CN1569180A - 治疗糖尿病及其血管并发症的药物及该药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗糖尿病及其血管并发症的药物，以及该药物的制备方法。该药物由以下重量份的原料药制成：虎杖4.5～5.5份、黄芪3.0～3.5份、肉桂0.5～1.5份。该药物的制备方法包括以下步骤：按重量配比分别称取虎杖、黄芪、肉桂，先取虎杖、黄芪，加入2～4倍原料药总重量的清水，煮开后文火煎煮25～35分钟，然后再加入肉桂，继续文火煎煮10～20分钟，直至药液浓缩为最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。该药物在改善II型糖尿病患者及实验性糖尿病大鼠的血糖、血脂及血液流变学障碍，保护血管内皮舒缩功能等方面疗效独特，优于目前上市销售的阳性对照药物；对糖尿病性微血管病变——糖尿病肾病能有效保护肾功能。对糖尿病合并血脂升高、血液流变学异常、血管舒缩功能障碍等血管合并发症疗效突出。
Description
[技术领域]
本发明涉及一种治疗糖尿病及其血管并发症的药物，以及该药物的制备方法，属于中药领域。
[背景技术]
糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，属中医“消渴”范畴。随着世界人口的老龄化，糖尿病已经成为常见病、多发病，据统计：目前全球已诊断的2型糖尿病患者达1.3亿人，我国已超过4000万人，而且发病率在逐年上升。糖尿病患者由心脑血管疾病引起的死亡率约占80％，并使其寿命减少1/3，糖尿病患者合并血脂升高者在80％以上，合并血液粘度升高者达90％以上。糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变等糖尿病微血管病变所致的死亡率与致残率均呈上升态势。由于糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家是继心脑血管疾病、癌症之后的第三位，引起了世界各国的重视，纷纷对糖尿病的发病机制、药物防治等进行研究。
从目前临床所用或即将应用的降糖药物来看，各种西药只能控制血糖，对糖尿病患者合并血脂升高、血液粘度增强、血管壁增厚硬化等大、小血管病变无明显作用，且有一定的局限性和不良反应，甚至是严重的不良反应，如导致低血糖、乳酸性酸中毒等。我国已注册申报抗糖尿病的中成药有近40种，但缺乏疗效肯定、临床医生和患者都乐于接受的降糖药物，广州中药一厂生产的消渴丸虽然年销售额超亿元，是降糖中成药的主要产品，但消渴丸为中西药混合制剂，长期大量使用有导致“低血糖反应”副作用，且对糖尿病血管并发症无明显作用。因此筛选、研究具有良好降糖效果同时又可防治糖尿病血管并发症的新药是中药抗糖尿病新药研究的当务之急。
[发明内容]
本发明的目的在于提供一种既能有效降低血糖，又能防治糖尿病血管并发症的有效中药，以及该药物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：该药物由以下重量份的原料药制成：琥杖4.5～5.5份、黄芪3.0～3.5份、肉桂0.5～1.5份。该药物的制备方法包括以下步骤：
a)按重量配比分别称取琥杖、黄芪、肉桂备用；
b)取琥杖、黄芪，加入2～4倍原料药总重量的清水，煮开后文火煎煮25～35分钟；
c)加入肉桂，继续文火煎煮10～20分钟，直至药液浓缩为最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
本发明以琥杖为主药，清解里热、散瘀通络；黄芪、肉桂等为辅佐药，补益脾肾，激化鼓舞气血生长，协助琥杖活血散瘀化浊、通行经脉，诸药相伍，共奏清解里热、补益脾肾、散瘀通络之功。用于治疗糖尿病(2型)及其血管并发症契合病机。经临床及药理实验证实，本方在改善2型糖尿病患者及实验性糖尿病大鼠的血糖、血脂及血液流变学障碍，保护血管内皮舒缩功能等方面疗效独特，优于目前上市销售的阳性对照药物；对糖尿病性微血管病变——糖尿病肾病能有效保护肾功能。
肺胃内热、脾肾虚弱、瘀浊阻络是糖尿病及其慢性血管并发症的中医基本病机。本发明药物具有清解里热、补益脾肾、散瘀通络作用，本发明组方精简，妙用琥杖、肉桂等，寒温同用、清补兼施、且均有通行血脉之功。对糖尿病合并血脂升高、血液流变学异常、血管舒缩功能障碍等血管合并发症疗效突出。
[具体实施方式]
以下通过实验例来进一步说明本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括了本发明药物的药效学试验和临床疗效观察试验。
试验例1：本发明药物对糖尿病大鼠糖、脂代谢与血管内皮功能的防治作用
1材料与方法
1.1模型复制参照文献报道的方法[2]由中山大学实验动物中心提供清洁级雄性wister大鼠70只，体重200±20g，适应性饲养1周，1周后随机选10只设为空白对照组，余60只禁食禁水12h，一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)60mg/kg体重(注射前用0.1mol/L无菌枸橼酸钠缓冲液稀释，pH4.5)，空白对照组只注射等容量缓冲液，72h后大鼠眼眶采血测定空腹血糖(FBG)，挑选血糖值16.7--25mmol/L者为糖尿病大鼠.
1.2分组与给药挑选模型成功的糖尿病大鼠40只，饲养一周后随机分为模型组，本发明药物高、低剂量组，阳性对照药物组，每组10只，另10只正常对照组，共5组。
本发明药物制成浓缩口服液，每1ml含生药1.0g，。阳性对照药物选用消渴丸(广州中药一厂生产)，实验时辗成粉末，以蒸馏水稀释。本发明药物高、低剂量组分别为3ml、1.5ml/200g体重，灌胃给药，低剂量组灌胃时用蒸馏水稀释为3.0ml/200g，阳性药物对照组每天以3ml/200g体重灌胃(浓度为消渴丸7粒溶于蒸馏水30ml)，单纯模型组每天只灌胃等剂量蒸馏水，连续4周。
1.3观察指标及检测方法给药结束，空腹24h后，腹主动脉取血，取血2ml不抗凝，离心变成取血清，在全自动生化分析仪上检测空腹血糖值(FBG)、血胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)，用酶标法检测血清NO水平；取血2ml肝素钠抗凝，在锥板式血液粘度分析仪上检测全血粘度、血浆粘度等；取血2ml用EDTA抗凝，分离血浆，用放射免疫法作血浆内皮素检测(ET)检测。
1.4统计学处理数据以均数土标准差(X土S)表示，采用SPSS10.0软件分析系统处理结果，单因素方差分析。
2 结果
2.1本发明药物对糖尿病大鼠FBG、TC、TG、HDL-C及apoA、apoB的影响
见表1，从表1看出，单纯模型组的FBG、TC、TG明显高于正常对照组(P＜0.01)本发明药物组的FBG、TC、TG明显低于模型对照组(P＜0.01)。本发明药物组与消渴丸组相比，消渴丸组虽有一定的降糖作用，但无调节TC与TG的作用。
表1 本发明药物对糖尿病大鼠糖、脂代谢的影响(X±S，n：10)
项 目 正常组 模型组 高剂量组 低剂量组 对照组
FBG(mmol/L) 6.36±1.17** 21.87±3.91 17.25±3.59* 18.56±3.55* 18.22±4.42*
TC(mmol/L) 1.53±0.35** 2.58±0.29 1.59±0.29** 2.02±0.19* 2.37±0.33
TG(mmol/L) 0.26±0.10** 0.56±0.12 0.31±0.08** 0.42±0.09* 0.53±0.13
HDL-C(mmol/L) 0.39±0.16 0.41±0.21 0.49±0.36 0.45±0.38 0.43±0.38
ApoA(g/L) 0.47±0.36* 0.58±0.46 0.64±0.78 0.69±0.61 0.55±0.51
apoB(g/L) 0.06±0.01** 0.15±0.27 0.12±0.33 0.13±0.41 0.13±0.59
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表2本发明药物对糖尿病大鼠血液流变学及血管舒缩功能的影响
如图所示：全血粘度低切变率下(30S-1、5S-1、1S-1)模型组的全血粘度与血浆粘度均高于正常组，本发明药物高、低两个剂量组均有降低全血粘度与血浆粘度的作用(P＜0.05)，消渴丸对照组虽有降低的作用趋势，但无明显差异(P＞0.05)；模型组的血清NO水平显著低于正常对照组、血浆ET浓度显著高于正常对照组(P＜0.05)，糖脉交泰高、低剂量组则能显著提高血清NO水平、降低血浆ET浓度(P＜0.05)，而消渴丸组虽有提高血清NO水平的作用(P＜0.05)，但对降低血浆ET浓度的作用不明显(P＜0.05)。
表2本发明药物对糖尿病大鼠血液流变学及血管舒缩功能的影响(X±S，n：10)
项 目 正常组 模型组 高剂量组 低剂量组 对照组
η230-1 4.12±0.37 4.58±0.65 4.32±0.49 4.41±0.71 4.36±0.55
mpa.30-1 4.31±0.42 5.98±0.81 4.69±0.73 4.65±0.56 5.61±0.92
S 5S-1 5.74±0.39 7.69±0.79 6.12±0.67 6.49±0.58 7.48±0.69
1S-1 9.69±1.13 12.39±2.15 10.76±1.40 10.97±1.25 12.16±2.21
血浆粘度 1.52±0.12 1.69±0.14 1.68±0.09 1.72±0.11 1.70±0.12
纤维蛋白原 3.12±1.08 3.46±0.89 3.27±0.96 3.39±1.12 3.35±0.91
NO(umol/L) 96.29±11.48 65.48±9.78 83.89±7.68 79.28±10.54 76.29±7.56
ET(ng/L) 76.39±13.86 168.83±38.93 105.75±21.3 107.89±34.60 159.76±41.6
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结 论
本发明药物口服液对实验性糖尿病大鼠糖、脂代谢、血液流变学与血管内皮功能等有明显改善作用，在降低血糖的同时，能够有效防治血管并发症的发生。其疗效优于对照药物。
试验例2：本发明药物治疗早期糖尿病肾病的临床观察
糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而难治的微血管并发症，以肾小球硬化、肾功能进行性下降为特征，是糖尿病的主要死亡原因。近几年来，我们应用复方中药本发明药物治疗早期糖尿病肾病取得了一定疗效，现总结报告如下。
资料与方法
1临床资料早期糖尿病肾病患者60例来源于1995年8月-2000年8月住院及门诊患者，全部病例均系按照世界卫生组织诊断标准确诊的≤》胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者，并符合Mogensen早期糖尿病肾病诊断标准，即6个月以内至少连续2次以上尿微白蛋白排泄量(UAE)在30-300mg/d，并排除其他引起尿蛋白增加的因素。随机分为西药常规治疗组和本发明药物治疗组，两组各30例。西药常规治疗组，其中男10例，女20例；年龄40岁～67岁，平均53.7岁；病程5年以内者9例，5年～10年以内者18例，10年以上者3例；合并高血压者8例，合并视网膜病变者4例。本发明药物治疗组，其中男12例，女18例；年龄41岁～65岁，平均51.4岁；病程5年以内者11例，5年～10年以内者17例，10年以上者2例；合并高血压者7例，合并视网膜病变者5例。临床症状见疲倦乏力，或腰膝酸软，或口干，或小便清长，或视物模糊，或双下肢微肿，或肢体麻痛等，舌质淡暗或见瘀点，脉细或涩。两组病例的性别、年龄、病程、症状及并发症、血糖、血压及尿白蛋白等均无显著性差异，具有可比性。
2治疗方法西药常规对照组：适量运动，饮食控制，给予优质低蛋白糖尿病饮食，蛋白质限制在0.8g·kg-1.d-1，合并高血压者低盐饮食；口服达美康40-80mg/次，1日2次；卡托普利(开搏通)12.5mg/次，每日3次(合并高血压者25mg/次，每日3次)。本发明药物治疗组：在西药常规对照组治疗基础上，加服本发明药物口服液，每次10mI，每日2～3次。本发明药物口服液为水煎浓缩液，每1ml药液含生药1.0g。两组疗程均为8周。
3观察指标与方法
3.1疲倦乏力等临床症状或舌脉 分基本消失、好转、无变化或加重等三个等级。
3.2肾功能(尿微白蛋白、内生肌酐清除率等) 尿微白蛋白排泄量(UAE)采用放射免疫法；血肌酐采用碱性苦味酸法，计算内生肌酐清除率(Ccr)。
3.3血糖及脂代谢指标 空腹血糖(FBG)用葡萄糖氧化酶酶法；糖化血红蛋白(HbAtC)采用亲和层折微柱法；甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等，均用酶法。
3.4血液流变学指标 主要包括全血粘度比、血浆粘度比等，采用锥板式粘度仪检测。
3.5氧自由基及血管舒缩功能 血浆超氧化物歧化酶(SOD)采用微量快速法测定，血浆丙二醛(MDA)采用改良的八木国大法测定，血清一氧化氮(NO)采用酶法测定，血浆内皮素(LT)用放射免疫法检测。
4统计学方法 指标测定结果用Windos 98SPSS 8.0统计学软件包进行统计分析，以(X±)表示，组问比较及治疗前后比较均用t检验。
结 果
1、疗效标准显效：症状基本消失，尿微量蛋白定量＜30mg/d，内生肌酐清除率恢复正常，血糖、糖化血红蛋白接近正常或较前下降1/2以上者；好转：症状减轻，尿微量白蛋白量、内生肌酐清除率及血糖、糖基化血红蛋白水平有所改善而不足显效标准；无效：未达到上述标准或加重者。
2疗效观察本发明药物治疗组30例中，显效13例，有效15例，无效2例，总有效率为93.3％；常规西药治疗组30例中，显效4例，有效12例，无效14例，总有效率为53.3％。两组比较本发明药物治疗组明显优于西药常规治疗组(P＜0.05)。
3、观察指标变化从表1看出，本发明药物治疗组能有效降低早期糖尿病肾病的微量白蛋白尿(P＜0；01)，使异常升高的内生肌酐清除率得以下降(P＜0.05)；对照组也能改善早期糖尿病肾病的微量白蛋白尿(P＜0.05)，但治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)，且对照组对内生肌酐清除率作用不明显(P＞0.05)。
表1 两组治疗前后EAU、Ccr比较(X±S；N：30)
组别 UAE(mg/d) Ccr(ml/min)
治疗组 治疗前 137.58±97.31 145.95±16.87
治疗后 58.64±49.36**Δ 117.95±12.56*
对照组 治疗前 139.97±85.31 143.67±18.34
治疗后 99.97±65.27* 132.12±14.56
注：治疗前后目身比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，ΔP＜0.05
糖尿病肾病患者多伴有TG、TC升高，HDL-C降低等脂代谢紊乱及高粘血症，本研究表明(见表2)，本发明药物治疗组不仅能有效降低血糖及糖化血红蛋白水平(P均＜0.05)，而且还能有效改善脂代谢紊乱及降低血液粘度(P均＜0.05)；对照组血脂影响不明显，对血液粘度也无显著降低作用(P均＞0.05)。
表2两组治疗前后血糖、血脂及血液粘度比较(X±S；N：30)
项 目 治疗组(药前) 治疗组(药后) 对照组(药前) 对照组(药后)
FBG(mmol/L) 12.67±3.36 6.85±1.91**Δ 13.57±3.84 9.67±2.32*
HbA1C(％) 13.35±4.54 7.98±1.65**Δ 12.95±4.03 9.82±1.78*
TC(mmol/L) 6.97±1.39 5.26±1.12*Δ 6.88±1.41 6.06±1.27
TG(mmol/L) 2.72±1.05 1.59±0.65*Δ 2.69±1.25 2.57±1.34
HDL-C(mmol/L) 0.97±0.45 1.31±0.26*Δ 0.95±0.38 0.98±0.40
全血粘度比(％) 6.98±1.13 4.25±0.98*Δ 6.27±1.21 6.05±1.08
血浆粘度比(％) 2.57±0.76 1.86±0.41*Δ 2.63±0.71 2.54±0.68
注：治疗前后自身比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，ΔP＜0.05
表3所示，血脉舒治疗组能明显提高早期糖尿病肾病患者的血管内皮保护因子-超氧化物歧化酶(SOD)活性及血管内皮依赖性舒张因子—一氧化氮(NO)水平，明显降低血管内皮损害因子—脂质过氧化物代谢产物丙二醛(MDA)含量及血管内皮收缩因子(ET)水平(P均＜0.05)，而对照组对上述指标无影响(P均＞0.05)。
表3 两组治疗前后SOD、MDA、NO、ET比较(X±S；N：30)
项 目 治疗组(药前) 治疗组(药后) 对照组(药前) 对照组(药后)
SOD(u/ml) 137.65±25.14 196.59±30.36*Δ 140.91±30.13 150.27±28.99
MDA(nmol/L) 20.38±5.93 14.25±4.35*Δ 19.77±6.12 19.25±5.87
NO(umol/L 73.38±8.91 102.26±15.37*Δ 75.61±10.38 79.21±10.56
ET(pg/ml) 136.77±35.12 89.54±21.79*Δ 134.68±29.29 128.87±31.56
注：治疗前后自身比较，*P＜0.05；与对照组比较，ΔP＜0.05
结论
综上：本发明药物具有满意的改善早期糖尿病肾病的临床症状、有效改善早期糖尿病肾病患者的肾功能作用。其抗早期糖尿病肾病的作用机理与降低血糖及糖化血红蛋白水平、改善脂代谢紊乱及降低血液粘度、抗氧化及保护血管内皮舒缩功能等密切相关。
实施例1：
a)按重量配比5∶3∶1分别称取琥杖、黄芪、肉桂备用；
b)取琥杖、黄芪，加入3倍原料药总重量的清水，煮开后文火煎煮30分钟；
c)加入肉桂，继续文火煎煮15分钟，直至药液浓缩为最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
实施例2：
a)按重量配比5∶3∶1分别称取琥杖500g、黄芪300g、肉桂100g备用；
b)取琥杖、黄芪(共800g)，加入清水2700ml，煮开后文火煎煮30分钟；
c)加入肉桂(100g)，继续文火煎煮15分钟，直至药液浓缩为900ml，制成口服液。
按以上方法制备的药液，每1ml药液中含原料药1.0g。
Claims (4)
1、一种治疗糖尿病及其血管并发症的药物，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成：琥杖4.5～5.5份、黄芪3.0～3.5份、肉桂0.5～1.5份。
2、根据权利要求1所述药物，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成：琥杖5份、黄芪3份、肉桂1份。
3、权利要求1或2所述药物的制备方法，它包括以下步骤：
a)按重量配比分别称取琥杖、黄芪、肉桂备用；
b)取琥杖、黄芪，加入2～4倍原料药总重量的清水，煮开后文火煎煮25～35分钟；
c)加入肉桂，继续文火煎煮10～20分钟，直至药液浓缩为最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
a)按重量配比5∶3∶1分别称取琥杖、黄芪、肉桂备用；
b)取琥杖、黄芪，加入3倍原料药总重量的清水，煮开后文火煎煮30分钟；
c)加入肉桂，继续文火煎煮15分钟，直至药液浓缩为最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060705 |