CN103275146A - 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 - Google Patents

一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种天麻素的化学合成方法，其步骤为：在路易斯酸催化下，D-葡萄糖和醋酸酐反应得到五乙酰-D-葡萄糖，不经分离纯化，直接与对甲酚在有机溶剂中由路易斯酸催化进行糖苷化反应生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，然后与1,3-二溴-5,5-二甲基海因在引发剂的作用下或者在日光照射下反应得到4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，随后弱碱性条件下选择性水解4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷得到4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，最后在甲醇-甲醇钠体系中脱去乙酰基保护基得到天麻素。与传统方法相比，本发明原料易得，成本低，各步反应产物均可通过重结晶制备，工艺简单，反应周期短，收率高，更适合于规模化制备天麻素。

Description

一种适合于产业化的天麻素化学合成方法
技术领域
本发明属于药物化工领域，具体涉及化学合成天麻素的方法。
背景技术
天麻素,化学名称为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，系兰科植物天麻的主要活性成分，具有镇静、抗惊厥、抗炎及增强机体免疫等作用，临床上广泛用于眩晕、头疼（神经衰弱及神经衰弱综合症、血管性头疼、紧张性头疼、脑外伤综合症、偏头疼等）及癫痫的辅助治疗。
目前，临床应用的天麻素原料药主要来源于植物提取和化学合成。由于天麻素在天麻中含量极低(约0.1%)，因此采用植物提取法获取天麻素存在着提取成本高、工作量大、且受到资源限制等问题，发展一种可规模化制备天麻素的合成方法已势在必行。
迄今为止，文献报道的合成天麻素的方法可分为生物合成及化学合成两大类。目前，生物合成天麻素的文献报道较少，主要集中在细胞培养及微生物转化等方面[蔡洁，家宜，华亚男，李楠，人参毛状根生物合成天麻素转化体系的建立，植物资源与环境学报，2005,14（2），29-31；龚家顺，马纬鹏，普俊学，徐树冠，郑双庆，肖春杰，百花曼陀罗悬浮培养细胞转化对羟基苯甲醛生成天麻素，药学学报，2006,41(10)，963-966；朱宏莉，宋纪蓉，黄建新，张嘉，马震宇，杨明琰，微生物转化法合成天麻素，药学学报，2006,41（11），1074-1077]，但目前所有生物合成天麻素的方法均处于实验室探索阶段，实现大规模工业化生产尚需时日。
20世纪80年代开始天麻素的化学合成研究，1980周俊等人首次完成天麻素的化学合成[周俊，杨雁宾，杨崇仁，天麻素的化学研究II，化学学报，1980,32（2），162-166]，本合成路线大量使用毒性较大的红磷、溴素，存在严重的三废处理问题，不利于生产安全和环境安全，而且总收率较低（24%），生产成本较高，但此合成路线至今仍被我国合成天麻素原料药主要生产企业所采用。1984年庞其捷等人报道了天麻素合成工艺的改进方法[庞其捷，钟裕国，天麻素合成方法的改进，医药工业，1984,（3），3-4]，该合成方法仍然使用红磷和溴素，只是将硼氢化钾还原一步改为Raney镍催化加氢，虽然这种合成方法的改进使总收率有所提高（31%），但实际应用意义不大，而且还面临引入重金属的问题。2004年，戴晓畅等报道了天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺[戴晓畅，彭啸，吴松福，杨万松，毛宇，天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺，云南民族大学学报（自然科学版），2004,3（2），83-85]，该工艺只是用三溴化磷代替以上两合成方法中使用的红磷和溴素，此外没有实质性改变，同样面临环境污染、收率低及成本高的问题。
上述三种化学合成天麻素的方法都需要以四乙酰溴代葡萄糖为糖基供体，对羟基苯甲醛为糖基受体，在碱性和相转移催化条件下进行糖苷化反应制备天麻素的前体，后经还原和脱去乙酰基保护基制得天麻素。如前所述，四乙酰溴代葡萄糖的制备需要用到红磷和溴素或者三溴化磷，从而对生产者和环境造成严重危害和污染；而且四乙酰溴代葡萄糖本身不稳定，不便于生产储存和使用，导致随后的碱性和相转移催化条件下进行的糖苷化反应收率低（35-46.5%），并且需要将所生成的糖苷化产物4-甲酰基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷中的甲酰基还原为羟甲基，在还原过程需要用到硼氢化钾或者是Raney镍催化加氢，硼氢化钾价格高因而生产成本高，而Raney镍催化加氢还原还面临在产品中引入重金属的问题。
发明内容
鉴于现有的化学合成天麻素的三种方法存在的以上各种问题，本发明人在前期研究的基础上，发展了一种全新的可大量合成天麻素的新方法，克服了现有天麻素合成技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种操作简便、成本低、对环境污染轻，适合于工业化生产的化学合成天麻素的方法。
本发明化学合成天麻素的方法，其步骤如下：
1）由路易斯酸催化D-葡萄糖和醋酸酐反应得到五乙酰-D-葡萄糖，不经分离，直接与对甲酚在有机溶剂中，于10-30℃下进行糖苷化反应2.0-6.0小时，生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，醋酸酐和D-葡萄糖的摩尔比为5.0-6.0,五乙酰-D-葡萄糖的摩尔浓度为0.2-1.5M,对甲酚和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.5-4.5，路易斯酸和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.0-3.0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚；
2）将步骤1）得到的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与1,3-二溴-5，5-二甲基海因在引发剂的作用下或日光照射下在有机溶剂中，于40-90℃下进行自由基取代反应得到4-溴代甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
3）将步骤2）得到的4-溴代甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与丙酮和饱和碳酸氢钠的混合溶液，在30-60℃下反应得到4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
4）将步骤3）得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷加入到甲醇钠的甲醇溶液中，4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的摩尔浓度为0.1-0.5M，室温下反应至少4小时，脱去乙酰基得到天麻素。
本发明步骤1）由D-葡萄糖和醋酸酐反应制备五乙酰-D-葡萄糖时，所使用的催化剂是三氟化硼乙醚，醋酸酐和D-葡萄糖的摩尔比小于5，则反应不完全，未反应的D-葡萄糖会影响到随后的糖苷化反应；而摩尔比大于6，则醋酸酐剩余，会导致三废处理复杂且成本也增加，因此醋酸酐和D-葡萄糖的摩尔为5.0-6.0。
本发明步骤1）制备的五乙酰-D-葡萄糖，不经分离纯化直接与对甲酚一锅法进行糖苷化反应制备4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
本发明步骤1）糖苷化反应需要路易斯酸催化，所用的路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚。路易斯酸和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.0-3.0，而以1.5-2.0为优选。路易斯酸用量过少，反应减慢，糖苷化产率降低；路易斯酸用量过大，虽然可使反应加快，但糖苷键异构化副产物增多。
本发明步骤1）糖苷化反应所用的有机溶剂是二氯甲烷或二氯乙烷，或是二氯甲烷与乙醚或四氢呋喃的混合溶剂，或是二氯乙烷与乙醚或四氢呋喃的混合溶剂。有机溶剂用量为能使五乙酰-D-葡萄糖的摩尔浓度达到0.2-1.5M，而以0.4-0.6M为优先。
本发明步骤1）糖苷化反应温度对反应产率有较大影响，温度太低时，反应进行很慢，温度太高，虽然反应加快，但糖苷键异构化副产物明显增加。糖苷化反应温度以10-30℃为宜，而以15-25℃为最好。
本发明步骤1）糖苷化反应时间对反应产率有较大影响，反应时间太短，原料转化不完全，反应时间太长，糖苷键异构化副产物明显增加。反应时间以2.0-6.0小时为宜，而以2.5-3.5小时为最好。
本发明步骤2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或氯苯。
本发明步骤2）中所述的引发剂为偶氮二异丁腈或日光。
本发明步骤2）中所述的溴化试剂为1,3-二溴-5，5-二甲基海因，且1,3-二溴-5，5-二甲基海因与4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的摩尔比为0.45-1.0,而以0.5-0.6为最好。
本发明步骤3中所述的选择性水解反应所用的混合溶剂是丙酮和饱和碳酸氢钠溶液，且其体积比为2.0-5.0，反应温度为30-60℃。
本发明的化学合成天麻素的化学反应式如下，其中结构式1为天麻素，结构式2为D-葡萄糖，结构式3为未分离的五乙酰-D-葡萄糖，结构式4为对甲苯酚，结构式5为4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，结构式6为1,3-二溴-5，5-二甲基海因，结构式7为4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，结构式8为4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
本发明的有益效果在于：与现有的化学合成天麻素的方法相比，使用由D-葡萄糖和醋酸酐反应制备的五乙酰-D-葡萄糖来代替四乙酰溴代葡萄糖做为糖基给体，一方面避免了制备四乙酰溴代葡萄糖所需的溴和红磷或三溴化磷，从而避免了对使用者和环境所造成的危害和污染。另一方面五乙酰-D-葡萄糖制备简单、成本低、稳定性好、适合于工业化生产，五乙酰D-葡萄糖与对甲酚进行的糖苷化反应在价廉的路易斯酸催化下进行而且收率高，因此大大降低成本，更重要的是本发明的整个过程都可用重结晶的方法来分离纯化，大大简化了中间体及产物的纯化操作，更适合于产业化。本发明的整个合成过程无需使用重金属催化剂（如雷尼镍），因而不存在产品的重金属离子污染问题，本发明反应周期短，收率高，适合于天麻素的工业化生产。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA00003336465300032
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（500mmol,51g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（5mmol,0.6ml），室温反应4小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(180mmol,38.7g)和150mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（100mmol,10.8ml），室温搅拌反应4小时，用100mL二氯甲烷稀释反应液，依次用300mL水、300mLx2饱和碳酸氢钠溶液、300mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷25.6g,，收率59%，熔点116-117.5℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.0Hz,2H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),5.31-5.24(m,2H),5.17（t,J=9.5Hz,1H），5.02（d,J=7.0,1H），4.29（dd,J=12.5Hz,5.5Hz,1H），4.16（dd,J=7.0Hz,2.0Hz,1H），3.85-3.82(m,1H),2.30（s,3H），2.18（s,3H），2.12（s,3H），2.09(s,3H),2.06（s,3H）。
Figure BDA00003336465300033
把上述4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于60mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（10mmol,2.84g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（2mmol,0.33g），加热至70℃反应3小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷8.5g,收率82%，熔点152-153℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J=3.0Hz,2H)，6.97(d,J=3.0Hz,2H)，5.32-5.25(m,2H),5.17(t,J=9.0Hz,1H),5.08(d,J=7.5Hz,1H),4.48（s,2H），4.29（dd,J=7.5Hz,3.0Hz,1H），4.18（dd,J=4.5Hz,2.5Hz,1H），3.88-3.85（m,1H），2.09（s,3H），2.08（s,3H），2.06（s,3H），2.05（s,3H）。
Figure BDA00003336465300041
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于50ml丙酮和10ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至30℃反应10小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.18g,，收率93%，熔点110.7-111.6℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.31（d,J=7.0Hz,2H），6.98（d,J=6.5Hz,2H），5.30-5.26（m,1H），5.17（t,J=9.5Hz,1H），5.08（d,J=8.0Hz,1H），5.05（s,2H），4.29（dd,J=12.5Hz,3.3Hz,1H），4.17（dd,J=12.0Hz,2.0Hz,1H），3.88-3.85（m,1H），2.08（s,3H），2.06（s,3H），2.05（s,3H），2.04（s,6H）。
Figure BDA00003336465300042
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的40mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应5小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.36g,收率92%，熔点154-155℃。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.28（d,J=8.8Hz,2H），7.08（d,J=8.8Hz,2H），4.89（d,J=6.8Hz,1H），4.（s,2H），3.87（t,J=6.0Hz,1H），3.71（dd,J=6.8Hz,4.8Hz,1H），3.45（d,J=3.9Hz,2H），3.40（t,J=4.8Hz,2H）。
实施例2
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（520mmol,53g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（6mmol,0.72ml），室温反应4小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(160mmol,34.4g)和150mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（120mmol,14.3ml），室温搅拌反应4小时，用120mL二氯甲烷稀释反应液，依次用300mL水、250mLx3饱和碳酸氢钠溶液、300mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷27.4g,，收率63%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于60mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（11mmol,3.12g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（4mmol,0.66g），加热至70℃反应3小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.02g,收率87%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于50ml丙酮和15ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至50℃反应6小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.28g,，收率95%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的50mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应8小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.31g,收率90%，熔点154-155℃。
实施例3
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（550mmol,56g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（7mmol,0.84ml），室温反应4小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(150mmol,36.7g)和150mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（150mmol,17.8ml），室温搅拌反应3小时，用120mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、250mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷28.7g,，收率66%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于60mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（12mmol,3.12g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（4mmol,0.66g），加热至70℃反应3小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.22g,收率89%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于50ml丙酮和18ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至60℃反应8小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.31g,，收率96%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的60mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应9小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.36g,收率92%，熔点154-155℃。
实施例4
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（580mmol,58g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（8mmol,0.96ml），室温反应5小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(200mmol,48.9g)和150mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（180mmol,21.3ml），室温搅拌反应4小时，用120mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、300mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷26.5g,，收率61%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于50mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（11.5mmol,3.26g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（4mmol,0.66g），加热至70℃反应4小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.63g,收率93%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于40ml丙酮和15ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至50℃反应6小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.27g,，收率95%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的40mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应8小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.71g,收率94%，熔点154-155℃。
实施例5
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（600mmol,59.9g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（10mmol,1.2ml），室温反应5小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(250mmol,61.1g)和180mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（200mmol,23.6ml），室温搅拌反应4小时，用150mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、300mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷24.8g,，收率57%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于40mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（11mmol,3.12g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（4mmol,0.66g），加热至70℃反应3.5小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.42g,收率91%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于40ml丙酮和12ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至60℃反应5小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.23g,，收率94%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的45mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应9小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.68g,收率93%，熔点154-155℃。
实施例6
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（525mmol,52.1g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（9mmol,1.1ml），室温反应4小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(300mmol,73.3g)和180mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（220mmol,25.96ml），室温搅拌反应4小时，用150mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、300mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷23.1g,，收率53%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于40mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（10.5mmol,2.98g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（5mmol,0.79g），加热至70℃反应4小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.32g,收率90%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于40ml丙酮和18ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至60℃反应4小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.14g,，收率92%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的40mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应8小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.62g,收率91%，熔点154-155℃。
实施例7
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（540mmol,53.5g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（9mmol,1.1ml），室温反应5小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(320mmol,78.2g)和180mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（250mmol,29.5ml），室温搅拌反应3小时，用150mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、300mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷25.3g,，收率57%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于40mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（11.8mmol,3.34g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（6mmol,0.95g），加热至70℃反应4小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.42g,收率91%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于40ml丙酮和20ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至60℃反应4小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.27g,，收率95%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的40mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应9小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.67g,收率93%，熔点154-155℃。
实施例8
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（560mmol,55.5g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（10mmol,1.2ml），室温反应4小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(400mmol,97.8g)和200mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（280mmol,33ml），室温搅拌反应3小时，用200mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、300mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷30.6g,，收率69%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于40mL四氯化碳中，加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（12mmol,3.4g）和偶氮二异丁腈(AIBN)（7mmol,1.11g），加热至70℃反应4小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.32g,收率90%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于40ml丙酮和10ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至50℃反应8小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.09g,，收率91%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的40mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应7小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.64g,收率92%，熔点154-155℃。
实施例9
将D-葡萄糖(100mmol,18g)和醋酸酐（600mmol,59.5g）混合，加入三氟化硼乙醚溶液（12mmol,1.5ml），室温反应4小时，得透明粘稠溶液，向其中加入对甲酚(350mmol,85.6g)和200mL二氯甲烷，在氮气保护下滴加三氟化硼乙醚溶液（200mmol,23.6ml），室温搅拌反应3小时，用200mL二氯甲烷稀释反应液，依次用400mL水、300mLx3饱和碳酸氢钠溶液、400mL水洗涤，分出二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷30.6g,，收率69%，熔点116-117.5℃。
把以上制备的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（20mmol,8.73g）溶于40mL氯苯中，日光照射下加热至70℃反应4小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得白色固体，无水乙醇重结晶得白色晶体4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷9.02g,收率88%，熔点152-153℃。
将上述得到的4-溴甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（10mmol,5.2g）溶于40ml丙酮和16ml饱和碳酸氢钠混合溶液中，加热至60℃反应7小时，减压回收丙酮，所得残余物用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得白色固体4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷4.22g,，收率94%，熔点110.7-111.6℃。
将上述得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（9mmol,4.08g）溶于干燥的40mL无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，室温反应8小时，加入酸性树脂中和至溶液的pH=7，然后滤除树脂，滤液减压浓缩得白色固体天麻素2.73g,收率95%，熔点154-155℃。

Claims (7)

1.一种适合于产业化的天麻素化学合成方法，其步骤包括：
1）由路易斯酸催化D-葡萄糖和醋酸酐反应得到五乙酰-D-葡萄糖，不经分离，直接与对甲酚在有机溶剂中，于10-30℃下进行糖苷化反应2.0-6.0小时，生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，醋酸酐和D-葡萄糖的摩尔比为5.0-6.0,五乙酰-D-葡萄糖的摩尔浓度为0.2-1.5M, 对甲酚和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.5-4.5，路易斯酸和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.0-3.0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚； 
2）将步骤1）得到的4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与1,3-二溴-5，5-二甲基海因在引发剂的作用下或日光照射下在有机溶剂中，于40-90℃下进行自由基取代反应得到4-溴代甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷；
3）将步骤2）得到的4-溴代甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷与丙酮和饱和碳酸氢钠的混合溶液，在30-60℃下反应得到4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷；
4）将步骤3）得到的4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷加入到甲醇钠的甲醇溶液中，4-羟甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷的摩尔浓度为0.1-0.5M，室温下反应至少4小时，脱去乙酰基得到天麻素。
2.根据权利要求1所述的制备天麻素的方法，其特征是由路易斯酸催化D-葡萄糖和醋酸酐在无溶剂条件下反应得到五乙酰-D-葡萄糖，不经分离，一锅法直接与对甲酚在有机溶剂中，于10-30℃下进行糖苷化反应2.0-6.0小时，生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷，醋酸酐和D-葡萄糖的摩尔比为5.0-6.0,五乙酰-D-葡萄糖的摩尔浓度为0.2-1.5M, 对甲酚和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.5-4.5，路易斯酸和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.0-3.0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚。
3.根据权利要求1所述的制备天麻素的方法，其特征是所说的步骤1）中的有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，或是二氯甲烷与乙醚或四氢呋喃的混合溶剂，或是二氯乙烷与乙醚或四氢呋喃的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备天麻素的方法，其特征是所说的步骤2）中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯。
5.根据权利要求1所述的制备天麻素的方法，其特征是所说的步骤2）中的引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
6.根据权利要求1所述的制备天麻素的方法，其特征是所说的步骤2）中的溴化剂为1,3-二溴-5，5-二甲基海因，且1,3-二溴-5，5-二甲基海因与4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-b-D-吡喃葡萄糖苷的摩尔比为0.45-0.6。
7.根据权利要求1所述的制备天麻素的方法，其特征是所说的步骤3）中的选择性水解反应所用的混合溶剂是丙酮和饱和碳酸氢钠溶液，且其体积比为2.0-5.0，反应温度为30-60℃。
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