CN102516329A - 天麻素合成方法 - Google Patents
天麻素合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102516329A CN102516329A CN2011103804044A CN201110380404A CN102516329A CN 102516329 A CN102516329 A CN 102516329A CN 2011103804044 A CN2011103804044 A CN 2011103804044A CN 201110380404 A CN201110380404 A CN 201110380404A CN 102516329 A CN102516329 A CN 102516329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gastrodine
- recrystallization
- reaction
- add
- condenses
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N Gastrodin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(CO)C=C1 PUQSUZTXKPLAPR-UJPOAAIJSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 4-(beta-D-Glucopyranosyloxy) benzyl alcohol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-KSSYENDESA-N 0.000 title abstract 8
- 229930193974 gastrodin Natural products 0.000 title abstract 8
- PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N helicidol Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc(CO)cc1 PUQSUZTXKPLAPR-NZEXEKPDSA-N 0.000 title abstract 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 97
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 68
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 claims abstract description 41
- -1 per-acetyl dextrose Chemical compound 0.000 claims abstract description 37
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 51
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 30
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 24
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 10
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 241000219095 Vitis Species 0.000 claims description 6
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001272 acylglucoses Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 4
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 abstract 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 abstract 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- HXBYBCASAVUYKF-GVYWOMJSSA-N (4r,5s,6r,7r)-4,5,6,7,8-pentahydroxyoctane-2,3-dione Chemical compound CC(=O)C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HXBYBCASAVUYKF-GVYWOMJSSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 description 1
- PRGNOEVQIUJKMX-UGXXJQIGSA-N OCC1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO.C(O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OCC1=CC=C(C=C1)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO.C(O)C1=CC=CC=C1 PRGNOEVQIUJKMX-UGXXJQIGSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及天麻素合成方法，可有效解决天麻素的制备，以满足医药上对天麻素的需要问题，方法是，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，通入溴化氢，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，在氯仿和水中四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，再滴加溴代四乙酰葡萄糖溶液，得4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，以乙醇重结晶，加入雷尼镍或钯炭，通氢加压氢化，过滤，滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基至反应完全，减压浓缩，得粗天麻素，用醇、或醇和酯、或醇和酮溶剂对粗天麻素进行重结晶，即得，本发明原料丰富、廉价，工艺简单，溶剂可回收再利用，污染小，质量高。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种天麻素合成方法。
背景技术
天麻素是中药天麻的有效成分，化学名称4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷［4-(hydroxymethyl) phenyl- β-D-Glucopyranoside］，化学结构式见图1所示，分子式为C13H18O7，分子量是286.28，它具有较好的镇静和安眠等药理作用，临床上主要用于治疗眩晕和头痛、耳聋、耳鸣、神经衰弱等。
天麻素合成方法有不少的研究报道，主要有： 
周俊在1980年首次从天麻中分离并合成了天麻素，其合成方法是用高氯酸催化乙酸酐后与葡萄糖反应得到五乙酰葡萄糖，然后用红磷和溴素与五乙酰糖反应得到溴代四乙酰葡萄糖，溴代四乙酰葡萄糖再与对羟基苯甲醛在丙酮溶液中进行缩合反应，所得缩合物再经还原、再次乙酰化、皂化、重结晶等步骤最终得到天麻苷，此合成过程中使用了大量的毒性较大的红磷和溴素，对环境污染比较大，对人体伤害也比较严重；
1984年庞其捷等人提出天麻素的合成工艺的改进方法[庞其捷,钟裕国.天麻素合成方法的改进[J]医药工业, 1984, (03) ]，将硼氢化钾一步改为雷尼镍催化加氢，但所使用的雷尼镍为活性最强的w-6型，容易产生火灾；
李春秋等人[李春秋,吴俊明, 陈耀.相转移催化反应在合成天麻苷中的应用[J] 扬州师院学报(自然科学版)，1983,(02)]，初步探讨了使用相转移催化剂合成了缩合物，但其中所用氯仿和氢氧化钠比较容易发生副反应，致使所得的缩合物中产生了杂质，而且产生的杂质比较难以从目标产物中除去；
戴晓畅等人对天麻素合成的前两步进行了改进[戴晓畅,彭啸,吴松福,杨万松,毛宇. 天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺研究[J]云南民族大学学报(自然科学版), 2004, (02)],用三溴化磷和水替代了红磷和溴素，缩合反应中加入了碘化钾使得此步收率有了提高，但是碘化钾的价格昂贵而且不易保存，从以上可以看出天麻素的合成依旧存在许多问题，三溴化磷价格比较昂贵，使用的雷尼镍为w-6型的极易燃，存在较大的安全隐患，相转移合成缩合物的方法中氯仿和氢氧化钠在相转移反应中本身就会产生副反应，这样合成出来的缩合物不纯净，且反应中产生的杂质不易彻底除去，这就造成了生产成本的上升和时间的浪费，碘化钾催化效果不错，但价格比较昂贵，而且不易保存。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就是提供一种天麻素合成方法，可有效解决天麻素的制备，以满足医药上对天麻素的需要问题。
本发明解决的技术方案，由以下步骤实现：
（1）控制温度在30～35℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢（气体），温度控制在25～30℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1的氯仿和水组成的两相体系中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40～60℃，然后滴加溶于氯仿的溴代四乙酰葡萄糖溶液， TLC（薄层色谱）监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰0.9～1.2︰ 1～1.2︰0.3；
（3）在吸氢溶剂中加入缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，然后加入雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度控制在30～40℃反应6h，TLC检测控制终点，投料以重量比为雷尼镍或钯炭︰缩合物=0.15～0.3:1，体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=5～10︰1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计（体积重量是公知技术，以下同）；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1～3:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2～5:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到纯的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4～7:1。
所述的碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或其他碳酸类无机盐的一种；
所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或可进行吸氢反应的其他醇的一种；
所述的醇和酯的混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙酸丁酯、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和乙酸丁酯、或可用于重结晶天麻素的其他醇和酯的混合溶剂的一种；
所述的醇和酮混合溶剂是甲醇和丙酮、甲醇和丁酮、乙醇和丙酮、乙醇和丁酮、或可用于重结晶天麻素的其他醇和酮的混合溶剂的一种；
所述催化所用的催化剂为W-1～W-3型号的雷尼镍的一种或含量在0.5%～10%的钯炭的一种；
所述的醇钠是甲醇钠或乙醇钠；所述的氨是氨气或液氨；
所述的吸氢溶剂为无水乙醇。
本发明以无水葡萄糖为原料，经乙酰化、溴代合成四乙酰溴代糖，再将所得四乙酰溴代糖与对羟基苯甲醛进行缩合反应，缩合物经加压氢化、醇解得到天麻素，本发明采用的起始原料葡萄糖、乙酸酐、水、无机盐、醇等都是工业生产中容易得到的原料，而且廉价，适合工业化生产，而且反应步骤较现有工艺短，条件温和，大部分溶剂可回收再利用，对环境污染较小，且产品质量较高。
附图说明
图1为本发明天麻素的化学结构式图。
图2为本发明合成工艺流程图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明在具体制备时，可由以下步骤实现：
（1）控制温度在35℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢（气体），控制温度在30℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在60℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:0.9，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰0.9︰ 1︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的30%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为40℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=5︰1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计（体积重量是公知技术，以下同）；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18℃反应4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4:1。
实施例2
本发明在具体制备时，还可由以下步骤实现：
（1）控制温度在32℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢（气体），控制温度在28℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在55℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰1︰ 1.1︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的25%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为37℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=6︰1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计（体积重量是公知技术，以下同）；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比3:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为5:1。
实施例3
本发明在具体制备时，还可由以下步骤实现：
（1）控制温度在31℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢（气体），控制温度在27℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在50℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1.1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰1.1︰1.15︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的20%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为34℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=8︰1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计（体积重量是公知技术，以下同）；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2.5:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比4:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为6:1。
实施例4
本发明在具体制备时，还可由以下步骤实现：
（1）控制温度在30℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入溴化氢（气体），控制温度在25℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1: 1.2，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰1.2︰1.2︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的15%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为30℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=10︰1，体积重量是指液体以ml计，固体以g计（体积重量是公知技术，以下同）；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为3:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比5:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为7:1。
本发明在实施中，还可由以下实施例给出，这些实施例并不是对本发明内容作进一步的限定，本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例5
向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在35℃，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0.013立方米，温度控制在30℃，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80%；
向反应容器中加入30.4g碳酸钾、26.8g对羟基苯甲醛和19.3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至50℃，取溴代四乙酰葡萄糖82.2g溶于100ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点，停止加热降温至15℃左右，分层，水层再用100ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用150ml10%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用100ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入150ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物40g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为44.2%；
取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入140ml无水乙醇和4gW-2型雷尼镍，在40℃下通入氢气，使压力达到0.5MPa，反应6h，趁热过滤除去雷尼镍，向滤液中直接加入0.3g乙醇钠，室温（18-25℃）下磁力搅拌三个小时，再次过滤，旋蒸除去无水乙醇，得到天麻素粗品，用120ml乙酸乙酯和甲醇（乙酸乙酯︰甲醇=1︰1）的混合溶剂重结晶一次，得到精品天麻素12.3g，对缩合物计收率为94.2%，总收率33.3%，经红外、质谱、核磁共振等分析，结构与目标化合物一致。
红外吸收图谱（KBr压片法）：在3200～3500cm-1处有强的羟基吸收峰,在1021、1047和1077cm-1处有吡喃糖苷的特征吸收峰，在1612、1590、1513、830cm-1处有明显的1,4-二取代芳环吸收峰。
质谱（MS）：测得天麻素的分子离子峰为286（M+），基峰m/e124是失去葡萄糖基后苷元部分的碎片，m/e123,122,121,107,106,95,93,78,77,65等碎片离子峰均为对羟基苯甲醇的特征峰，而m/e163,145,127,109,为葡萄糖部分的碎片离子峰。
核磁共振谱：（溶剂：DMSO）
实施例6
向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在30℃，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0.013立方米，温度控制在25℃，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80%；
向反应容器中加入25.4g碳酸钠、58.5g对羟基苯甲醛和19.3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至45℃，取82.2g溶于100ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点后，停止加热降温至15℃左右，分层，水层再用100ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用130ml10%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用200ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入300ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物41g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为45.3%；
取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入160ml甲醇和5gW-1型雷尼镍，在35℃下通入氢气，使压力达到0.5MPa，反应6h，趁热过滤去雷尼镍，向滤液中直接加入0.4g甲醇钠，室温（18-25℃）磁力搅拌四个小时，再次过滤，旋蒸去甲醇，得到天麻素粗品，用100ml无水乙醇和丙酮（3:1）的混合溶剂重结晶一次，得到精品天麻素精品12.2g，结构与目标化合物一致，对缩合物计收率为93.5%，总收率33.9%。
实施例7
向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在35℃，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0.013立方米，温度控制在30℃，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌10～15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80%；
向反应容器中加入20.1g碳酸氢钠、30.6g对羟基苯甲醛、19.3g四丁基溴化铵、然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至45℃，取82.2g溶于100ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点后，停止加热降温至15℃左右，分层，水层再用100ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用130ml10%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用200ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入300ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物41g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为45.3%；
取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入200ml丙酮和4g10%的钯碳，在30℃下通入氢气，使压力达到0.5MPa，反应6h，趁热过滤去雷尼镍，向滤液中通入加入0.4g液氨，磁力搅拌反应四个小时，再次过滤，旋蒸除去丙酮，用100ml无水乙醇重结晶，抽滤后烘干得到精品天麻素12.6g，结构与目标化合物一致，对缩合物计收率为96.5%，总收率34.9%。
本发明方法易操作，稳定可靠，产品质量好，经用红外吸收图谱KBr压片法测定，确定为天麻素，见实施例5产品的检测情况，产品纯度≥99%，而且经反复多次实验，均取得了相同和相类似的结果，并经药理、毒理实验取得了预期的效果，有关实验情况如下：
对合成天麻素进行了药理及毒理学研究：用抖动笼描记法证明对小白鼠有镇静作用,猴及鸽给药后也显镇静效果；对健康成人给药（300mg口服）前后作脑电图描记,发现α波指数减少,出现嗜睡波型,受试者亦有嗜睡感；用 500mg/kg（折合生药20kg）剂量给小白鼠口服或静注作急性毒性试验,未见中毒及死亡；用犬及小白鼠作亚急性毒性试验,给药前后的血象及肝、肾功能无显著变化,取动物的心 、肝、脾、肺、肾、肠及胃作组织切片镜检,未见细胞变性，证明合成天麻素是一种安全的镇静药。
Claims (8)
1.一种天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）控制温度在30～35℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，温度控制在25～30℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比为：无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1的氯仿和水组成的两相体系中，加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度40～60℃，然后滴加溶于氯仿的溴代四乙酰葡萄糖溶液，薄层色谱TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰0.9～1.2︰ 1～1.2︰0.3；
（3）在吸氢溶剂中加入缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，然后加入雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度控制在30～40℃反应6h，TLC检测控制终点，投料以重量比为：雷尼镍或钯炭︰缩合物=0.15～0.3:1，体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=5～10︰1；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1～3:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2～5:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到纯的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4～7:1；
所述的碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的一种；
所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的一种；
所述的醇和酯的混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯、甲醇和乙酸丁酯、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和乙酸丁酯的一种；
所述的醇和酮混合溶剂是甲醇和丙酮、甲醇和丁酮、乙醇和丙酮、乙醇和丁酮的一种；
所述的雷尼镍为W-1～W-3型号的雷尼镍的一种，钯炭为含量在0.5%～10%的钯炭的一种；
所述的醇钠是甲醇钠或乙醇钠；
所述的氨是氨气或液氨；
所述的吸氢溶剂为无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）控制温度在35℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在30℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在60℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:0.9，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰0.9︰ 1︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的30%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为40℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=5︰1；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18℃反应4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为1:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比2:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）控制温度在32℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在28℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在55℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰1︰ 1.1︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的25%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为37℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=6︰1；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比3:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）控制温度在31℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在27℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在50℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1:1.1，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰1.1︰1.15︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的20%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为34℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=8︰1；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为2.5:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比4:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为6:1。
5.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）控制温度在30℃，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，TLC检测反应终点，乙酰化完成后通入气体溴化氢，控制温度在25℃，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，合成溴代四乙酰葡萄糖，投料摩尔比无水葡萄糖︰乙酸酐︰高氯酸︰溴化氢=1︰7.5︰0.04︰0.76；
（2）在体积比为1:1氯仿和水组成的两相体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，控制温度在40℃，溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿后滴加，溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛的重量比为1: 1.2，TLC监测反应终点，得到缩合物4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，再以95%乙醇重结晶，投料摩尔比为溴代四乙酰葡萄糖︰对羟基苯甲醛︰碳酸盐︰四丁基溴化铵=1︰1.2︰1.2︰0.3；
（3）加4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖在吸氢溶剂中，加入步骤（2）中缩合物重量的15%的雷尼镍或钯炭，通氢加压至0.5MPa，进行氢化，温度为30℃反应6h，投料以体积重量比为吸氢溶剂︰缩合物=10︰1；
（4）氢化完成后，过滤，向滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基，18～25℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全，减压浓缩，即得天麻素，醇钠与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比为3:100，氨与4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖的质量比5:100；
（5）用醇，或醇和酯的混合溶剂，或醇和酮的混合溶剂作重结晶溶剂对步骤（4）中得到的天麻素进行重结晶，重结晶后得到重结晶的天麻素，其中重结晶溶剂与天麻素的体积重量比为7:1。
6.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在35℃，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0.013立方米，温度控制在30℃，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80%；
（2）向反应容器中加入30.4g碳酸钾、26.8g对羟基苯甲醛和19.3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至50℃，取溴代四乙酰葡萄糖82.2g溶于100ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点，停止加热降温至15℃左右，分层，水层再用100ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用150ml10%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用100ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入150ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物40g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为44.2%；
（3）取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入140ml无水乙醇和4gW-2型雷尼镍，在40℃下通入氢气，使压力达到0.5MPa，反应6h，趁热过滤除去雷尼镍，向滤液中直接加入0.3g乙醇钠，室温18-25℃下磁力搅拌三个小时，再次过滤，旋蒸除去无水乙醇，得到天麻素粗品，用120ml乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂重结晶一次，乙酸乙酯︰甲醇=1︰1，得到天麻素12.3g，对缩合物计收率为94.2%，总收率33.3%。
7.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在30℃，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0.013立方米，温度控制在25℃，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80%；
（2）向反应容器中加入25.4g碳酸钠、58.5g对羟基苯甲醛和19.3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至45℃，取82.2g溶于100ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点后，停止加热降温至15℃左右，分层，水层再用100ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用130ml10%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用200ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入300ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物41g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为45.3%；
（3）取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入160ml甲醇和5gW-1型雷尼镍，在35℃下通入氢气，使压力达到0.5MPa，反应6h，趁热过滤去雷尼镍，向滤液中直接加入0.4g甲醇钠，室温18-25℃磁力搅拌四个小时，再次过滤，旋蒸去甲醇，得到天麻素粗品，用100ml无水乙醇和丙酮的混合溶剂重结晶一次，乙醇︰丙酮=3︰1，得到天麻素12.2g，对缩合物计收率为93.5%，总收率33.9%。
8.根据权利要求1所述的天麻素合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）向反应瓶中加入425ml乙酸酐、2.5g高氯酸，然后分批加入无水葡萄糖108g，30分钟内加完，温度控制在35℃，TLC检测反应终点后，直接向其中缓慢通入溴化氢0.013立方米，温度控制在30℃，TLC检测反应，反应完成后，直接把反应液倒入冰水中，冰浴中搅拌10～15分钟后抽滤，用冷水洗涤直至呈中性，得到溴代四乙酰葡萄197g，对葡萄糖计收率为80%；
（2）向反应容器中加入20.1g碳酸氢钠、30.6g对羟基苯甲醛和19.3g四丁基溴化铵，然后加入300ml水和200ml氯仿，升温至45℃，取82.2g溶于100ml氯仿中，滴加至反应液中，控制滴加速度在30分钟之内滴加完毕，保温反应3个小时，TLC检测反应终点后，停止加热降温至15℃左右，分层，水层再用100ml氯仿萃取一次，合并两次氯仿萃取液，用130ml10%的氢氧化钠的溶液洗涤，再用200ml饱和食盐水洗涤一次，洗涤后用8g无水硫酸钠干燥，干燥后旋蒸去氯仿，加入300ml95%乙醇，冰浴条件下搅拌两个小时后抽滤，即得缩合物41g，对溴代四乙酰葡萄糖计收率为45.3%；
（3）取缩合物20g加入高压反应釜中，再向其中加入200ml丙酮和4g10%的钯碳，在30℃下通入氢气，使压力达到0.5MPa，反应6h，趁热过滤去雷尼镍，向滤液中通入加入0.4g液氨，磁力搅拌反应四个小时，再次过滤，旋蒸除去丙酮，用100ml无水乙醇重结晶，抽滤后烘干得到天麻素12.6g，对缩合物计收率为96.5%，总收率34.9%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110380404.4A CN102516329B (zh) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | 天麻素合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110380404.4A CN102516329B (zh) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | 天麻素合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102516329A true CN102516329A (zh) | 2012-06-27 |
| CN102516329B CN102516329B (zh) | 2014-03-26 |
Family
ID=46287445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110380404.4A Expired - Fee Related CN102516329B (zh) | 2011-11-25 | 2011-11-25 | 天麻素合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102516329B (zh) |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102964403A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 罗军 | 天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN102977161A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 青岛农业大学 | 一种化学合成天麻素的方法 |
| CN103224539A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-07-31 | 湖北济生医药有限公司 | 一种天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103275146A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-04 | 青岛农业大学 | 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 |
| CN103665057A (zh) * | 2013-11-30 | 2014-03-26 | 山东永泰化工有限公司 | 一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法 |
| CN103804438A (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-21 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法 |
| CN103896998A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-07-02 | 广安凯特医药化工有限公司 | 天麻素中间体的制备方法及天麻素的合成方法 |
| CN104447904A (zh) * | 2014-08-04 | 2015-03-25 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 |
| CN104744529A (zh) * | 2014-05-30 | 2015-07-01 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法 |
| CN106279311A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-04 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种4‑ 羟甲基苯基 ‑β‑D 吡喃葡萄糖苷合成方法 |
| CN108997454A (zh) * | 2018-09-05 | 2018-12-14 | 青岛农业大学 | 一种β-熊果苷的化学合成方法 |
| CN112159441A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-01 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种天麻素中间体的合成方法及应用 |
| CN112538067A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-03-23 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 |
| CN114573649A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-06-03 | 昆药集团股份有限公司 | 一种高纯度的天麻素晶体及其制备方法和应用 |
| CN114573647A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-06-03 | 昆药集团股份有限公司 | 天麻素无水晶型及其制备方法 |
| CN114685576A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 昆药集团股份有限公司 | 高纯度天麻素不稳定晶型、其制备方法及天麻素晶型FormA的制备方法 |
| CN114685575A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 昆药集团股份有限公司 | 天麻素无水晶型及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1428345A (zh) * | 2002-11-22 | 2003-07-09 | 云大科技股份有限公司 | 制备天麻素及其类似酚性糖甙式（i）的化学合成工艺 |
| CN101293905A (zh) * | 2008-06-16 | 2008-10-29 | 山西医科大学 | 苯并噁唑酮糖苷类化合物及其制备方法 |
| CN102199176A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-09-28 | 江苏澳新生物工程有限公司 | 2-氨基-2-脱氧-d-葡萄糖及其盐的制备方法 |
-
2011
- 2011-11-25 CN CN201110380404.4A patent/CN102516329B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1428345A (zh) * | 2002-11-22 | 2003-07-09 | 云大科技股份有限公司 | 制备天麻素及其类似酚性糖甙式（i）的化学合成工艺 |
| CN101293905A (zh) * | 2008-06-16 | 2008-10-29 | 山西医科大学 | 苯并噁唑酮糖苷类化合物及其制备方法 |
| CN102199176A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-09-28 | 江苏澳新生物工程有限公司 | 2-氨基-2-脱氧-d-葡萄糖及其盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 庞其捷等: "天麻素合成方法的改进", 《医药工业》 * |
| 戴晓畅等: "天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺研究", 《云南民族大学学报(自然科学版)》 * |
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103804438A (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-21 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法 |
| CN103804438B (zh) * | 2012-11-12 | 2016-09-07 | 昆药集团股份有限公司 | 一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法 |
| CN102964403A (zh) * | 2012-12-03 | 2013-03-13 | 罗军 | 天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN102964403B (zh) * | 2012-12-03 | 2014-07-09 | 北京康瑞达彤医药科技有限公司 | 天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN102977161A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 青岛农业大学 | 一种化学合成天麻素的方法 |
| CN102977161B (zh) * | 2012-12-17 | 2015-03-25 | 青岛农业大学 | 一种化学合成天麻素的方法 |
| CN103224539B (zh) * | 2013-05-23 | 2015-09-09 | 湖北济生医药有限公司 | 一种天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103224539A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-07-31 | 湖北济生医药有限公司 | 一种天麻素化合物及其药物组合物 |
| CN103275146A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-04 | 青岛农业大学 | 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 |
| CN103275146B (zh) * | 2013-06-13 | 2015-07-29 | 青岛农业大学 | 一种适合于产业化的天麻素化学合成方法 |
| CN103665057A (zh) * | 2013-11-30 | 2014-03-26 | 山东永泰化工有限公司 | 一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法 |
| CN103665057B (zh) * | 2013-11-30 | 2016-04-13 | 山东永泰化工有限公司 | 一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法 |
| CN103896998A (zh) * | 2014-03-13 | 2014-07-02 | 广安凯特医药化工有限公司 | 天麻素中间体的制备方法及天麻素的合成方法 |
| CN103896998B (zh) * | 2014-03-13 | 2016-08-24 | 广安凯特医药化工有限公司 | 天麻素中间体的制备方法及天麻素的合成方法 |
| CN104744529A (zh) * | 2014-05-30 | 2015-07-01 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法 |
| CN104447904B (zh) * | 2014-08-04 | 2016-07-27 | 昆药集团股份有限公司 | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 |
| CN104447904A (zh) * | 2014-08-04 | 2015-03-25 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 |
| CN106279311A (zh) * | 2016-08-23 | 2017-01-04 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种4‑ 羟甲基苯基 ‑β‑D 吡喃葡萄糖苷合成方法 |
| CN106279311B (zh) * | 2016-08-23 | 2018-08-14 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种4-羟甲基苯基-β-D吡喃葡萄糖苷合成方法 |
| CN108997454A (zh) * | 2018-09-05 | 2018-12-14 | 青岛农业大学 | 一种β-熊果苷的化学合成方法 |
| CN108997454B (zh) * | 2018-09-05 | 2023-03-21 | 青岛农业大学 | 一种β-熊果苷的化学合成方法 |
| CN112159441A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-01 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种天麻素中间体的合成方法及应用 |
| CN114573649A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-06-03 | 昆药集团股份有限公司 | 一种高纯度的天麻素晶体及其制备方法和应用 |
| CN114573647A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-06-03 | 昆药集团股份有限公司 | 天麻素无水晶型及其制备方法 |
| CN112538067A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-03-23 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 |
| CN114685576A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 昆药集团股份有限公司 | 高纯度天麻素不稳定晶型、其制备方法及天麻素晶型FormA的制备方法 |
| CN114685575A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 昆药集团股份有限公司 | 天麻素无水晶型及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102516329B (zh) | 2014-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102516329B (zh) | 天麻素合成方法 | |
| CN103739504B (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| CN101735190B (zh) | 一种制备黄芩素的方法 | |
| CN103664536A (zh) | 一种羟基酪醇的合成方法 | |
| CN103319414A (zh) | 替米沙坦制备工艺的改进 | |
| CN102351921A (zh) | 一种新橙皮苷二氢查耳酮的制备方法 | |
| CN102079737B (zh) | 一种制备芹菜素的方法 | |
| CN101066912B (zh) | 一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法 | |
| CN102060860A (zh) | 一种马波沙星的制备方法 | |
| CN103180325B (zh) | 制备β-蒿甲醚的方法 | |
| CN101284769B (zh) | 高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 | |
| CN103601701A (zh) | 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法 | |
| CN101891595A (zh) | 一种羟基酪醇的制备方法 | |
| CN105348063A (zh) | 一种药用丹皮酚合成和精制新方法 | |
| CN104478972B (zh) | 一种采用自吸式搅拌高压釜制备曲克芦丁的方法 | |
| CN103524575A (zh) | 一种改进的β-熊果苷制备方法 | |
| CN101845066A (zh) | 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法 | |
| CN102180773A (zh) | 一种白藜芦醇的制备方法 | |
| CN101712594A (zh) | 2-环己基-5-(1,1-二甲辛基)苯酚及其合成方法 | |
| CN102093323B (zh) | 槲皮素的制备方法 | |
| CN103724217A (zh) | 一种d-酪氨酸的不对称合成方法 | |
| CN105198734B (zh) | 一种制备没食子酸的方法 | |
| CN101348444B (zh) | 2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN102373250B (zh) | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 | |
| CN105884625A (zh) | 一种r-沙美特罗的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Jiang Zhengxiang Inventor after: Diao Wenrui Inventor after: Chen Hong Inventor after: Song Zhenfeng Inventor after: Tang Qiuling Inventor after: Yu Hexian Inventor after: Wang Qianli Inventor before: Jiang Zhengxiang Inventor before: Wang Qianli Inventor before: Diao Wenrui Inventor before: Song Zhenfeng Inventor before: Yu Hexian Inventor before: Chen Hong Inventor before: Zhang Feng Inventor before: Shao Guanru Inventor before: Wang Xiying |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: JIANG ZHENGXIANG WANG QIANLI DIAO WENRUI SONG ZHENFENG YU HEXIAN CHEN HONG ZHANG FENG SHAO GUANRU WANG XIYING TO: JIANG ZHENGXIANG DIAO WENRUI CHEN HONG SONG ZHENFENG TANG QIULING YU HEXIAN WANG QIANLI |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Jiang Zhengxiang Inventor after: Ding Qiuli Inventor after: Diao Wenrui Inventor after: Chen Hong Inventor after: Song Zhenfeng Inventor after: Yu Hexian Inventor after: Li Xinzhu Inventor after: Yu Xiuhua Inventor after: Liu Tongbin Inventor after: Wang Dejun Inventor before: Jiang Zhengxiang Inventor before: Diao Wenrui Inventor before: Chen Hong Inventor before: Song Zhenfeng Inventor before: Tang Qiuling Inventor before: Yu Hexian Inventor before: Wang Qianli |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: JIANG ZHENGXIANG DIAO WENRUI CHEN HONG SONG ZHENFENG TANG QIULING YU HEXIAN WANG QIANLI TO: JIANG ZHENGXIANG DIAO WENRUI CHEN HONG SONG ZHENFENG YU HEXIAN LI XINZHU YU XIUHUA LIU TONGBIN WANG DEJUN DING QIULI |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140326 Termination date: 20161125 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |