CN114685576A - 高纯度天麻素不稳定晶型、其制备方法及天麻素晶型FormA的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了天麻素不稳定晶型Form3、Form5、Form6和Form7。通过Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图，证实了上述4种晶型均为首次发现，本发明丰富了天麻素的晶型研究。且上述晶型的制备工艺过程简单，重现性好，所制得晶型纯度高、收率高，易高效转晶为稳定的晶型FormA，可做为高收率的制备高纯度天麻素稳定晶型FormA的中间态。另外，本发明通过稳定性研究，确定了天麻素的最稳定晶型。上述研究内容是在全面研究天麻素晶型过程中获得的，对于天麻素的结晶工艺、储存条件等具有一定的参考价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及几种高纯度天麻素不稳定晶型、其制备方法以及天麻素晶型FormA的制备方法。
背景技术
天麻(Gastrodia elata Bl)为兰科植物天麻的干燥块茎，又名赤箭、离母、鬼督邮、神草、独摇芝、赤箭脂、定风草、合离草、独摇、自动草、水洋芋。立冬后至次年清明前采挖(以冬麻为好)，是著名的中药材。早在二千多年前就已入药，以云南昭通产者为优。富含天麻素，香荚兰素，蛋白质，氨基酸，微量元素。其性辛、温、无毒，《中国药典》记载其功能与主治为：有抗癫痫，抗悸厥，抗风湿；镇静，镇痉，镇痛，补虚，平肝息风的功效。功能主治平肝息风止痉。用于头痛眩晕，肢体麻木，癫痫抽搐，破伤风。头昏眼花，神经衰弱，风寒湿痹，小儿惊风等症。临床应用证明，对血管性神经性头痛、脑震荡后遗症等有显著疗效。经药效学研究表明，天麻主要活性成分为天麻素。化学名为：4-羟甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式C13H19O8，分子量295.38。
临床上使用天麻素的常用剂型有：注射液、粉针、片剂、胶囊剂等。关于天麻素晶型的研究报道如下：
专利CN 103224539 B中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于乙醇/甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂氯仿/乙醚，低温析晶，干燥，即得所述晶型。
专利CN 103788148 B中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于丙酮/DMSO或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂氯仿，析晶，干燥，即得所述晶型。
专利CN 104447904 A中提到了一种天麻素晶型：常温下将天麻素溶于乙醇/甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂乙酸乙酯，低温析晶，干燥，即得所述晶型，即天麻素晶型FormA。
上述关于天麻素的晶型化合物报道均为半水合物。其中FormA为较为稳定的晶型，具有药用开发价值，但是现有技术中制备得到的FormA晶型纯度差，且收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供几种高纯度天麻素不稳定晶型、其制备方法以及天麻素晶型FormA的制备方法，所述不稳定晶型可作为过渡晶型，制备天麻素晶型FormA，获得较高的纯度和收率。
为达到上述目的，本发明提供了一种高纯度天麻素不稳定晶型Form3，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为4.800°、6.578°、14.785°、15.080°、15.543°、19.722°、20.821°、22.203°和23.902°。
进一步的，所述2θ为4.800°、6.578°、9.795°、10.538°、11.115°、14.499°、14.785°、15.080°、15.543°、16.721°、18.041°、19.722°、20.521°、20.821°、21.407°、22.203°和23.902°、24.366°、26.946°、27.199°、29.025°和29.288°。
具体的，本发明所述的天麻素不稳定晶型Form3的X-射线衍射的详细参数如图1所示。
本发明中，X-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
本发明提供了上述天麻素不稳定晶型Form3的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在丁酮中超声，得到晶型Form3。
具体的，天麻素Form1晶型在丁酮中室温超声，析出的絮状沉淀即为晶型Form3。
稳定性实验结果表明，上述天麻素不稳定晶型Form3在室温密封条件下放置14天，转晶为FormA和Form2的混晶。
本发明中，所述天麻素Form1晶型按照以下方法制备：
天麻素FormA晶型半水合物在80℃-160℃的温度下干燥，得到天麻素无水晶型Form1。
所述干燥的时间优选为5～40min。
本发明中，所述FormA晶型半水合物样品按照以下方法制备：
常温下将天麻素溶于乙醇、甲醇或者二者的混合溶剂中，炭滤，滴加反溶剂乙酸乙酯，低温析晶，干燥，得到天麻素FormA晶型半水合物。
具体可以参照申请号为201410379348.6的中国专利。
本发明还提供了一种高纯度天麻素不稳定晶型Form5，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为4.518°、16.003°、18.624°、18.924°、21.141°和23.900°。
进一步的，所述2θ为4.518°、13.437°、16.003°、17.763°、18.624°、18.924°、19.298°、20.669°、21.141°、22.844°、23.299°、23.900°、25.764°和27.840°。
具体的，本发明所述的天麻素不稳定晶型Form5的X-射线衍射的详细参数如图4所示。
本发明提供了上述天麻素不稳定晶型Form5的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在三氟乙醇溶剂气氛中扩散，得到晶型Form5。
所述天麻素Form1晶型的制备方法同上，在此不再赘述。
所述扩散的时间优选为3～4天。所述扩散的温度优选为室温。
稳定性实验结果表明，上述天麻素不稳定晶型Form5在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
本发明还提供了一种高纯度天麻素不稳定晶型Form6，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为4.015°、17.861°、18.082°、19.902°、20.101°和21.004°。
进一步的，所述2θ为4.015°、15.123°、15.842°、17.400°、17.861°、18.082°、18.445°、19.902°、20.101°、21.004°和21.784°。
具体的，本发明所述的天麻素不稳定晶型Form6的X-射线衍射的详细参数如图7所示。
本发明提供了上述天麻素不稳定晶型Form6的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在三氟乙醇溶剂中冷却析晶，得到晶型Form6。
所述天麻素Form1晶型的制备方法同上，在此不再赘述。
具体的，将天麻素Form1晶型在三氟乙醇中加热溶清，过滤后静置，冷却析出固体，即为晶型Form6。
稳定性实验结果表明，上述天麻素不稳定晶型Form6在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
本发明还提供了一种高纯度天麻素不稳定晶型Form7，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为5.438°、10.261°和15.021°。
进一步的，所述2θ为5.438°、9.920°、10.261°10.862°、15.021°、17.421°、18.683°和20.142°。
具体的，本发明所述的天麻素不稳定晶型Form7的X-射线衍射的详细参数如图10所示。
本发明提供了上述天麻素不稳定晶型Form7的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在甲醇/乙酸乙酯体系中气液扩散，得到晶型Form7；
或者天麻素Form1晶型在甲醇/乙酸乙酯体系中抗溶剂，得到晶型Form7。
具体的，天麻素Form1晶型在甲醇中溶清，在乙酸乙酯溶剂气氛中静置析晶，得到晶型Form7。
所述静置的时间优选为2～3天。
所述静置的温度优选为室温。
或者天麻素Form1晶型在甲醇中溶清，过滤，室温下搅拌滴加乙酸乙酯，析出固体，得到晶型Form7。
所述天麻素Form1晶型的制备方法同上，在此不再赘述。
稳定性实验结果表明，上述天麻素不稳定晶型Form7在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
本发明还提供了天麻素晶型A的制备方法，包括以下步骤：
将上述天麻素晶型Form3或上述制备方法制备的天麻素晶型Form3室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA。
或者将上述天麻素晶型Form5或上述制备方法制备的天麻素晶型Form5，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA。
或者将上述天麻素晶型Form6或上述制备方法制备的天麻素晶型Form6，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA。
或者将上述天麻素晶型Form7或上述制备方法制备的天麻素晶型Form7，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA。
本发明提供了上述天麻素晶型Form3或上述制备方法制备的天麻素晶型Form3，或者上述天麻素晶型Form5或上述制备方法制备的天麻素晶型Form5，或者上述天麻素晶型Form6或上述制备方法制备的天麻素晶型Form6，或者上述天麻素晶型Form7或上述制备方法制备的天麻素晶型Form7，在制备预防、减轻或治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物中的用途。
本发明提供了一种药物制剂，包含上述天麻素晶型Form3或上述制备方法制备的天麻素晶型Form3，或者上述天麻素晶型Form5或上述制备方法制备的天麻素晶型Form5，或者上述天麻素晶型Form6或上述制备方法制备的天麻素晶型Form6，或者上述天麻素晶型Form7或上述制备方法制备的天麻素晶型Form7，和药学上可接受辅料。
本发明优选的，所述药物制剂的剂型为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、滴丸或微丸。
本发明提供的上述天麻素晶体，可以与其他药物联用。
基于此，本发明提供了一种药物组合物，包含上述天麻素晶型Form3或上述制备方法制备的天麻素晶型Form3，或者上述天麻素晶型Form5或上述制备方法制备的天麻素晶型Form5，或者上述天麻素晶型Form6或上述制备方法制备的天麻素晶型Form6，或者上述天麻素晶型Form7或上述制备方法制备的天麻素晶型Form7，和其它用于预防、减轻或治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物。
与现有技术相比，本发明提供了天麻素不稳定晶型Form3、Form5、Form6和Form7。通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图，证实了上述4种晶型均为首次发现，本发明丰富了天麻素的晶型研究。且上述晶型的制备工艺过程简单，重现性好，所制得晶型纯度高、收率高，易高效转晶为稳定的晶型FormA，可做为高收率的制备高纯度天麻素稳定晶型FormA的中间态。
另外，本发明通过稳定性研究，确定了天麻素的最稳定晶型。上述研究内容是在全面研究天麻素晶型过程中获得的，对于天麻素的结晶工艺、储存条件等具有一定的参考价值。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化都可能产生预想不到的变化。
附图说明
图1为本发明天麻素不稳定晶型Form3的X-射线衍射的详细参数；
图2为本发明天麻素不稳定晶型Form3的X射线粉末衍射图；
图3为本发明天麻素不稳定晶型Form3的HPLC图；
图4为本发明天麻素不稳定晶型Form5的X-射线衍射的详细参数；
图5为本发明天麻素不稳定晶型Form5的X-射线粉末衍射图；
图6为本发明天麻素不稳定晶型Form5的HPLC图；
图7为本发明天麻素不稳定晶型Form6的X-射线衍射的详细参数；
图8为本发明天麻素不稳定晶型Form6的X射线粉末衍射图；
图9为本发明天麻素不稳定晶型Form6的HPLC图；
图10为本发明天麻素不稳定晶型Form7的X-射线衍射的详细参数；
图11为本发明天麻素不稳定晶型Form7的HPLC图；
图12为本发明天麻素不稳定晶型Form7的X射线粉末衍射图；
图13为本发明天麻素不稳定晶型Form3室温密封放置14天稳定性XRPD图；
图14为本发明天麻素不稳定晶型Form5室温真空干燥过夜后的XRPD图；
图15为本发明天麻素不稳定晶型Form6室温真空干燥过夜后的XRPD图；
图16为本发明天麻素不稳定晶型Form7室温真空干燥过夜后的XRPD图；
图17为FormA晶型的X射线粉末衍射图；
图18为Form1晶型的X射线粉末衍射图；
图19为本发明稳定性对照试验的稳定性XRPD图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的高纯度天麻素不稳定晶型、其制备方法以及天麻素晶型FormA的制备方法进行详细描述。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D8 Advance Diffractometer X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu-Ka
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：1/32°
防散射狭缝：1/16°
扫瞄范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.02度
每步测量时间：0.2秒/步
本发明所述的差示扫描量热分析图在DSC TAInstruments Q200差示扫描量热仪上采集。
本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
温度范围/℃:0℃-250℃
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
保护气体：氮气，50毫升/分钟
本发明所述的热重分析图在TA Instruments Q500 TGA热重分析仪上采集。
本发明所述的热重分析的方法参数如下：
温度范围/℃:10-350℃
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
保护气体：氮气，40毫升/分钟
本发明所用的动态水分吸附仪、分析天平、恒温恒湿箱如下表1所示：
表1本发明所用的动态水分吸附仪、分析天平、恒温恒湿箱参数
天麻素Form1样品的制备
称取原料FormA晶型天麻素半水合物3.0g，115℃下烘箱放置约15分钟，冷却至室温，得到的固体即为天麻素Form1晶型晶体化合物。纯度98％。
FormA晶型天麻素半水合物制备方法参照申请号为201410379348.6的中国专利。
FormA晶型的X射线粉末衍射如图17所示。
Form1晶型的X射线粉末衍射如图18所示。
实施例1
天麻素Form3晶型样品的制备
取约20mg Form1样品，加入2.0mL丁酮室温超声，析出大量絮状沉淀，抽滤，取样进行XRPD检测，得到Form3晶型样品，HPLC检测纯度为99.92％，收率98.5％。
上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图2所示，HPLC结果见图3。
对原料天麻素FormA晶型半水合物进行X射线衍射测试，结果如图17所示。
表明Form3晶型与FormA晶型具有不同的X射线衍射图谱。
实施例2
天麻素Form5晶型样品的制备
取约20mg Form1样品，装于离心管中，于室温下置于三氟乙醇溶剂气氛中静置3天，取样测XRPD，得到Form5晶型样品，HPLC检测纯度为99.95％，收率96.7％。
上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图5所示，HPLC结果见图6。
结果表明Form5晶型与FormA晶型具有不同的X射线衍射图谱。
实施例3
天麻素Form6晶型样品的制备
取约20mg Form1样品，加入1mL三氟乙醇，加热溶清，过滤，静置约10分钟，析出固体，取样进行XRPD检测，得到Form6晶型样品，HPLC检测纯度为99.94％，收率97.6％。
上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图8所示，HPLC结果见图9。
结果表明Form6晶型与FormA晶型具有不同的X射线衍射图谱。
实施例4
天麻素Form7晶型样品的制备
取约20mg Form1样品，装于离心管内，加入0.2mL甲醇溶清，室温下置于乙酸乙酯溶剂气氛中静置2天，析出固体，取样进行XRPD检测，得到Form7晶型样品，HPLC检测纯度为99.94％，收率98.1％。
上述实施例所述的晶体化合物，其HPLC结果见图11。
实施例5
天麻素Form7晶型样品的制备
取约20mg Form1样品，加入0.2mL甲醇溶清，过滤，室温下搅拌滴加1.8mL乙酸乙酯，析出固体，继续搅拌约30分钟-60分钟，离心，取样进行XRPD检测，得到Form7晶型样品。
上述实施例所述的晶体化合物，其X射线粉末衍射如图12所示。
结果表明Form7晶型与FormA晶型具有不同的X射线衍射图谱。
实施例6
稳定性试验1：
将Form3晶型室温密封放置14天，进行加速稳定性测试，用XRPD对样品进行表征，检测其晶型。测试结果如图13所示。
测试结果显示，Form3晶型在室温密封条件下放置14天，转晶为FormA和Form2的混晶。
稳定性试验2
将Form3晶型室温真空干燥过夜，用XRPD对样品进行表征，检测其晶型。
测试结果显示，Form3晶型化合物在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
稳定性试验3
将Form5晶型室温真空干燥过夜，用XRPD对样品进行表征，检测其晶型。测试结果如图14所示。
测试结果显示，Form5晶型化合物在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
稳定性试验4
将Form6晶型室温真空干燥过夜，用XRPD对样品进行表征，检测其晶型。测试结果如图15所示。
测试结果显示，Form6晶型化合物在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
稳定性试验5
将Form7晶型室温真空干燥过夜，用XRPD对样品进行表征，检测其晶型。测试结果如图16所示。
测试结果显示，Form7晶型化合物在室温真空干燥过夜后，转晶为FormA。
由上述实施例可知，本发明提供的晶型Form3、5、6、7可作为天麻素FormA晶型的过渡晶型。
稳定性对照试验6
1)1451P04-S02S28a批次：取约20mg Form1样品，加入1.0mL乙醇和0.6mL正庚烷溶清，过滤，室温下敞口挥发干，取样进行XRPD检测，得到FormA与未知晶型的混晶；
2)1451P04-S05S45S31b批次：取约20mg Form1样品，加入2.0mL正丙醇、1.0mL环己烷和0.2mL乙酸丁酯溶清，过滤，40℃下敞口挥发干，取样进行XRPD检测，得到FormA与未知晶型的混晶。
本实施例结果见附图19。
由此可见，Form1作为过渡晶型不能有效的转化为纯的晶型A。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (11)
1.高纯度天麻素不稳定晶型Form3，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为4.800°、6.578°、14.785°、15.080°、15.543°、19.722°、20.821°、22.203°和23.902°。
2.高纯度天麻素不稳定晶型Form5，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为4.518°、16.003°、18.624°、18.924°、21.141°和23.900°。
3.高纯度天麻素不稳定晶型Form6，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为4.015°、17.861°、18.082°、19.902°、20.101°和21.004°。
4.高纯度天麻素不稳定晶型Form7，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为5.438°、10.261°和15.021°。
5.权利要求1所述的天麻素不稳定晶型Form3的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在丁酮中超声，得到晶型Form3。
6.权利要求2所述的天麻素不稳定晶型Form5的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在三氟乙醇溶剂气氛中扩散，得到晶型Form5。
7.权利要求3所述的天麻素不稳定晶型Form6的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在三氟乙醇溶剂中冷却析晶，得到晶型Form6。
8.权利要求4所述的天麻素不稳定晶型Form7的制备方法，包括以下步骤：
天麻素Form1晶型在甲醇/乙酸乙酯体系中气液扩散，得到晶型Form7；
或者天麻素Form1晶型在甲醇/乙酸乙酯体系中抗溶剂，得到晶型Form7。
9.根据权利要求5～8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述天麻素Form1晶型按照以下方法制备：
天麻素FormA晶型半水合物在80℃-160℃的温度下干燥，得到天麻素无水晶型Form1。
10.天麻素晶型FormA的制备方法，包括以下步骤：
将权利要求1所述的天麻素晶型Form3或权利要求5所述的制备方法制备的天麻素晶型Form3，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA；
或者将权利要求2所述的天麻素晶型Form5或权利要求6所述的制备方法制备的天麻素晶型Form5，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA；
或者将权利要求3所述的天麻素晶型Form6或权利要求7所述的制备方法制备的天麻素晶型Form6，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA；
或者将权利要求4所述的天麻素晶型Form7或权利要求8所述的制备方法制备的天麻素晶型Form7，室温真空干燥过夜，得到天麻素晶型FormA。
11.权利要求1所述的天麻素晶型Form3或权利要求5所述的制备方法制备的天麻素晶型Form3，或者权利要求2所述的天麻素晶型Form5或权利要求6所述的制备方法制备的天麻素晶型Form5，或者权利要求3所述的天麻素晶型Form6或权利要求7所述的制备方法制备的天麻素晶型Form6，或者权利要求4所述的天麻素晶型Form7或权利要求8所述的制备方法制备的天麻素晶型Form7，在制备预防、减轻或治疗血管性神经性头痛、脑震荡后遗症的药物中的用途。
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|---|---|
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Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101704855A (zh) * | 2009-10-20 | 2010-05-12 | 南京荣世医药科技有限公司 | 一种天麻素的制备方法 |
| CN102516329A (zh) * | 2011-11-25 | 2012-06-27 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 天麻素合成方法 |
| CN102964403A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 罗军 | 天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103224539A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-07-31 | 湖北济生医药有限公司 | 一种天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103275146A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-04 | 青岛农业大学 | 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 |
| CN103788148A (zh) * | 2014-02-13 | 2014-05-14 | 悦康药业集团有限公司 | 天麻素化合物及其制剂 |
| CN104072549A (zh) * | 2014-07-11 | 2014-10-01 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 天麻素的生产工艺 |
| CN104447904A (zh) * | 2014-08-04 | 2015-03-25 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 |
| CN104592324A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-05-06 | 西安艾克瑞科贸有限公司 | 一种天麻素的提取纯化方法 |
| CN105524127A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-27 | 昆药集团股份有限公司 | 一种天麻素化合物及其制剂 |
| CN106279311A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-04 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种4‑ 羟甲基苯基 ‑β‑D 吡喃葡萄糖苷合成方法 |
| CN106905388A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-06-30 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种天麻素的合成方法 |
-
2020
- 2020-12-29 CN CN202011593370.2A patent/CN114685576A/zh active Pending
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101704855A (zh) * | 2009-10-20 | 2010-05-12 | 南京荣世医药科技有限公司 | 一种天麻素的制备方法 |
| CN102516329A (zh) * | 2011-11-25 | 2012-06-27 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 天麻素合成方法 |
| CN102964403A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 罗军 | 天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103224539A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-07-31 | 湖北济生医药有限公司 | 一种天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103275146A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-04 | 青岛农业大学 | 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 |
| CN103788148A (zh) * | 2014-02-13 | 2014-05-14 | 悦康药业集团有限公司 | 天麻素化合物及其制剂 |
| CN104072549A (zh) * | 2014-07-11 | 2014-10-01 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 天麻素的生产工艺 |
| CN104447904A (zh) * | 2014-08-04 | 2015-03-25 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 |
| CN104592324A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-05-06 | 西安艾克瑞科贸有限公司 | 一种天麻素的提取纯化方法 |
| CN105524127A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-27 | 昆药集团股份有限公司 | 一种天麻素化合物及其制剂 |
| CN106279311A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-04 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种4‑ 羟甲基苯基 ‑β‑D 吡喃葡萄糖苷合成方法 |
| CN106905388A (zh) * | 2017-02-16 | 2017-06-30 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种天麻素的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HONGLI ZHU等: "Enzymic Synthesis of Gastrodin through Microbial Transformation and Purification of Gastrodin Biosynthesis Enzyme", 《BIOL. PHARM. BULL.》, vol. 33, no. 10, 30 July 2010 (2010-07-30), pages 1680 - 1684 * |
| 东生 译: "《超声及其在化学工业中的应用》", vol. 1, 31 May 1960, 化学工业出版社, pages: 28 - 29 * |
| 杨红梅主编: "《药剂学》", vol. 1, 31 July 2020, 天津科学技术出版社, pages: 77 - 78 * |
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