CN107073060B - 肉桂和黄芪的水提取物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于提供改善的胰岛素敏感度和/或增强的类胰岛素作用的方法和组合物，其导致改善的葡萄糖摄取和利用。本发明提供一种提高对象中葡萄糖摄取的方法。本发明还提供一种调节对象中血液葡萄糖水平的方法。本发明还提供一种降低高血糖对象中血液葡萄糖水平的方法。这些方法包括向对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物。

Description

肉桂和黄芪的水提取物
技术领域
本发明涉及包含肉桂水提取物和黄芪(Radix Astragali)水提取物的组合物。该组合物增强胰岛素敏感度和/或提供类胰岛素作用。
发明背景
糖尿病是重要的公共健康问题。在美国，存在超过1000万糖尿病患者。糖尿病是由相对或绝对的胰岛素缺乏导致的综合征。临床上，其特征是症状性葡萄糖不耐受以及脂质和蛋白质代谢变化。正常血糖水平的维持通过若干种激素的作用来实现，最主要是胰岛素，但也包括胰高血糖素、肾上腺素、皮质类固醇和生长激素。另一方面，高血糖症指的是高于正常的血液中葡萄糖浓度。胰腺生成胰岛素，其对增加的血液葡萄糖浓度做出反应而被释放。胰岛素的作用是通过刺激细胞对葡萄糖的摄取来降低血糖水平。葡萄糖用于细胞代谢以生成能量，或转化为糖原储存于肝和肌肉中，或用于生成甘油三酯和脂肪。
Crawford(J Am Board Fam Med，22：507-512，2009)报道了肉桂对于降低2型糖尿病患者中血红蛋白A1C的有效性。
Khan等(Diabetes Care，26：3215-3218，2003)报道了每天摄取1、3或6克肉桂降低2型糖尿病患者中的血清葡萄糖、甘油三酯、LDL胆固醇和总胆固醇。
Solomon等(Diabetes Obes Metab，9：895-901，2007)报道了肉桂吸收降低对口服葡萄糖吸收做出响应的总血浆葡萄糖，以及改善由葡萄糖敏感度指数评价的胰岛素敏感度。
肉桂水提取物表现出胰岛素增强活性，即其提高表观胰岛素活性，正如胰岛素对葡萄糖摄取增加的测量结果所示(美国专利号6,200,569)。
Mang等(European J.Clin.Invest.36：340-344，2006)报道了与安慰剂治疗的患者相比，使用每天3克肉桂水提取物粉末治疗4个月的2型糖尿病患者的空腹血浆葡萄糖水平降低。
诸如黄芪、地黄(Radix Rehmanniae)和黄连(Rhizoma Coptidis)的传统中药可降低血液葡萄糖并控制炎症(Xie等，Diabetes Obes Metab，2011，13：289-301)。苦瓜(Momordica charantia L.)果实的水提取物被报道在口服给药3周后降低KK-AY小鼠的血液葡萄糖(Miura等，J.Nutr.Sci.Vitaminol，2001，47：340-344)。紫背天葵(Begoniafimbristipula)的提取物被报道改善肾过滤功能并改善糖尿病性肾病大鼠的临床症状(Wang等，Chinese J.Biochemical Pharmaceutics，2012，33：272-277)。
Kim等(Diabet Med.，30：1075-9，2013)分析了超过17000名经历常规医疗检查的韩国成年人(中位时间间隔(median interval)为3.5年)的临床和实验室数据以研究超过17000名韩国人中胰岛素耐受性和β细胞功能障碍对于2型糖尿病发生的影响。Kim等报道，在发生糖尿病的参与者中，29％显示显著的β细胞功能障碍且51％具有显著的胰岛素耐受性。
Song等(Diabetes care，30：1747-52，2007)报道了胰岛素耐受性的高内稳态模型评估(HOMA)和β细胞功能的低HOMA与多民族的美国绝经后妇女组中升高的糖尿病风险独立且一致相关。
发明内容
本发明涉及一种提高对象中葡萄糖摄取的方法。该方法包括向对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物。
本发明还涉及一种调节对象中血液葡萄糖水平的方法。该方法包括向对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物。
本发明进一步涉及一种降低高血糖对象中血液葡萄糖水平的方法。该方法包括向高血糖对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物。
附图简要说明
图1显示与对照(标准化至1)相比不同测试化合物的葡萄糖摄取结果，其通过测量细胞产生的荧光强度来显示。Con＝对照，Ins＝胰岛素，Cin＝肉桂水提取物，A＝黄连(Rhizoma Coptdis)根水提取物，B＝黄芪根水提取物，C＝地黄(Chinese Foxglove)根水提取物，D＝苦瓜干(dried melon of Momordica Charantiap)水提取物，和E＝紫背天葵(Begonia Fimbristipulata Hance)干叶水提取物。
发明详述
胰岛素强烈刺激葡萄糖摄取至肌肉和脂肪组织的作用对于正常葡萄糖内稳态而言至关重要。葡萄糖转运是大多数生理葡萄糖和胰岛素水平下以及2型和1型糖尿病中肌肉中葡萄糖利用的限速步骤。胰岛素敏感度和胰岛素分泌中的渐进性缺陷促成糖尿病发生。
本发明涉及提供改善的胰岛素敏感度和/或增强的类胰岛素作用的方法和组合物，其导致增强的葡萄糖摄取和利用。增加的胰岛素敏感度(即降低的胰岛素耐受性)导致高血糖患者中降低的血液葡萄糖水平。增加的胰岛素敏感度降低了正常对象或前驱糖尿病对象中发生2型糖尿病的风险。增加的胰岛素敏感度也导致降低的总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯，其与降低的2型糖尿病和心血管疾病的风险相关。
已显示肉桂或肉桂水提取物有利于从正常至2型糖尿病的不同葡萄糖不耐受程度的对象。
发明人旨在选择并鉴定一种中国传统药物，其与肉桂水提取物联用时，总胰岛素敏感度和/或类胰岛素作用显著增强，且合并的水提取物对于调节血液葡萄糖和/或治疗糖尿病的有效性提高。
发明人发现，若干种中国传统药物在与肉桂联用时不提高肉桂的类胰岛素作用和/或胰岛素敏感度，即使该中国传统药物被报道为对于降低血液葡萄糖水平有一定作用时也是如此。例如，当肉桂水提取物与黄连根、地黄(也称作生地(Radix Rehmanniae))根、苦瓜干或紫背天葵干叶的水提取物联用时，肉桂的类胰岛素作用或胰岛素敏感度完全不会因添加另一种草药而提高。
发明人已发现，合并给予肉桂水提取物和黄芪水提取物提供了增强的胰岛素敏感度和/或类胰岛素作用。发明人已发现，与单独给予各水提取物相比，合并给予肉桂水提取物和黄芪水提取物提供了更好的提高葡萄糖摄取的活性。在一个实施方式中，合并给予肉桂水提取物和黄芪水提取物提供了至少一种叠加活性。在一个优选的实施方式中，合并给予肉桂水提取物和黄芪水提取物提供了协同活性。
例如，可通过提高的脂肪细胞(脂细胞)对葡萄糖的摄取来测定胰岛素敏感度或类胰岛素活性。可通过测量细胞中存在的荧光标记的葡萄糖量来测定葡萄糖摄取。
本发明涉及一种提高对象中胰岛素敏感度的方法。通过提高胰岛素敏感度，本发明提供了一种提高对象中葡萄糖摄取的方法。本发明还提供一种调节对象中血液葡萄糖水平的方法。
通过提高胰岛素敏感度，本发明提供了一种降低高血糖对象中血液葡萄糖水平和/或糖化血红蛋白水平的方法。本发明还提供了一种预防正常对象或前驱糖尿病对象发生2型糖尿病的方法。本发明提供了一种在诸如2型糖尿病对象的对象中降低甘油三酯、降低总胆固醇，和/或降低LDL胆固醇的方法。
在一个实施方式中，该方法包括向对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中所述水提取物的给药量有效地在对象中提高胰岛素敏感度或导致类胰岛素作用。本文中使用的“有效量”指在对象中有效地提高胰岛素敏感度或提供类胰岛素作用的量。在一个实施方式中，该方法不含有向对象给予提供类胰岛素作用的(除肉桂或黄芪外的)额外活性成分的步骤。肉桂和黄芪的两种水提取物可在一个组合物中同时给予或在两个单独的组合物中给予。或者，可依次给予两种水提取物。
在另一个实施方式中，该方法包括向对象给予一种组合物，该组合物基本由有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物组成，其中所述水提取物的给药量有效地在对象中导致类胰岛素作用并提高葡萄糖摄取。“基本由……组成”指组合物的活性成分仅含有肉桂和黄芪，且不含有任何其他的提高胰岛素敏感度或提供类胰岛素作用的活性成分。
本发明的方法中使用的肉桂水提取物和黄芪水提取物的重量比通常是约5∶1至1∶5或3∶1至1∶3；优选约1∶1至1∶2或约1∶1至1∶3。更优选约等重量比(1∶1)的肉桂和黄芪。本文中使用的“约”指所示数值的±10％。
本发明可用于治疗哺乳动物对象，如人、狗和猫。本发明具体可用于治疗人。该对象可以是正常对象、前驱糖尿病对象，或患有疾病或病症的对象，如高血糖对象或2型糖尿病对象。
优选的肉桂原材料来源是来自樟属(Cinnamomum)的肉桂树的树皮。优选的物种是银叶桂(Cinnamomum mairei)、锡兰肉桂(Cinnamomum zeylanicum)、阴香(Cinnamomumburmannii)和中国肉桂(Cinnamomum cassia)。银叶桂是一种具有高度芳香树皮的树，其树皮可用于制备提取物。商业化的樟属树皮(其是芽的干内树皮)和获自杂货店的肉桂粉也可用于制备提取物。
黄芪是多年生草本膜荚黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge)和蒙古黄耆(Astragalus mongholicus Bunge(Fabaceae))的干燥块根。黄芪也称为黄芪根、北芪、北蓍、黄耆、黄蓍、独椹、蜀脂、百本、百药棉、黄参、血参、中风脑脉通。黄芪的主要化学组分是三萜皂苷(黄芪总苷(astragalosides)I-X和异黄芪总苷(isoastragalosides)I-IV)和多糖(例如，黄芪多糖(astragalan)、黄芪葡聚糖(astraglucan)AMem-P)。
本发明中使用的肉桂和黄芪是来源于草本植物的天然物质，且对于人体消耗而言是安全的。
肉桂和黄芪的水提取物可根据美国专利号6,200,569中描述的步骤进行制备，其通过引用全文纳入本文。简言之，以粉末形式获得原材料，或通过以下方式制备：将植物材料切成小片、粉碎、研磨或增加材料片的表面积以促进提取。使用诸如水的亲水性溶剂进行提取。由于其安全、易于使用和经济，水是优选的用于提取的溶剂。可向水中添加少量的缓冲剂以维持pH。还可向水中添加少量乙醇或甲醇作为提取用的溶剂。向原材料中添加以进行提取的溶剂量通常是每单位重量原材料的2-200倍，且优选是每单位重量的20-100倍。
其他可使用的溶剂包括稀酸和碱。可以使用诸如乙酸和盐酸的稀酸：酸浓度应小于约1N，且优选小于0.5N。例如，0.1N乙酸或0.1N盐酸可以是有效的溶剂。稀碱，例如氢氧化铵或氢氧化钠，可用作溶剂；稀碱的浓度应小于约1N且优选小于0.5N。例如，0.1N NH4OH可用作有效的溶剂来提取胰岛素增强活性。
可在宽范围的温度下进行提取，但优选在室温至约100℃的温度范围下进行，持续约15分钟至过夜。
提取后，通过离心或过滤将含有类胰岛素活性的液体与任何固体碎片分离。如果使用酸或碱作为提取用溶剂，提取物在进一步使用前通常是中性的。
不含固体碎片的水提取物可直接使用，或可对水提取物进行冻干或干燥以形成粉末。可将液体或粉末合并为液体剂、粉末剂、片剂或胶囊剂形式的多种基本材料以提供类胰岛素活性。
虽然可以不加其他赋形剂单独给予肉桂和黄芪的水提取物，但优选将活性成分配置为药物或营养制剂。例如，该制剂可包含稀释剂或赋形剂，如填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。典型的单位剂量形式包括片剂、丸剂、粉末剂、溶液剂、悬液剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂。各载体可与制剂中的其他成分相容且是对象生物上可接受的和惰性的。
制剂包括适用于口服和胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些，优选口服制剂。优选的口服制剂是肉桂水提取物、黄芪水提取物，或这两种水提取物的混合物的包封的干燥粉末。
可在包含肉桂水提取物、黄芪水提取物，或这两种水提取物的混合物的制剂中任选地添加铬，通常是吡啶甲酸铬或氯化铬的形式，以提供有益作用。或者，可单独地给予铬，通常是吡啶甲酸铬或氯化铬的形式。
可在包含肉桂水提取物、黄芪水提取物，或这两种水提取物的混合物的制剂中任选地添加锌，例如以口服硫酸锌、补充锌剂或锌+MVM(多种维生素/矿物质)的形式，以提供有益作用。或者，可单独给予锌。
这些制剂可以单位剂量形式方便地制备并可通过任何本领域已知的方法制备。
例如，为制备适用于注射的制剂，对溶液剂和悬液剂灭菌并优选使其与血液等张。在制造可注射制备物时，使用该领域常用的载体，例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、聚乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨酸酯。在这些情况中，可添加诸如氯化钠、葡萄糖或甘油的合适量的等张调节剂以使制备物等张。水性无菌注射溶液还可包含氧化剂、缓冲剂、抑菌剂等胃肠道外制剂可接受的调节剂。
本发明的制剂可通过任何合适的途径给予，包括口服和胃肠道外(包括腹膜内、皮下、肌内、静脉内和皮内)途径。应理解优选的途径将根据患者的状态和年龄以及治疗持续时间而变化。
本发明提供了一种提高对象中葡萄糖摄取或调节对象中血液葡萄糖水平的方法，其通过向对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物来实现。
本发明提供了一种降低高血糖对象中血液葡萄糖水平的方法，其通过向高血糖对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物来实现。
本发明还提供了一种预防对象发生2型糖尿病的方法，其通过向正常或前驱糖尿病对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物来实现。
本发明提供了一种降低对象中总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯水平的方法，其通过向对象给予有效量的肉桂水提取物和有效量的黄芪水提取物来实现。
有效量将根据若干种因素而变化，包括但不限于，患者的年龄和体重、治疗的疾病状态的类型、疾病状态的晚期程度、患者的总体健康、症状的严重性、肉桂水提取物和黄芪水提取物是单独给予还是与其他活性成分联用、副作用的发生率等。通常，人对象可服用1-10粒含有肉桂水提取物和黄芪水提取物的胶囊剂以用于治疗。各胶囊剂含有100-1000mg的单一肉桂水提取物、单一黄芪水提取物，或其混合物。人对象中优选的每日用量是总共500-5000mg肉桂水提取物和黄芪水提取物。当诸如胶囊剂的组合物含有肉桂水提取物和黄芪水提取物的混合物时，肉桂提取物和黄芪提取物的重量比通常是约3∶1至1∶5，优选约1∶1至1∶2或约1∶1至1∶3。优选约等重量比(1∶1±10％)的肉桂和黄芪。可向组合物中以约100-300μg、通常约200μg的量添加铬。可向组合物中以约5-100mg或15-50mg/天的量添加锌。
总活性成分(即不含固体碎片的两种水提取物的干粉)的含量范围是每天向人对象给予25-10000mg，优选100-1000mg、200-2500mg或500-1500mg。该干粉可额外地包含铬，其含量为每天向对象给予100-3000μg。该干粉还可包含锌，其含量为每天向对象给予10-100mg或15-50mg。
以下实施例旨在说明，而非限制。
实施例
实施例1.测试化合物的水提取物的葡萄糖摄取
目标
该实验的目的是寻找与肉桂联用时可提供协同的类胰岛素活性的植物。
植物
黄连根(A)、黄芪根(B)、地黄根(C)、苦瓜干(D)购自北京中药房(Beijing ChineseMedicine Pharmacy)。紫背天葵干叶(E)购自中国广东的肇庆食品商店(Zhaoqing FoodStore)。A和E是中医中使用的草药。
将10g的A和D各自通过30目筛网并悬浮在100ml水中。B、C和E不施用于该30目筛网，因为B是纤维状的，C是粘性的，而E已经很细小。随后将100ml水中的各A-E在80℃下孵育2小时。随后将其5000rpm离心20分钟并收集50ml的各上清液并冷冻干燥。各化合物的产率是：A-26％、B-19％、C-74％、D-46％、E-26％。肉桂的水提取物根据USPN 6,200,569制备。A-E和肉桂的水提取物的干粉各自溶解在水中，浓度为100mg/ml。
葡萄糖摄取。如先前所述(Zou等，J.Biochem.Biophys.Methods，2005，64，207-215；Nitin等，Internationaljournal ofcancer.Journal international du cancer，2009，124，2634-42)并进行一些修改来测量2-NBDG(2-(N-(7-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑-4-基)氨基)-2-脱氧葡萄糖)摄取。
小鼠胚胎成纤维细胞系3T3-L1是代谢和肥胖研究的模型，因为这些细胞可经化学诱导以分化为脂肪细胞。将3T3-L1(
Figure BPA0000236653700000101
CL-173TM)细胞(1×104个细胞/孔)置于96孔微板中并在37℃和5％CO2的气氛下在附加有pen/strep(100U/ml的青霉素和100U/ml的链霉素)和10％小牛血清的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM，
Figure BPA0000236653700000102
30-2002TM)中孵育。24小时后，将细胞在200μL的附加有低葡萄糖的培养介质中仅作为对照培养3小时。还将这些细胞在添加有100μg/mL的不同测试化合物的水提取物(肉桂、A、B、C、D、E、肉桂+A、肉桂+B、肉桂+C、肉桂+D、肉桂+E)或1μM/10μM的胰岛素的200μL相同培养介质中孵育3小时。随后更换为含有50μM 2-NBDG(英杰公司(Invitrogen)，#N13195)的无葡萄糖培养介质。30分钟后，使用预热的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液清洗细胞。使用荧光显微镜(Zeiss LSM 510(卡尔蔡司公司(Carl-Zeiss Inc.)，纽约州森伍德(Thornwood，NY)))对细胞进行活体成像，其中使用488-nm激光激发和BP 530-580nm发射滤光器。使用ImageJ软件(版本1.48v)将图像量化为平均荧光强度。
结果
计算测试化合物或胰岛素的细胞中的荧光强度与对照(标准化至1)的平均比率(n＝2)。图1显示计算的比率；SEM值显示为误差线。扣除对照的荧光强度后，计算的结果显示：与单独的肉桂和单独的黄芪相比，肉桂(Cin)加黄芪(B)提供了协同活性。这些结果显示，肉桂(Cin)加黄芪(B)增强了单独的肉桂的活性并提供改善的胰岛素敏感度和/或增强的类胰岛素作用。这些结果还显示，向肉桂中添加黄连(A)、地黄(C)、苦瓜(D)或紫背天葵(E)不会增强肉桂的活性。
实施例2.先导性临床研究
选择年龄35-65岁、无II型糖尿病以外疾病、空腹血液葡萄糖7.2-15.5mmol/L、两小时血液葡萄糖9.4-16.7mmol/L且血红蛋白A1c为8.0-12％的人进行先导性研究。患者继续其常规糖尿病治疗，例如磺酰脲类药物、胰岛素或不使用药物。
七组患者各自服用不同的胶囊。各组有3-5名患者且对其各自使用每天2粒胶囊治疗1-3个月，各胶囊含有500、1000或2000mg干燥的提取物粉末，经口服给药。各组服用的胶囊含有重量比为1∶1的肉桂水提取物和黄芪水提取物的干粉。对照组将服用安慰剂胶囊。
在时间零、一个月、两个月和三个月时测量各患者中的血液葡萄糖、血红蛋白A1c、胰岛素、总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯。
上文中以完整、清晰、简洁和准确的术语描述了本发明以及制备和使用本发明的方式和方法，使得本领域技术人员能够对其制备和使用。应理解，前文描述了本发明的优选实施方式且可对其作出修改而不背离权利要求所示的本发明范围。为具体指出并清楚地要求保护作为发明的主题，以下权利要求对说明书做出总结。

Claims (11)

1.一种药物组合物在制备用于提高对象中葡萄糖摄取的药剂中的用途，其中，该药物组合物包括有效量的肉桂皮水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中肉桂皮水提取物和黄芪水提取物的重量比是约1∶1。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述水提取物以200-2500mg/天的总量进行给药。
3.一种药物组合物在制备用于调节对象中血液葡萄糖水平的药剂中的用途，其中，该药物组合物包括有效量的肉桂皮水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中肉桂皮水提取物和黄芪水提取物的重量比是约1∶1。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述水提取物以200-2500mg/天的总量进行给药。
5.一种药物组合物在制备用于减低高血糖对象中血液葡萄糖水平的药剂中的用途，其中，该药物组合物包括有效量的肉桂皮水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中肉桂皮水提取物和黄芪水提取物的重量比是约1∶1。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述水提取物以200-2500mg/天的总量进行给药。
7.一种用于提高对象中葡萄糖摄取的药物组合物，包含有效量的肉桂皮水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中肉桂皮水提取物和黄芪水提取物的重量比是约1∶1，且所述水提取物的给药量足以在所述对象中提高胰岛素敏感度和提高葡萄糖摄取。
8.一种用于调节对象中血液葡萄糖水平的药物组合物，包含有效量的肉桂皮水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中肉桂皮水提取物和黄芪水提取物的重量比是约1∶1，且所述水提取物的给药量足以在所述对象中提高胰岛素敏感度和调节血液葡萄糖水平。
9.一种用于降低高血糖对象中血液葡萄糖水平的药物组合物，包含有效量的肉桂皮水提取物和有效量的黄芪水提取物，其中肉桂皮水提取物和黄芪水提取物的重量比是约1∶1，且所述水提取物的给药量足以在所述对象中提高胰岛素敏感度和降低血液葡萄糖水平。
10.根据权利要求7、8和9所述的药物组合物，还包含铬或锌。
11.根据权利要求7、8和9所述的药物组合物，其中所述组合物仅含有肉桂皮水提取物和黄芪水提取物作为用于提高胰岛素敏感度或提供类胰岛素作用的活性成分，且不含有任何其他提高胰岛素敏感度或提供类胰岛素作用的活性成分。
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