CN106860465A - 一种天麻素化合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种天麻素化合物及其制备方法、药物组合物和制剂。本发明所述的天麻素化合物的结构如式Ⅰ所示:本发明所述的天麻素化合物采用X‑射线粉末衍射测定,其图谱在2θ±0.2为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29.35°、32.26°和37.91°处显示特征峰。与现有技术相比,本发明的天麻素化合物无有机溶剂残留,安全性、稳定性和生物利用度更高,能更好地满足临床用药的要求。本发明提供的制备方法工艺简单、条件温和,便于操作,质量稳定可控,适合于产业化大规模生产。
Description
本申请是中国专利申请201510955703.4的分案申请。
原申请日:2015-12-18
原申请号:201510955703.4
原申请发明创造名称:一种天麻素化合物及其制剂
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种天麻素化合物及其制备方法、药物组合物和制剂。
背景技术
天麻素为兰科植物天麻的有效活性成分,其化学结构如式Ⅰ所示,化学名称为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙,英文名称为Gastrodin,英文化学名称为4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside,CAS编号为62499-27-8,分子式C13H18O7,分子量286.28。
现代药理研究表明,天麻素具有镇静、安眠作用,对神经损伤有较强的保护作用,可显著降低神经细胞的死亡率,对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用;此外,天麻素还具有抑制血小板聚集、抗自由基、保护细胞膜和提高人体免疫力等多重药理作用。临床上,天麻素主要应用于治疗椎-基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕、失眠头痛等症。
公开号为CN103224539A的专利申请公开了一种天麻素化合物及其药物组合物。该天麻素化合物为晶体,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中在2θ为4.5°、5.7°、7.9°、10.3°、11.2°、13.0°、16.4°、19.6°、21.2°、22.7°、24.8°、26.7°、29.6°、34.1°、35.3°处显示有特征峰。该发明将天麻素按重量比1:8~1:10溶于体积比为2:1的乙醇和甲醇的混合溶液中,加入活性炭搅拌过滤除炭,将滤液经0.22μm滤膜过滤,滤液中滴加4:1的氯仿和乙醚的混合溶液,静置,即得所述天麻素化合物。
公开号为CN103788148A的专利申请公开了一种天麻素化合物及其制剂,所述天麻素化合物的X-射线粉末衍射谱图如附图2所示。该发明将天麻素粗品加入丙酮配成30-40℃饱和溶液,调节pH至6-7,再加入二甲亚砜,继续升温至45-55℃缓慢加入氯仿,降温至室温,洗涤、干燥,即得所述天麻素化合物。
公开号为CN102964403A的专利申请公开了一种天麻素化合物及其药物组合物,所述天麻素化合物的X-射线粉末衍射谱图在2θ为9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°处显示有特征峰。该发明将天麻粉加入40%-50%乙醇的溶液中,微波提取4-10分钟,过滤,将滤液浓缩成浸膏,加入乙醚,搅拌,弃去乙醚干燥,得天麻素粗品,然后将天麻素粗品加入体积比为2-3:1的乙醇和乙酸乙酯中,加入活性炭搅拌,过滤,滤液进行磁处理,边搅拌边滴加乙醚,降温至0-5℃,过滤,依次用乙醇、乙醚洗涤,干燥,即得所述天麻素化合物。
公开号为CN104447904A的专利申请公开了一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用,所述的天麻素晶体的X-射线粉末衍射谱图在2θ为6.14°、8.98°、9.16°、11.14°、12.36°、13.24°、16.38°、16.52°、17.14°、18.38°、19.92°、20.70°、21.70°、22.20°、22.86°、24.28°、25.26°、26.20°、27.46°、28.02°、29.22°、29.54°、30.98°、31.94°、34.62°、35.18°、39.00°、39.10°、43.04°处显示有特征峰。该发明将天麻素粗品,加入质量体积比为1:1~200的甲醇或乙醇溶剂使充分溶解,过滤,滤液加入体积比为1:1~50的乙酸乙酯搅拌后静置结晶,经离心分离后得到所述的天麻素晶体。
公开号为CN103275146A的专利申请公开了一种适合于产业化的天麻素化学合成方法,该方法是在路易斯酸催化下,D-葡萄糖和醋酸酐反应得到五乙酰-D-葡萄糖,不经分离纯化,直接与对甲酚在有机溶剂中由路易斯酸催化进行糖苷化反应生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,然后与1,3-二溴-5,5-二甲基海因在引发剂的作用下或者在日光照射下反应得到4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,随后弱碱性条件下选择性水解4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷得到4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,最后在甲醇-甲醇钠体系中脱去乙酰基保护基得到天麻素。
公开号为CN102977161A的专利申请公开了一种化学合成天麻素的方法,该方法是在分子筛存在下,由路易斯酸催化五乙酰-b-D-葡萄糖和对甲酚在有机溶剂中进行糖苷化反应生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,然后4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂的作用下得到4-卤甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,随后4-卤甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与冰醋酸和叔胺的混合溶液反应得到4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷,最后4-乙酰氧基甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷在碱性条件下脱去乙酰基保护基得到天麻素。
公开号为CN103804438A的专利申请公开了一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法,该方法是以四乙酰为原料进行还原反应,浓缩,向浓缩液中加入适量水,过滤干燥得乙酰天麻素,回收滤液作为母液a;在乙酰天麻素中加入醇溶剂回流反应,浓缩;重复回流浓缩,得浓缩液,加入非极性溶剂,过滤,固形物干燥后得天麻素粗品,回收滤液作为母液b;在天麻素粗品中加入醇和/或酯溶剂,加热使完全溶解,过滤,析晶,得到天麻素精品,回收滤液作为母液c;合并浓缩母液b和母液c,过滤、干燥得到天麻素粗品,精制得精品天麻素。
公开号为CN104744529A的专利申请公开了一种适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法,该方法以四乙酰为原料,加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂,加热至45~100℃回流,加入还原剂进行还原反应,搅拌,至反应液滴加显色剂不显红色,即停止反应,浓缩回收醇溶剂,浓缩至四乙酰体积重量比的1~3倍;反应后处理液进行淬灭还原剂,静置、除杂、结晶、过滤和/或干燥得到目标物。
公开号为CN102250164A的专利申请公开了一种天麻素的提纯方法。其方法是将天麻药材粉末用含醇液超声提取,收集提取液,浓缩至无醇,浓缩液过聚酰胺树脂纯化,采用乙醇-水(0~60%)梯度洗脱,上ODS硅胶柱,甲醇-水或者乙腈-水混合溶剂洗脱,洗脱液回收溶剂,干燥得天麻素。
公开号为CN102988783A的专利申请公开了一种天麻素的生产方法,其方法是将天麻块茎粉碎为粒径小于0.5-1.5cm的细块,加入天麻细块重量2~4倍的80%乙醇,加热提取,提取物过滤,滤液减压回收乙醇,得到天麻素干浸膏。
公开号为CN102516329A的专利申请公开了一种天麻素合成方法,其方法是采用高氯酸把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化,通入溴化氢溴代,生成溴代四乙酰葡萄糖,与羟基苯甲醛反应得4-甲酰苯-2′,3′,4′,6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖,加入雷尼镍或钯炭,通氢加压氢化,最后加入醇钠或氨进行脱保护得到天麻素。
现有的上述天麻素生产技术中,均大量使用了各种有机溶剂,如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。天麻素属多羟基糖苷类物质,对有机溶剂有很强的包结作用,很难通过干燥方式彻底脱出,在天麻素的生产过程中使用这些有机溶剂会导致天麻素产品中存在有机溶剂残留,而这些有机溶剂残留对人体的肝脏、肾脏、视觉和神经系统等有很强的毒害作用,有的存在一定的生殖毒性,有的甚至有致畸、致突变的危险。因此,有机溶剂残留将导致产品毒副作用增强,给人体用药带来很大的安全隐患。
另外,在天麻素的生产中使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等有机溶剂,由于这些有机溶剂存在一定的挥发性,会在产物结晶成形过程中由内向外缓慢逸出,诱导结晶体形成亚稳定的空间结构,导致晶型结构稳定性变差,产品易受光、热、湿度的影响而变质、失效,从而影响到药物的生物利用度和临床功效的发挥。
为避免现有技术使用有机溶剂导致产品存在有机溶剂残留,产品安全性和稳定性差,易吸湿,生物利用度低等缺点,特提出本发明。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种天麻素化合物,该天麻素化合物无有机溶剂残留,安全性、稳定性和生物利用度高,能更好地满足临床用药的要求。
本发明第二目的在于提供一种所述天麻素化合物的制备方法,该方法以水为溶剂,以NaCl干晶为诱导晶种,采用阶梯成晶技术,避免了现有技术中的有机溶剂残留问题,从而大幅提升了产品的安全性、稳定性和生物利用度。
本发明第三目的在于提供一种含有所述天麻素化合物的药物组合物。
本发明第四目的在于提供一种天麻素化合物的制剂。
为实现本发明的上述目的,本发明采取如下技术方案:
首先,为实现本发明的第一目的,本发明提供了一种天麻素化合物,其结构如式Ⅰ所示:
其中,所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ±0.2°为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29.35°、32.26°和37.91°处显示特征峰。
现有技术的天麻素产品中存在如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等有机溶剂残留,对人体有毒害作用,安全性和稳定性差。本发明提供了一种天麻素化合物,与现有技术的天麻素相比,具有完全不同的内部固态结构和晶体学特征参数,发明人通过有机溶剂残留检测及稳定性和吸湿性试验表明,本发明提供的天麻素化合物不含任何有机溶剂残留,相对于现有技术中的天麻素化合物具有更好的安全性和稳定性,不易受光、热、湿度的影响,具有更好的综合理化性能;此外,发明人还对比研究了本发明的天麻素和现有技术天麻素的药代动力学和生物利用度,结果表明,本发明提供的天麻素生物利用度更高。
本发明所述的天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
进一步的,所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定,具有如下表所示的X-射线粉末衍射特征参数(2θ和d值的误差为±0.2):
2θ | d |
7.79 | 11.34 |
13.91 | 6.36 |
17.64 | 5.02 |
19.78 | 4.48 |
29.35 | 3.04 |
32.26 | 2.77 |
37.91 | 2.37 |
为实现本发明的第二目的,本发明提供了一种所述的天麻素化合物的制备方法,包括如下步骤:
a)将NaCl加入到蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至原来体积的1/2~1/3,趁热过滤析出得NaCl晶体,50-70℃真空干燥8-10h,得NaCl干晶,备用;
b)取天麻素原料加入蒸馏水中,溶解,加入针用活性炭煮沸,冷却,过滤脱出针用活性炭,滤液加热至沸腾,然后以每小时降温10~15℃的降温速度恒速降温至50~60℃,加入步骤a)所得的NaCl干晶,于50~60℃下诱导2-3h后,5-10℃下静置8-10h;
c)取步骤b)产物,过滤,用蒸馏水抽洗,然后抽干,真空干燥,即得所述的天麻素化合物。
目前,天麻素晶型的生产技术中,均大量使用了各种有机溶剂,如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。天麻素属多羟基糖苷类物质,对有机溶剂有很强的包结作用,很难通过干燥方式彻底脱出,在天麻素的生产过程中使用这些有机溶剂会导致天麻素产品中存在有机溶剂残留。
本发明所提供的制备方法中,首先以特定的方法制备NaCl干晶,再以水为溶剂,以所制得的NaCl干晶为诱导晶种,采用阶梯成晶技术,避免了现有技术中的有机溶剂残留问题,从而大幅提升了产品的安全性、稳定性和生物利用度。
另外,本发明人经大量的试验发现,普通的NaCl晶体,或采用现有技术的其他方法制备得到的NaCl干晶,虽然也具有一定的诱晶作用,但得到的产品晶型混杂,无法得到高纯度的本发明所需要的晶型产品。而采用本发明所提供的特定的方法制得的NaCl干晶作为诱导晶种,可定向诱导天麻素形成本发明所述的晶型产品,且产品晶型单一,纯度高。
上述制备方法中,其中,步骤b)中所述的天麻素原料与蒸馏水、NaCl干晶的质量投料比例为40-45:100:0.05-0.5。
上述制备方法中,步骤a)中所述的NaCl与蒸馏水的质量投料比例为35-36:100。
上述制备方法中,步骤b)中所述的溶解为于60~80℃下加热搅拌至溶解;所述的冷却为冷却至60~80℃。
上述制备方法中,步骤b)中所述的煮沸为煮沸1-2小时。
上述制备方法中,步骤c)中所述的用蒸馏水抽洗为用5-10℃蒸馏水抽洗3次,所述的真空干燥为在50-70℃下真空干燥24h或以上。
本发明中,加入针用活性碳煮沸,然后冷却、过滤脱出针用活性炭为本领域常用的技术手段,可以参见任何的活性碳处理方法,本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动,即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择,并实现本发明目的。
本发明中,针用活性碳的用量本领域技术人员可根据其自身掌握的现有技术进行适当的调整。针对本发明而言,所述的针用活性碳的投料量为步骤b)中蒸馏水质量的1-3%。
为实现本发明的第三目的,本发明提供了一种药物组合物,其中,所述的药物组合物由所述的天麻素化合物与药学上可接受的辅料组成。所述的药学上可接受的辅料包括药学可接受的溶剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。
为实现本发明的第四目的,本发明提供了一种含有所述天麻素化合物的制剂,所述制剂由所述的天麻素化合物和药学上可接受的各种辅料制成,所述制剂的剂型包括片剂、口服液、贴剂、栓剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、注射剂、粉针剂等,可以是常规制剂,也可以是缓释剂、控释剂或靶向制剂等。优选片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液或粉针剂。
本发明提供的天麻素化合物具有如下优点:
1、与现有技术相比,本发明的天麻素化合物不含有机溶剂残留,对人体毒副作用小,安全性更高;
2、与现有技术相比,本发明的天麻素化合物稳定性更好,不易受光、热、湿度的影响,具有更好的综合理化性能;
3、与现有技术相比,本发明的天麻素化合物生物利用度更高。
附图说明
图1为本发明所述天麻素化合物的X-射线粉末衍射谱图。其中,纵坐标为衍射强度(I),单位为计数(counts);横坐标为衍射角(2θ),单位为度。
图2为CN103788148A专利的天麻素化合物的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
本发明实施例公开了天麻素化合物及其制备方法、药物组合物和制剂。本领域技术人员可以借鉴本发明内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中,X-射线粉末衍射检测采用RIGAKU TTRⅢ型X-射线粉末衍射仪,测定条件与方法为Cu/K-alpha1(靶),40KV-200mA(工作电压与电流),I(max)=2244,2θ=5-50(扫描范围),0.005/0.06sec.(扫描速度),λ=1.54056。
实施例1、天麻素化合物的制备
步骤a)、称取35gNaCl加入到100g蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至50ml,趁热过滤析出得NaCl晶体,50℃真空干燥8h,得NaCl干晶,备用;
步骤b)、称取天麻素原料40g加入100g蒸馏水中,于60~70℃下加热搅拌至溶解,加入1g针用活性炭煮沸1小时,冷却至60℃过滤脱出活性炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以每小时降温10℃的降温速度将液体恒速降温至50℃,加入步骤a)制备的NaCl干晶0.05g,于50℃下诱导2h后,置5℃下静置8h;
步骤c)、取步骤b)产物,过滤,用5-10℃蒸馏水抽洗3次,抽干,于50℃下真空干燥24h即得。收率93.4%,HPLC纯度检测99.993%。
所得天麻素化合物采用Cu-Kα射线检测,其X-射线粉末衍射谱图如图1所示,其谱图特征参数见表1。
表1、本发明天麻素化合物的X-射线粉末衍射谱图特征参数(2θ和d值误差±0.2)
实施例2、天麻素化合物的制备
步骤a)、称取35.5gNaCl加入到100g蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至40ml,趁热过滤析出得NaCl晶体,60℃真空干燥9h,得NaCl干晶,备用;
步骤b)、称取天麻素原料42g加入100g蒸馏水中,于65~75℃下加热搅拌至溶解,加入2g针用活性炭煮沸2小时,冷却至70℃过滤脱出活性炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以每小时降温12℃的降温速度将液体恒速降温至55℃,加入步骤a)制备的NaCl干晶0.2g,于55℃下诱导3h后,置8℃下静置9h;
步骤c)、取步骤b)产物,过滤,用5-10℃蒸馏水抽洗3次,抽干,于55℃下真空干燥24h即得。收率95.6%,HPLC纯度检测99.991%。
所得天麻素化合物采用Cu-Kα射线检测,其X-射线粉末衍射谱图及特征参数与实施例1一致。
实施例3、天麻素化合物的制备
步骤a)、称取36gNaCl加入到100g蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至35ml,趁热过滤析出得NaCl晶体,70℃真空干燥10h,得NaCl干晶,备用;
步骤b)、称取天麻素原料45g加入100g蒸馏水中,于75~80℃下加热搅拌至溶解,加入3g针用活性炭煮沸1.5小时,冷却至80℃过滤脱出活性炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以每小时降温15℃的降温速度将液体恒速降温至60℃,加入步骤a)制备的NaCl干晶0.5g,于60℃下诱导2.5h后,置10℃下静置10h;
步骤c)、取步骤b)产物,过滤,用5-10℃蒸馏水抽洗3次,抽干,于70℃下真空干燥28h即得。收率93.7%,HPLC纯度检测99.998%。
所得天麻素化合物采用Cu-Kα射线检测,其X-射线粉末衍射谱图与特征参数与实施例1一致。
实施例4、天麻素化合物的制备
步骤a)、称取36gNaCl加入到100g蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至35ml,趁热过滤析出得NaCl晶体,70℃真空干燥10h,得NaCl干晶,备用;
步骤b)、称取天麻素原料45g加入100g蒸馏水中,搅拌至溶解,加入3g针用活性炭煮沸,冷却,过滤脱出活性炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以每小时降温15℃的降温速度将液体恒速降温至60℃,加入步骤a)制得的NaCl干晶0.5g,于60℃下诱导2.5h后,置10℃下静置10h;
步骤c)、取步骤b)产物,过滤,用蒸馏水抽洗3次,抽干,于60℃下真空干燥30h即得。收率93.5%,HPLC纯度检测99.987%。
所得天麻素化合物采用Cu-Kα射线检测,其X-射线粉末衍射谱图与特征参数与实施例1一致。
实施例5、天麻素化合物的制备
步骤a)、称取35.5gNaCl加入到100g蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至40ml,趁热过滤析出得NaCl晶体,60℃真空干燥9h,得NaCl干晶,备用;
步骤b)、称取天麻素原料42g加入100g蒸馏水中,搅拌至溶解,加入2g针用活性炭煮沸,冷却,过滤脱出活性炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以每小时降温12℃的降温速度将液体恒速降温至55℃,加入步骤a)制得的NaCl干晶0.2g,于55℃下诱导3h后,置8℃下静置9h;
步骤c)、取步骤b)产物,过滤,用蒸馏水抽洗3次,抽干,于50℃下真空干燥31h即得。收率94.6%,HPLC纯度检测99.989%。
所得天麻素化合物采用Cu-Kα射线检测,其X-射线粉末衍射谱图及特征参数与实施例1一致。
实施例6、天麻素化合物的制备
步骤a)、称取35gNaCl加入到100g蒸馏水中,常温搅拌至完全溶解后,加热至沸腾,并浓缩体积至50ml,趁热过滤析出得NaCl晶体,50℃真空干燥8h,得NaCl干晶备用;
步骤b)、称取天麻素原料40g加入100g蒸馏水中,搅拌至溶解,加入1g针用活性炭煮沸1小时,冷却,过滤脱出活性炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以每小时降温10℃的降温速度将液体恒速降温至50℃,加入步骤a)制得的NaCl干晶0.05g,于50℃下诱导2h后,置5℃下静置8h;
步骤c)、取步骤b)产物,过滤,用5-10℃蒸馏水抽洗3次,抽干,于70℃下真空干燥25h即得。收率93.2%,HPLC纯度检测99.988%。
所得天麻素化合物采用Cu-Kα射线检测,其X-射线粉末衍射谱图及特征参数与实施例1一致。
实施例7、药物组合物
本发明实施例1制得的天麻素化合物 5%
淀粉 95%
以上原辅料,粉碎后过筛,混合即得。
实施例8、药物组合物
本发明实施例2制得的天麻素化合物 10%
淀粉 80%
微晶纤维素 10%
以上原辅料,粉碎后过筛,混合即得。
实施例9、药物组合物
以上原辅料,粉碎后过筛,混合即得。
实施例10、片剂
将本发明提供的天麻素化合物、淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠按上述配比混合后于压片机上压片,即得。
实施例11、胶囊
将上述本发明天麻素化合物、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按上述配比混合后填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例12、注射液
将本发明提供的天麻素化合物,加氯化钠及适量注射用水,搅拌均匀,加入0.1%针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤,按2mL/支灌封,100℃湿热灭菌30min,经灯检合格,即得。
实施例13、冻干粉针剂
将本发明提供的天麻素化合物加氯化钠、甘露醇及适量注射用水,搅拌均匀,加入0.1%针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤,按2mL/支分装,冷冻干燥,封装,经检验合格,即得。
实验例1:残留有机溶剂对比检测实验
1、实验样品:
样品1:天麻素原料;
样品2:本发明实施例1制备的天麻素化合物;
样品3:本发明实施例2制备的天麻素化合物;
样品4:本发明实施例3制备的天麻素化合物;
样品5:本发明实施例4制备的天麻素化合物;
样品6:本发明实施例5制备的天麻素化合物;
样品7:本发明实施例6制备的天麻素化合物;
样品8:按照CN103224539A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品9:按照CN103788148A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品10:按照CN102964403A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品11:按照CN104447904A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
2、实验方法
按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法,对比检查本发明天麻素化合物与现有技术天麻素原料和化合物中的残留有溶剂。
3、实验结果
各实验样品残留有机溶剂的检测结果见表2。
表2、各实验样品残留有机溶剂的检测结果
序号 | 实验样品 | 残留有机溶剂 |
1 | 样品1 | 甲醇、乙醇 |
2 | 样品2 | 未检出 |
3 | 样品3 | 未检出 |
4 | 样品4 | 未检出 |
5 | 样品5 | 未检出 |
6 | 样品6 | 未检出 |
7 | 样品7 | 未检出 |
8 | 样品8 | 甲醇、乙醇、氯仿、乙醚 |
9 | 样品9 | 丙酮、二甲亚砜、氯仿 |
10 | 样品10 | 乙醇、乙酸乙酯、乙醚 |
11 | 样品11 | 乙酸乙酯 |
从上表可见,本发明提供的天麻素化合物未检出有机溶剂残留,而现有技术的天麻素原料和化合物均检出残留有机溶剂,如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚等。产品中残留这些有机溶剂,会导致人体肝肾损伤,引起肌肉骨骼、心血管系统和泌尿系统发育异常,并有致畸、致突变的危险,因此,对人体的危害很大。本发明的天麻素化合物中未检出现有技术产品中存在的一系列残留有机溶剂,表明本发明天麻素化合物具有更高的安全性能。
实验例2:光、热稳定性对比实验
1、实验样品
同实验例1。
2、实验方法
参照《中国药典》2010版二部,附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,对比检测天麻素化合物的光稳定性和热稳定性。
3、实验结果
光稳定性实验结果见表3,加速热稳定性实验结果见表4。
表3、光照对实验样品稳定性的影响
实验样品 | 光照强度(lx) | 考察时间(月) | 降解率(%) |
样品1 | 4500lx±5001x | 1 | 0.49 |
样品2 | 4500lx±5001x | 1 | 0.13 |
样品3 | 4500lx±5001x | 1 | 0.12 |
样品4 | 4500lx±5001x | 1 | 0.14 |
样品5 | 4500lx±5001x | 1 | 0.18 |
样品6 | 4500lx±5001x | 1 | 0.19 |
样品7 | 4500lx±5001x | 1 | 0.19 |
样品8 | 4500lx±5001x | 1 | 0.38 |
样品9 | 4500lx±5001x | 1 | 0.27 |
样品10 | 4500lx±5001x | 1 | 0.52 |
样品11 | 4500lx±5001x | 1 | 0.82 |
表4、实验样品的加速热稳定性
由表3、表4的实验结果可知,本发明提供的天麻素化合物较现有技术的天麻素原料和化合物相比具有更好的抗光、抗热稳定性能,便于药物制剂的加工、保存,能更好地满足临床用药的要求。
实验例3:抗湿性能对比实验
1、实验样品
同实验例1。
2、实验方法
参照《中国药典》2010版二部,附录XIX J《药物引湿性试验指导原则》,对比考察本发明天麻素化合物与现有技术天麻素原料和化合物在相对湿度75%和92.5%条件下的吸湿性能。
3、实验结果
实验结果见表5。
表5、各实验样品的抗湿性能
从上表可见,本发明提供的天麻素化合物较现有技术的天麻素原料和化合物具有良好的抗湿性能,尤其是在较高湿度环境下,这种优势更为明显,这一性质有利于药物的制剂加工和保存。
实验例4:不溶性微粒对比检测实验
该实验例用于对比考察天麻素注射液与输液配伍后的不溶性微粒变化情况。
1、实验样品
样品1:本发明实施例12制得的天麻素注射液;
样品2:按照本发明实施例12的处方配比和制备方法制备的天麻素注射液,所不同的是所用的天麻素为按照CN103224539A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品3:按照本发明实施例12的处方和制备方法制备的天麻素注射液,所不同的是所用的天麻素为按照CN103788148A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
样品4:按照本发明实施例12的处方和制备方法制备的天麻素注射液,所不同的是所用的天麻素为按照CN102964403A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
样品5:按照本发明实施例12的处方和制备方法制备的天麻素注射液,所不同的是所用的天麻素为按照CN104447904A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
2、配伍用输液
①5%葡萄糖注射液250ml;②0.9%氯化钠注射液250ml。
3、实验方法
供试品溶液的配制:取上述五种天麻素注射液样品各6ml,与上述两种配伍用输液各250ml配制成一瓶混合溶液,摇匀,即得。
不溶性微粒检测方法:取上述供试品溶液于温度60±2℃、相对湿度75±5%条件下放置考察,于放置后0、1、2、3、4月,按照《中国药典》2010版附录IX C进行不溶性微粒测定。
4、实验结果
不同天麻素注射液样品与5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒测定结果见表6,不同天麻素注射液样品与0.9%氯化钠注射液配伍后的不溶性微粒测定结果见表7。
表6、不同天麻素注射液样品与5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒测定结果(每1ml供试品溶液中的微粒数)
表7、不同天麻素注射液样品与0.9%氯化钠注射液配伍后的不溶性微粒测定结果(每1ml供试品溶液中的微粒数)
从上表6、表7可见,与现有技术的天麻素化合物相比,本发明提供的天麻素化合物制成的注射液与葡萄糖或氯化钠输液配伍后,产生的不溶性微粒数量明显要少。这表明,本发明提供的天麻素化合物制成的注射液,其配伍稳定性明显优于现有技术的天麻素化合物制成的注射液。
对本发明其它实施例所制得的天麻素化合物也按照本发明实施例12的处方和制备方法制备了注射液,并进行了上述实验,其获得的结果相似。
实验例5:药代动力学和生物利用度对比实验
1、实验样品
样品1:天麻素原料;
样品2:本发明实施例1制备的天麻素化合物;
样品3:本发明实施例2制备的天麻素化合物;
样品4:本发明实施例3制备的天麻素化合物;
样品5:按照CN103224539A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品6:按照CN103788148A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品7:按照CN102964403A中实施例1的方法制备的天麻素化合物;
样品8:按照CN104447904A中实施例1的方法制备的天麻素化合物。
2、实验仪器
Agilent 1100液相色谱仪,XW-80A旋涡混合器,1612-1高速离心机。
3、试验动物
SD大鼠,220-250g,雌雄各半,昆明医科大学动物实验中心提供。
4、实验方法:
参照《中国药典》2010版二部,附录XIX B《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》进行。具体方法为:
SD大鼠80只,随机分为样品1组、样品2组、样品3组、样品4组、样品5组、样品6组、样品7组、样品8组,每组10只,雌雄各半。各组均按20mg/kg剂量灌胃给药,分别于给药后5min、10min、20min、40min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h眼底取血0.3mL,置肝素处理过的离心管中,15000r/min高速离心15min,取上清于-20℃冷冻,HPLC检测血药浓度。采用中国药理学会推荐的药代动力学计算软件DAS 2.0,按一房室模型测算药代动力学参数,并以样品1为参比药物,计算其它样品的相对生物利用度。
各实验样品的相对生物利用度,按以下公式计算:
实验样品的相对生物利用度(%)=(该实验样品的AUC0-∞/参比样品的AUC0-∞)×100%=(该实验样品的AUC0-∞/样品1的AUC0-∞)×100%
5、实验结果
表8、各实验样品的药代动力学和生物利用度对比实验结果
从上表可见,与现有技术相比,本发明提供的天麻素化合物具有更高的生物利用度。
对本发明其它实施例制得的天麻素化合物也进行了上述试验,其获得的结果相似。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (4)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物由天麻素化合物与药学上可接受的辅料组成,其中所述的天麻素化合物的结构如式Ⅰ所示:
所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ±0.2°为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29.35°、32.26°和37.91°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述天麻素化合物具有如下表所示的X-射线粉末衍射特征参数:
其中,2θ和d值的误差为±0.2。
3.一种含有天麻素化合物的制剂,其特征在于,所述制剂的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液或粉针剂,所述的天麻素化合物的结构如式Ⅰ所示:
所述天麻素化合物采用X-射线粉末衍射测定得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ±0.2°为7.79°、13.91°、17.64°、19.78°、29.35°、32.26°和37.91°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的制剂,其特征在于,所述天麻素化合物具有如下表所示的X-射线粉末衍射特征参数:
其中,2θ和d值的误差为±0.2。
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