≥1.0×109/L为主。
4、预计生存期3月以上者。
5、受试者体力状况尚好，卡劳夫斯基评分（Karmofsky）≥60分。
6、年龄≥18岁，≤70岁（根据不同试验观察期可适当变更）。
（三）病例排除标准
1、凡不符合上述纳入标准者。
2、因感染、免疫因素引起白细胞减少者。
3、外周血液白细胞计数＜1.5×109/L或中性粒细胞计数＜1.0×109/L。
4、未按时服药或对本药物过敏者。
（四）疗效判定标准
1、疾病疗效判定标准：参考相关西医疾病的疗效评定办法。
2、由药源性（如化疗药、化学药品）或放射后等引起者
（1）显效脱离接触致病因素后，连续2次白细胞计数及分类恢复正常范围（≥5.0×109/L）或由＜2.0×109/L上升达4.0×109/L以上的时间，并持续两周以上。
（2）有效白细胞计数较治疗前提高100%，或上升至3.0×109/L以上，且粒细胞计数＞1.5×109/L，并多次连续检查，维持2周以上。
（3）无效经充分治疗后，白细胞无明显增高。
3、慢性原因不明的白细胞和中性粒细胞减少
（1）显效治疗后白细胞和中性粒细胞恢复正常，或升高比对照组（安慰剂）有非常显著的统计学意义。（2）有效白细胞和中性粒细胞升高比对照组有统计学意义。（3）无效白细胞和中性粒细胞升高比对照组无统计学意义。
4、症候疗效判定标准
（1）临床痊愈中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。（2）显效中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。（3）有效中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。（4）无效中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。
注：计算公式（尼莫地平法）为：〔（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分〕×100%。
5、安全性评定标准
1级：安全，无任何不良反应。2级：比较安全，有轻度不良反应，不需任何处理可继续给药。3级：有安全问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。4级：因不良反应中止试验。
三、临床试验方法
（一）病例分组
所选80例观察病例均符合诊断标准。其中住院患者68例，门诊患者12例，随机分配到治疗组和对照组各40例。
（二）给药方案
1.治疗药物
（1）试验药品：西芪补血颗粒，规格：每袋10g，由山东中医药研究院课题组提供。
（2）对照药品：复方阿胶浆（国药准字Z37021371号），规格：20ml/支，为山东东阿阿胶股份有限公司产品。
2.西医基础治疗
（1）对患者进行心理健康教育。（2）合理制定膳食。（3）适当运动，戒除烟酒等不良嗜好。（4）不干扰本研究的其他治疗。
3.治疗方法：治疗组和对照组患者均给予西医基础治疗，并给予氨基酸、能量等营养支持治疗。参加研究的患者，治疗观察期间，停用治疗本病的其他中药及西药。
（1）治疗组
①与放化疗同时应用的病例：放化疗+西芪补血颗粒，早、中、晚各一次，每次10克，饭前半小时服用，1月为一疗程；②放化疗后及其他：西芪补血颗粒，早、中、晚各一次，每次10克，饭前半小时服用，1月为一疗程；
（2）对照组
①与放化疗同时应用的病例：放化疗+复方阿胶浆，每次20ml，早、中、晚各一次，饭前半小时服用，1月为一疗程。②放化疗后及其他：复方阿胶浆，每次20ml，早、中、晚各一次，饭前半小时服用，1月为一疗程。
（三）观察指标
1、疗效观测
（1）主要相关症状神疲乏力，心悸，失眠，自汗，盗汗，咽痛，口糜。面色少华，五心烦热等。（2）相关体征体温，脉搏，呼吸，血压，咽及扁桃体，口腔粘膜，心，肺，肝，脾，舌苔，脉象等。
（3）放化疗完成率。
2、实验室检查
（1）外周血白细胞及中性粒细胞计数。（2）红细胞及血红蛋白。（3）T细胞亚群CD4、CD8、CD4/CD8。
3.不良反应
（1）消化道症状：恶心、呕吐、厌食、腹泻等。（2）过敏反应。（3）安全性指标：血常规、尿常规、大便常规加潜血、肝肾功、心电图。
（四）观察方法
1.临床疗效评价指标的观察：按症状量化评分标准，对治疗前及服用西芪补血颗粒和对照药物治疗1月后的病例，根据治疗前、后的临床症状进行打分，填入记录表中。
2.实验室检验指标的观察：分别对治疗前及服用西芪补血颗粒和对照药物治疗1周、2周、3周、4周后的病例，清晨空腹采肘静脉血，进行血常规、肝肾功检验。
3．安全性和不良反应的观察：建立不良反应观察表，记录服药过程中不良反应及实验室检验结果，并对治疗组的全部病例，分别于治疗前、后进行尿常规、肝肾功、心电图等各项检查。
四、临床治疗结果与分析
（一）临床疗效对治疗组和对照组治疗1月以上者，根据治疗前、后的临床症状及实验室检验结果，进行统计处理，按临床疗效判断标准和症状量化分级标准，分别对药物的综合疗效、症状改善和对放化疗完成率的影响作出评价。
1、综合疗效：对治疗组和对照组，根据治疗前、后的临床症状及实验室检验结果，进行统计处理，评价其综合疗效，结果显示，治疗组的临床治愈率为30.0%，显效率75.0%，总有效率92.5%，优于对照组（P﹤0.05）。表明西芪补血颗粒疗效确切，见表7。
表7气阴两虚型放化疗患者治疗前后疗效比较
注：与对照组比较，经两样本秩和分析，P﹤0.05。
2、中医症状评分：对治疗组和对照组，根据治疗前、后的临床症状评分，进行统计处理，结果显示，经西芪补血颗粒治疗后，能明显降低中医症状积分，明显改善患者的临床症状，部分症状积分的降低优于对照组，见表8。
表8两组症状疗效比较
注：*P＜0.05，**P＜0.01，△P＜0.05，△△P＜0.01
从表8可知，经t检验，两组治疗前各症状积分比较均无差异，P＞0.05。两组治疗后与治疗前比较均有显著性差异，*P＜0.05，**P＜0.01；治疗组治疗后与对照组治疗后比较有显著性差异，△P＜0.05，△△P＜0.01。以上结果表明，西芪补血颗粒具有明显改善放化疗患者症状的作用。
3、对放化疗完成率的影响：对与放化疗同时服用西芪补血颗粒和对照药物的患者，分别进行了放化疗完成率的统计，结果表明：西芪补血颗粒能明显对抗放化疗引起的毒副作用，提高放化疗的完成率，但由于治疗组和对照组病例均较少，故两组间未进行统计学处理，见表9。
表9放化疗完成率比较
注：治疗组放化疗完成率高于对照组。
（二）实验室指标检验：对治疗组和对照组，根据治疗前、后的实验室检验结果，分别对白细胞、中性粒细胞、红细胞、血红蛋白、T细胞亚群CD4、CD8、CD4/CD8的变化进行统计处理。
1、治疗前、后白细胞、中性粒细胞的变化：对两组各40例患者治疗前和治疗2周、4周后的白细胞和中性淋巴细胞计数，分别进行统计处理，结果显示：西芪补血颗粒给药治疗2周和4周后的白细胞和中性淋巴细胞计数较治疗前均有明显增加（p﹤0.01）。且治疗4周较2周的白细胞增加更为显著，优于对照药物复方阿胶浆（p﹤0.05），表明西芪补血颗粒对白细胞减少症具有显著疗效，见表10、11。
表10治疗前后白细胞比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹤0.05。
表11治疗前后中性粒细胞比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹤0.05。
2、治疗前后的红细胞、血红蛋白的变化：对两组各40例患者治疗前和治疗2周、4周后的红细胞、血红蛋白计数，分别进行统计处理，结果显示：西芪补血颗粒给药治疗2周和4周后的红细胞、血红蛋白计数较治疗前均有明显增加（p﹤0.01）。且治疗4周较2周的红细胞、血红蛋白增加更为显著，优于对照药物复方阿胶浆（p﹤0.05），表明西芪补血颗粒能明显增加红细胞和血红蛋白的数量，见表12、表13。
表12治疗前后红细胞比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹥0.05
表13治疗前后血红蛋白比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹥0.05
3、治疗前、后T细胞亚群CD4、CD8、CD4/CD8的变化：对两组各40例患者治疗前和治疗2周、4周后的T细胞亚群CD4、CD8、CD4/CD8计数，分别进行统计处理，结果显示：西芪补血颗粒给药治疗2周和4周后的T细胞亚群CD4、CD4/CD8计数较治疗前均有明显增加，T细胞亚群CD8计数较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗4周较2周的T细胞亚群CD4、CD8、CD4/CD8的变化更为显著，优于对照药物复方阿胶浆（p﹤0.05），见表14、表15、表16。
表14治疗前后CD4比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹤0.05。
表15治疗前后CD8比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹤0.05。
表16治疗CD4/CD8前后比较
注：治疗后2周与治疗后4周分别与对照组比较，经t检验，p﹤0.05。
（三）安全性观察：对治疗组的40例患者治疗前后的血常规、尿常规、大便常规、肝、肾功能及心电图等进行了检查，结果治疗前后上述各项指标未见明显变化，表明西芪补血颗粒对血象、肝功、肾功、心电图等均无不良影响。患者在临床观察中服药期间明显未见不良反应。
五、讨论
癌症晚期多属本虚标实，本虚又以气虚、阴虚者为多见，治疗当以益气、健脾、滋阴为主要治疗原则，西芪补血颗粒正是秉承这一治疗原则，融诸法于一体。黄芪益气健脾，能补气升阳为君药；西洋参补气养阴、清火生津，生地滋阴凉血，当归补血活血，鸡血藤养血活血，女贞子滋肾水益肝阴，五药合用，共为方中臣药，能助君药补气养阴、补血、活血之功效；鹿角胶温补肝肾，益精养血，丹参活血祛瘀，凉血消肿，清心除烦，白芍养血敛阴，缓急止痛，淫羊藿补命门，益精气，坚筋骨，利小便，与黄芪、西洋参同用，取其益阳气以助气化，即“益气须先助阳”“阳化气”之意，陈皮健脾和胃，理气燥湿，以上五药，既能制约君药的温热之性，又能协助君药治疗兼症，故为方中佐药。方中黄芪入气分，鸡血藤色赤入血分，兼作使药之用。诸药合用共奏益气健脾，滋阴清热，活血补血之功，使气阴得复，气机调畅，诸症自除。现代药理研究表明,处方中的诸多药物均具有升高白细胞和调节、增强机体免疫及抗癌抑瘤作用，这是本药物取得良好临床疗效的物质基础。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下药物组合物
【配方】
【制法】以上11味药物，西洋参粉碎为极细粉，备用；鹿角胶加水烊化，备用；女贞子、丹参加入8倍量85%乙醇回流提取2小时，滤过，药渣再加入6倍量同等浓度的乙醇，同上回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并三次醇提取液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30～1.35（50℃测）的稠膏，药渣备用；当归、陈皮提取挥发油，用β-环状糊精包结，备用，滤液另器收集，药渣与黄芪、地黄、鸡血藤、白芍、淫羊藿及醇提后的女贞子、丹参药渣合并，加入8倍量的水，煎煮2小时，滤过，药渣再加入6倍量的水，同上水煎2小时，滤过，合并2次水煎液及提取挥发油后的水液，减压浓缩至相对密度1.04～1.08（50℃测）的药液，加入乙醇，使药液含醇量为65%，搅匀，置0～4℃静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35℃（50℃测）的稠膏，与上述醇提取膏、鹿角胶烊化膏合并，加入西洋参极细粉，按每个配方加入糊精20份，混匀，置65～70℃真空干燥，粉碎成细粉，加入上述包结量的挥发油β-CD包结物，按药粉总量的1.0%加入甜菊素，混匀，用75%-90%(v/v)的乙醇制粒，干燥（或将半成品混合药粉采用干法制粒机直接制成颗粒），分装，即得。
【性状】本品为棕黄色至棕褐色颗粒；味甜、微苦。
【鉴别】（1）取本品6g，研细，加无水乙醇25ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取2次，每次20ml，弃去乙醚液，水层用水饱和的正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，以正丁醇饱和的水洗涤2次，每次10ml，分取正丁醇液，挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取西洋参对照药材1g，同法制成西洋参对照药材溶液。再取人参皂苷Rb1对照品、人参皂苷Re对照品、人参皂苷Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述供试品溶液3-5μl、对照药材溶液及对照品混合溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水（15:40:22:10）5~10℃放置12小时的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（2）取本品6g，研细，加乙醚20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-丙酮-乙酸乙酯（5：2：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（3）取本品5g，研细，加水30ml，微热使溶解，超声提取15分钟，用稀盐酸调PH值至2，离心，取上清液，用乙酸乙酯提取2次，每次30ml，合并提取液，水浴蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹酚酸B对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（2：3：4：0.5：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（4）取本品10g，研细，加乙醇50ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml，微热使溶解，放冷，滤过，滤液浓缩至约3～4ml，加碱性氧化铝（层析用）7g，拌匀，蒸干，加乙醇50ml，超声处理30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水30ml洗涤1次，洗涤液弃去，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液3-5μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（40：5：10：0.2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
（5）取本品5g，研细，加3g硅藻土，拌匀，加无水乙醇20ml，超声20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述供试品溶液8μl、对照品溶液10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（20：5：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
（6）取橙皮苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取鉴别（5）项下供试品溶液及上述对照品溶液各5~10μl，分别点于同一用0.5%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（40：7：4）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版一部附录I C）。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥD测定）。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水（33：67）为流动相；蒸发光散射检测器；漂移管温度80℃；喷雾器温度48℃；气体（psi）：25；增益：100；恒温箱温度：30℃。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备：精密称取黄芪甲苷对照品适量，置10ml量瓶中，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备:取装量差异项下的本品内容物，研细，取5g，精密称定，加硅藻土2g，拌匀，置索氏提取器中，加三氯甲烷100ml，加热回流2小时，取出滤纸筒，晾干，再加甲醇80ml，加热回流4小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml，微热使溶解，转移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用2％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次60ml，弃去洗涤液，再用正丁醇饱和的水100ml洗涤一次，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶内，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定法精密吸取对照品溶液10μl、20μl，供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。
本品每袋含黄芪以黄芪甲苷（C41H68O14）计不得少于1.80mg。
实施例2一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下的药物组合物，其由以下重量份的原料药制成：黄芪25份、西洋参30份、地黄10份、当归30份、鸡血藤20份、女贞子40份、鹿角胶5份、丹参40份、白芍10份、淫羊藿30份、陈皮10份。
制备方法和质量检测方法同实施例1。
实施例3一种治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下的药物组合物，其由以下重量份的原料药制成：黄芪65份、西洋参5份、地黄40份、当归10份、鸡血藤60份、女贞子10份、鹿角胶30份、丹参10份、白芍30份、淫羊藿10份、陈皮30份。
制备方法和质量检测方法同实施例1。
Claims (2)
1.治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药物组合物是由以下重量份的原料药制成：
黄芪25～65份，西洋参5～30份，地黄10～40份，当归10～30份，鸡血藤20～60份，女贞子10～40份，鹿角胶5～30份，丹参10～40份，白芍10～30份，淫羊藿10～30份，陈皮10～30份；
药物组合物中还包括辅料，其剂型为颗粒剂；
制备方法步骤如下：
将上述组分的西洋参粉碎为极细粉，备用；鹿角胶加水烊化，备用；女贞子、丹参加入体积浓度为85%乙醇回流提取2小时，85%乙醇与女贞子、丹参总量的配比为8:1，单位为ml/g，滤过，药渣再加入6倍量同等浓度的乙醇，同上回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并三次醇提取液，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏，药渣备用；当归、陈皮提取挥发油，用β-环状糊精包结，备用，滤液另器收集，药渣与黄芪、地黄、鸡血藤、白芍、淫羊藿及醇提后的女贞子、丹参药渣合并，加入8倍量的水，煎煮2小时，滤过，药渣再加入6倍量的水，同上水煎2小时，滤过，合并2次水煎液及提取挥发油后的水液，减压浓缩至相对密度1.04～1.08的药液，加入乙醇，使药液含醇量为65%，搅匀，置0～4℃静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏，与女贞子和丹参醇提取膏、鹿角胶烊化膏合并，加入西洋参极细粉，按每个配方加入糊精20份，混匀，置65～70℃真空干燥，粉碎成细粉，加入上述包结量的挥发油β-CD包结物，按药粉总量的1.0%加入甜菊素，混匀，用乙醇溶液制粒，干燥，分装，即得。
2.根据权利要求1所述的治疗放化疗引起的白细胞减少症、免疫功能低下的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药物组合物是由以下重量份的原料药制成：黄芪45份，西洋参13份，地黄23份，当归20份，鸡血藤40份，女贞子23份，鹿角胶15份，丹参23份，白芍20份，淫羊藿20份，陈皮20份。
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