CN102100834B - 一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属中药领域，公开了一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制剂及其制备方法，本组合物由黄连、大黄、知母、黄芪、淫羊藿、益母草和丹参组成，对糖尿病肾病有显著的治疗作用，且毒副作用小，疗效稳定。同时，本发明工艺操作简单，成本低，质量可控，适合于工业化大生产。

Description

一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制剂及其制备方法

技术领域

本发明属中药领域，涉及中药组合物，具体涉及一种含黄连、大黄等中药的治疗糖尿病肾病的组合、其制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy DN)又称为糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病常见而难治的慢性微血管并发症之一。是重大疑难疾病，复杂疾病，发病率高，治疗难，针对性的治疗药物少，市场上具有较大的需求。

据2004年5月在北京召开的第五届国际糖尿病联盟西大区会议上，国际糖尿病联盟主席Alberti教授报告了WHO对DN发展现状和趋势的统计，I型糖尿病患者DN发生率约为33～44％，II型糖尿病患者DN发生率约为20％，由于糖尿病中90～95％为II型糖尿病，所以II型糖尿病的DN发生率对临床影响巨大。国内南京对642例糖尿病病人的肾脏病变调查表明DN的总发生率为47.66％，其中早期DN为34％，临床DN为13.5％。资料还显示DN引发的终末期肾功能衰竭(ESRF)已成为威胁糖尿病患者生命的主要原因，据美国肾脏病数据统计源1996年的统计资料，在ESRF患者中DN患者占首位，约36.39％，2000年统计每年新增ESRF患者中，由DN引发的已近50％。日本ESRF中DN占18％，中国台北ESRF中DN占12.9％，我国大陆DN占ESRF5％，但近几年在我国经济发达地区统计资料发现DN所致ESRF的比例达15％左右，由于我国人口基数巨大，未来DN及ESRF的患病人群必将成为医疗和社会的重大负担。据最新统计，我国目前约有5000万人正面临着糖尿病的威胁。在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35-38％。I型(IDDM)糖尿病发生糖尿病肾病比例较高，约为35-50％，II型(NIDDM)发生率约20％左右。但由于糖尿病患者中，II型病人发病率远超过I型，故在糖尿病肾衰透析患者中II型病人占70％-80％。

糖尿病肾病在中医学文献中，既属消渴病，又归属于肾病范畴内的水肿，尿浊，胀满，关格等疾中，病机则以肾虚为主，初期精微外泄，久则气化不利，水湿内停，甚则浊毒内蕴，脏气虚衰，易生变证，总属本虚标实之病。

鉴于糖尿病肾病的多发性和高危害性，国家明确将糖尿病及其并发症列为重的疾病和重大新药攻关方向之一，但是，由于难度大，目前，临床上几无专门针对糖尿病肾病的成熟产品应用，常见的中药品种主要系单纯治疗糖尿病的药物，市场存在空白，临床需求不能满足，患者的健康乃至生命无法保障，因此，及时开发研制针对性的治疗糖尿病肾病有效中药新药是非常必要。糖尿病肾病的预防和治疗药物具有巨大的市场需求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研究一种毒副作用小、安全有效的治疗糖尿病肾病的药物组合物，并提供其口服制剂制备方法，以便于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗糖尿病肾病的复方制剂及其制备方法，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成：黄连60～210份、大黄50～150份、知母30～100份、黄芪60～210份、淫羊藿30～100份、益母草40～140份和丹参40～140份。

优选为：黄连70～150份、大黄60～120份、知母40～80份、黄芪70～150份、淫羊藿40～80份、益母草50～100份和丹参50～100份。

进一步优选为：黄连100份、大黄80份、知母50份、黄芪100份、淫羊藿50份、益母草60份和丹参60份。

本发明所述的药物制剂的制备方法，包括下列步骤：

a)称取原料药黄连、大黄、知母、黄芪、淫羊藿、益母草和丹参备用；

b)黄连、大黄两味分别用乙醇回流提取，滤过，滤液合并，分别回收乙醇至无醇味，干燥，得干粉；

c)知母、黄芪、丹参、淫羊藿和益母草以水提取，滤过，滤液合并浓缩，醇沉放置过夜，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，干燥，得干粉；

d)上述各部分干粉混合均匀，加入糊精、乳糖、微粉硅胶、甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等，经干法制粒制成颗粒或以95％乙醇湿法制粒，加入适量微粉硅胶或滑石粉，混匀后，装入胶囊制成胶囊剂；加入柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁混匀后，直接制成颗粒剂或压片。

前述药物复方制剂的制备方法，包括下列步骤：

a)称取原料药黄连、大黄、知母、黄芪、淫羊藿、益母草和丹参备用；

b)黄连、大黄两味分别用30～80％乙醇回流提取1～3次，溶剂用量为药材重量的5～15倍，提取时间为1～3小时，滤过，滤液合并，分别回收乙醇至无醇味，干燥，得干粉；

c)知母、黄芪、丹参、淫羊藿和益母草以水提取1～3次，溶剂用量为药材重量的5～15倍，提取时间为1～3小时，滤过，滤液合并浓缩，浓缩至50℃时相对密度为1.00～1.20，加入乙醇醇沉至乙醇浓度60～80％，放置过夜，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至50℃时相对密度为1.05～1.20，干燥，得干粉；

d)上述各部分干粉混合均匀，加入糊精、乳糖、微粉硅胶、甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等，经干法制粒制成颗粒或以95％乙醇湿法制粒，加入适量微粉硅胶或滑石粉，混匀后，装入胶囊制成胶囊剂；加入柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁混匀后，直接装袋制成颗粒剂或压片。

最优选的药物复方制剂的制备方法，包括下列步骤：

a)称取原料药黄连、大黄、知母、黄芪、淫羊藿、益母草和丹参备用；

b)黄连、大黄两味分别用70％乙醇回流提取3次，溶剂用量为药材重量的10倍，提取时间为1.5小时，滤过，滤液合并，分别回收乙醇至无醇味，干燥，得干粉；

c)知母、黄芪、丹参、淫羊藿和益母草以水提取次，溶剂用量为药材重量的10倍，提取时间为1.5小时，滤过，滤液合并浓缩，浓缩至50℃时相对密度为1.15，加入乙醇醇沉至乙醇浓度80％，放置过夜，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至50℃时相对密度为1.10，干燥，得干粉；

d)上述各部分干粉混合均匀，加入糊精、乳糖、微粉硅胶、甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等，经干法制粒制成颗粒或以95％乙醇湿法制粒，加入适量微粉硅胶或滑石粉，混匀后，装入胶囊制成胶囊剂；加入柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁混匀后，直接装袋制成颗粒剂或压片。

本发明的药物复方制剂，可用于治疗或辅助治疗糖尿病肾病。其含有的药味少，因而药力专，且利于制备成现代化制剂和便于质量控制。本发明复方制剂毒副作用小，安全有效。

本发明所述复方制剂的制备方法适用于工业生产应用，其包括药学上适于应用的各种口服制剂，例如胶囊剂、颗粒剂、片剂。本发明中适用于口服制剂的药用辅料有糊精、乳糖、微粉硅胶、甘露醇、硬脂酸镁，本领域相关技术人员根据需要还可选用药典常规辅料羟丙纤维素，微晶纤维素，淀粉，磷酸钙，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，滑石粉，羟丙甲纤维素，柠檬酸，乙基纤维素等。

本发明复方制剂经动物实验结果显示：

采用摘除右侧肾脏加腹腔注射链脲佐菌素致大鼠糖尿病肾病试验模型，观察复方大黄的防治作用。结果显示，连续灌胃给药8周，与模型对照组比较，复方大黄2.5、5g生药/kg剂量组在第二周明显降低血糖，复方大黄2.5、5g生药/kg剂量组明显降低糖化血红蛋白，复方大黄2.5、5g生药/kg剂量组在给药8周后能减小肾小球直径，明显减轻肾脏病变。表明复方大黄对大鼠糖尿病肾病有明显的防治作用。

采用四氧嘧啶致小鼠高血糖试验模型，观察复方大黄的降糖作用。结果显示，与模型对照组比较，复方大黄5、10g生药/kg剂量组连续给药1周，血糖明显降低，表明复方大黄有明显降糖作用。

高糖高脂饲料致胰岛素抵抗模型大鼠给药四周后，复方大黄1.25、2.5、5g生药/kg剂量组有明显降糖作用。2.5、5g生药/kg剂量组能明显降低胰岛素敏感指数。降低备血液中甘油三脂、胆固醇水平。降低高密度、低密度脂蛋白。三个剂量都能明显降低大鼠24h尿量。

复方大黄1.25、2.5、5g生药/kg剂量都能明显降低高粘滞血症大鼠的全血粘度，证明其有活血作用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，给出的实施例为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1原料准备：

取黄连药材10kg，用10倍量70％乙醇回流提取三次，每次1.5h，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至50℃相对密度约1.10，减压或喷雾干燥，即得提取物I；

取大黄药材8kg，用10倍量70％乙醇回流提取三次，每次1.0h，滤过，合并三次提取液，回收溶剂，浓缩至50℃相对密度约1.10，减压或喷雾干燥，即得提取物II；

知母5kg、黄芪10kg、丹参6kg、淫羊藿5kg和益母草6kg以水提取三次，溶剂用量为药材重量的10倍，提取时间为1.5小时，滤过，三次提取液合并浓缩，浓缩至50℃时相对密度为1.15，加入乙醇醇沉至乙醇浓度80％，放置过夜，滤过，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至50℃时相对密度为1.10，减压或喷雾干燥，即得提取物III；

上述三部分提取物合并，混匀，制得本发明复方提取物，用于本发明制剂的下述实施例。

实施例2

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物        300.0g

羟丙甲基纤维素    30.0g

糊精              90.0g

甘露醇            30.0g

阿斯巴甜          1.0g

柠檬酸            0.5g

共制成100袋

采用干法制粒工艺制备，具体的制备方法如下所述：将复方提取物、羟丙甲基纤维素、糊精、甘露醇、阿斯巴甜、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，干压制粒，过20目筛整粒，装袋，即得本发明复方颗粒剂。

实施例3

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物                   300.0g

预胶化淀粉+甘露醇+磷酸氢钙   100.0g

乙基纤维素+羟丙纤维素        50.0g

柠檬酸    1.0g

硬脂酸镁  2.0g

共制成100袋

采用干法制粒工艺制备，具体的制备方法如下所述：将复方提取物、羟丙纤维素+乙基纤维素、预胶化淀粉+甘露醇+磷酸氢钙、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，干压制粒，过20目筛整粒，然后加入润滑剂，混匀装袋，即得本发明复方颗粒剂。

实施例4

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物                      300.0g

乳糖+淀粉                       150.0g

柠檬酸                          2.0g

滑石粉+硬脂酸镁                 5.0g

聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5％)   适量

共制成100袋

采用湿法制粒工艺制备，具体制备方法如下：将复方提取物、乳糖+淀粉、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5％)适量制粒，40℃干燥2小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，混匀装袋，即得本发明复方颗粒剂。

实施例5

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物                       200.0g

微晶纤维素+乳糖+淀粉+磷酸氢钙    285.0g

硬脂酸镁                        10.0g

阿斯巴甜                        2.5g

柠檬酸                          1.0g

聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1％)   适量

共制成1000片

采用湿法制粒后压片工艺制备，具体制备方法如下：将复方提取物、微晶纤维素+乳糖+淀粉+磷酸氢钙、阿斯巴甜、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1％)适量制粒，50℃干燥1.5小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，压片，即得本发明复方片剂。

实施例6

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物                    200.0g

乳糖+淀粉+微晶纤维素          285.0g

滑石粉                        10.0g

乙基纤维素的乙醇溶液(5％)     适量

共制成1000片

将复方提取物、乳糖+淀粉+微晶纤维素按量称取，混合均匀后过80目筛，加乙基纤维素的乙醇溶液(5％)适量制粒，60℃干燥1.5小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，压片，即得本发明复方片剂。

实施例7

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物         200.0g

甘露醇+淀粉        290.0g

微粉硅胶+硬脂酸镁                8.0g

聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5％)    适量

共制成1000片

将复方提取物、甘露醇+淀粉按量称取，混合均匀后过80目筛，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5％)适量制粒，40℃干燥2小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，压片，即得本发明复方片剂。

实施例8

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物                            200.0g

淀粉+乳糖+甘露醇                      290.0g

柠檬酸                                1.0g

硬脂酸镁+滑石粉                       5.0g

聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(3％)         适量

共制成1000粒胶囊

采用湿法制粒后装胶囊工艺制备，具体制备方法如下：将复方提取物、乳糖+淀粉+甘露醇、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(3％)适量制粒，50℃干燥1.0小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，装胶囊，即得本发明复方胶囊剂。

实施例9

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物               200.0g

乳糖+糊精                290.0g

微粉硅胶+蔗糖硬脂酸酯    8.0g

柠檬酸                         1.0g

乙基纤维素的乙醇溶液(1％)+

聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1％)  适量

共制成1000粒胶囊

将复方提取物、乳糖+糊精、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，加乙基纤维素的乙醇溶液(1％)和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1％)适量制粒，55℃干燥1.5小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，装胶囊，即得本发明复方胶囊剂。

实施例10

本发明复方制剂配方由以下组份组成：

复方提取物                        200.0g

淀粉+微晶纤维素+甘露醇            290.0g

硬脂酸镁+硬脂酸富马酸钠           7.0g

柠檬酸                            0.5g

聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(2％)     适量

共制成1000片

将复方提取物、淀粉+微晶纤维素+甘露醇、柠檬酸按量称取，混合均匀后过80目筛，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(2％)适量制粒，50℃干燥2小时后过20目筛整粒，然后加入润滑剂，装胶囊，即得本发明复方胶囊剂。

现在已经详细描述了本发明的实施方案，相信采用前面所公开的内容，对本领域技术人员来说很明显可以做很多改进和变化，可最大限度的应用本发明，而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都认为是本发明的范围之内，因此，前面优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (9)

1.一种用于治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料药提取制备而成：

a、黄连        60～210份

b、大黄        50～150份

c、知母        30～100份

d、黄芪        60～210份

e、淫羊藿      30～100份

f、益母草      40～140份

g、丹参        40～140份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征是：

a、黄连        70～150份

b、大黄        60～120份

c、知母        40～80份

d、黄芪        70～150份

e、淫羊藿      40～80份

f、益母草      50～100份

g、丹参        50～100份。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征是：

a、黄连        100份

b、大黄        80份

c、知母        50份

d、黄芪        100份

e、淫羊藿      50份

f、益母草      60份

g、丹参        60份。

4.如权利要求1～3任一项所述的中药组合物，可用于制备各种口服固体制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂。

5.一种如权利要求1～3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在 于：该方法包括如下步骤：

黄连、大黄分别用浓度为30～80％的乙醇提取1～3次，溶剂用量为药材重量的8～12倍，提取时间为1～3小时，滤过，滤液合并，分别浓缩，干燥，得活性提取物I、II；

其余药味以水提取1～3次，溶剂用量为药材重量的8～12倍，提取时间为1～3小时，滤过，滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.00～1.20，加入乙醇醇沉至乙醇浓度60～80％，放置过夜，过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至50℃时相对密度为1.05～1.20，干燥，得活性提取物III，与上述活性提取物I、II合并，粉碎，然后制成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

6.如权利要求5所述的中药组合物的制备方法，其中所述的提取方法是煎煮法、回流提取法、温浸法、渗漉法中的任一种。

7.如权利要求5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于所述的干燥方法为真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥中的一种。

8.如权利要求1～3任一项所述的中药组合物的颗粒剂制备方法，其特征在于该方法为：

黄连用浓度为70％的乙醇回流提取3次，溶剂用量为药材重量的10倍，提取时间为1.5小时，滤过，滤液合并，浓缩，喷雾干燥，得活性提取物I；

大黄用浓度为70％的乙醇回流提取3次，溶剂用量为药材重量的10倍，提取时间为1.0小时，滤过，滤液合并，浓缩，喷雾干燥，得活性提取物II；

其余药味以水提取3次，溶剂用量为药材重量的10倍，提取时间为1.5小时，滤过，滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.15，加入乙醇醇沉至乙醇浓度70～80％，放置过夜，过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至50℃时相对密度为1.10，干燥，得活性提取物III，与上述活性提取物I、II合并，粉碎，与口服固体制剂常规辅料淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、阿斯巴甜、柠檬酸混合，加入PVP乙醇液制粒或干法制粒，制成颗粒剂。

9.如权利要求1～3任一项所述的中药组合物在制备治疗或辅助治疗糖尿病肾病药物中的应用。